研究揭示蛋白質(zhì)部分降解新機(jī)制,有助治療癌癥

中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所趙允研究組、張雷研究組在與加拿大多倫多大學(xué)教授chi-chung hui進(jìn)行合作研究的過(guò)程中，揭示了一種新的蛋白質(zhì)部分降解機(jī)制。相關(guān)研究成果日前在線發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《發(fā)育細(xì)胞》。

據(jù)介紹，蛋白質(zhì)的泛素化降解作為一個(gè)重要的調(diào)控機(jī)制參與了細(xì)胞內(nèi)的多種生命活動(dòng)。在這個(gè)過(guò)程中，蛋白質(zhì)本身會(huì)被加上一種叫做泛素的小分子修飾，形成泛素鏈，從而作為標(biāo)簽被蛋白酶體識(shí)別降解。

除了蛋白質(zhì)的完全降解，人們發(fā)現(xiàn)有部分蛋白會(huì)通過(guò)泛素化―蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)生部分降解，生成一種具有生物學(xué)功能的截短形式的蛋白質(zhì)片段。其中，最典型的例子是ci/gli家族的一類蛋白質(zhì)，它們作為一種直接結(jié)合dna的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)與癌癥密切相關(guān)的hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性。近年來(lái)，人們對(duì)于ci/gli蛋白的部分降解進(jìn)行了大量的研究，但對(duì)于蛋白酶體選擇實(shí)現(xiàn)部分降解的分子機(jī)制仍不清楚。

在研究員趙允、張雷的指導(dǎo)下，博士生張召等利用果蠅這種模式生物對(duì)ci/gli蛋白的部分降解機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，cul1-slimb能在ci蛋白上特異地形成一種k11連接形式的泛素鏈，這與傳統(tǒng)的k48連接形式泛素鏈介導(dǎo)的降解是不同的。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ter94/p97蛋白復(fù)合物作為一種atp水解酶也特異性參與了ci蛋白的部分降解。ter94/p97蛋白復(fù)合物能識(shí)別k11連接形式的泛素鏈，將k11泛素化的ci選擇投遞至蛋白酶體，發(fā)生部分降解。

業(yè)內(nèi)專家表示，該發(fā)現(xiàn)首次揭示ter94/p97和k11連接形式的泛素鏈在蛋白質(zhì)部分降解過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，也為gli異常激活所導(dǎo)致的癌癥治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。

該項(xiàng)研究工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持。

母乳也成抗癌救星？新研究開發(fā)乳鐵蛋白為治療武器

不可逆標(biāo)靶藥物 助晚期肺癌一線擊出抑制腫瘤安打搭配特制飲食控制胺基酸 能讓癌細(xì)胞饑餓至死？戴奧辛毒蛋恐慌？　醫(yī)：一天吃5顆才有健康風(fēng)險(xiǎn)趕走乳癌，卻來(lái)了更年期–如何緩解乳癌治療造成的更年期癥狀在由奧地利科學(xué)基金會(huì)FWF (Austrian Science Fund FWF) 支持的一項(xiàng)研究中，格拉茨大學(xué) (University of Graz)的科學(xué)家們從母乳中修改和加強(qiáng)了宿主防御肽 （host defence peptide），以使其能夠特定地檢測(cè)癌細(xì)胞。這種存在于多種哺乳動(dòng)物母乳中的活性分子可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，具有潛在的癌癥治療價(jià)值。

目前，科學(xué)家和臨床醫(yī)生已經(jīng)能夠?qū)Χ喾N癌癥進(jìn)行化療治療并取得良好療效?？墒前ㄆつw癌和腦癌（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）等通過(guò)血流擴(kuò)散到身體的遠(yuǎn)端部分的轉(zhuǎn)移瘤治療仍然是一個(gè)難題，但即便是最險(xiǎn)惡的腫瘤也有其致命弱點(diǎn)。與健康細(xì)胞不同，包膜癌細(xì)胞外側(cè)存在大量脂質(zhì)磷脂酰絲氨酸（PS）分子，而后者在某些情況下正可作為癌癥治療的靶標(biāo)。在奧地利科學(xué)基金FWF的支持下，格拉茨大學(xué)分子生物科學(xué)系的一個(gè)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的武器，可以選擇性地針對(duì)這種??致命弱點(diǎn)。

母乳多肽與靶向藥物

在上述FWF項(xiàng)目中，主要參與研究的 Dagmar Zweytick 團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定，PS 癌癥標(biāo)志物可以當(dāng)做抗腫瘤藥物的合適標(biāo)靶，PS可以在各種類型甚至是轉(zhuǎn)移瘤的細(xì)胞膜上檢測(cè)到。該團(tuán)隊(duì)將存在于母乳中的人類抗原肽重編成為靶向PS抗體。帶正電荷的人類抗原肽會(huì)選擇性地定位暴露于癌細(xì)胞表面負(fù)電PS，?？坑谄渖喜⒃跀?shù)小時(shí)內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡

文章的主要作者Dagmar Zweytick博士表示：「靶向肽設(shè)計(jì)過(guò)程中的最大挑戰(zhàn)，可謂是尋找最為適當(dāng)?shù)亩拘院吞禺愋云胶?，如果多肽太過(guò)活躍，它們就會(huì)攻擊健康的細(xì)胞。在對(duì)照試驗(yàn)中，我們確保了多肽只能定位于癌細(xì)胞并遠(yuǎn)離正常細(xì)胞。

自2002年以來(lái)，生物物理學(xué)家一直在研究乳鐵蛋白。這種蛋白質(zhì)的前體分子大量存在于母乳中，在為嬰兒提供養(yǎng)分的同時(shí)還可以幫助他們建立強(qiáng)大的抗微生物防御系統(tǒng)。作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，乳鐵蛋白是身體對(duì)包括真菌和細(xì)菌細(xì)胞在內(nèi)負(fù)電外源細(xì)胞的第一個(gè)防御機(jī)制。同時(shí)，特殊的乳鐵蛋白也可以對(duì)癌細(xì)胞等突變細(xì)胞產(chǎn)生防御作用。

2012年7月至2016年6月期間，這一由FWF資助的團(tuán)隊(duì)將時(shí)間與精力集中在了開發(fā)夾狀活性肽單元。通過(guò)電腦模擬，該團(tuán)隊(duì)開始設(shè)計(jì)滿足癌細(xì)胞特異性的多肽變體。研究人員篩選出大約十五種物質(zhì)變體并在癌細(xì)胞系上進(jìn)行了「體外」測(cè)試。

腫瘤特異抗體的篩選

通過(guò)與格拉茨醫(yī)科大學(xué)的合作與大量測(cè)試，研究人員最終將目光集中在了2種多肽變體上。研究人員對(duì)經(jīng)過(guò)這種多肽治療和未經(jīng)治療的腫瘤小鼠進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)治療的腫瘤小鼠相比得到上述多肽變體治療的小鼠發(fā)現(xiàn)明顯病情好轉(zhuǎn)甚至腫瘤組織的完全消失。目前，這種具有抗腫瘤作用的活性肽變體已經(jīng)在歐盟和美國(guó)申請(qǐng)專利。Dagmar Zweytick博士則正在與一家制藥公司開展合作，在由奧地利研究促進(jìn)局（FFG）的資助下準(zhǔn)備臨床前研究。

中研院新發(fā)現(xiàn)！具品管機(jī)制蛋白質(zhì)有助延緩老化

可監(jiān)控糖尿病足的「智慧襪」助擺脫截肢命運(yùn)食物中毒免吃抗生素改用新開發(fā)「病毒雞尾酒」臺(tái)灣科學(xué)家新發(fā)現(xiàn)65種乳癌基因位點(diǎn)　榮登《Nature》研究證實(shí)：瑜珈有助于緩解「癌因性疲憊」千萬(wàn)別小看蛋白質(zhì)在人體中所占的份量，它具有維持生命以及建造修補(bǔ)新組織的生理功能，這是其他營(yíng)養(yǎng)素?zé)o法替代的，其占人體40-50%。而人類有許多疾病，諸如與老化有關(guān)的阿茲海默癥、帕金森氏癥，或者漸凍人、癌癥等，都和蛋白質(zhì)缺陷有密不可分的關(guān)系。 中研院分子生物所副研究員顏雪琪與研究團(tuán)隊(duì)耗時(shí)三年，終于找出能辨識(shí)缺陷蛋白質(zhì)和清除的「品管機(jī)制」，未來(lái)有助找出相關(guān)疾病治療方式、延緩老化，甚至應(yīng)用在蛋白質(zhì)生物工程。

缺陷蛋白質(zhì)若不處理 恐危害健康個(gè)體

顏雪琪與其團(tuán)隊(duì)日前新發(fā)現(xiàn)一個(gè)由蛋白質(zhì)管理蛋白質(zhì)品管的機(jī)制，一款名為CRL2 的蛋白質(zhì)，它能辨識(shí)缺陷蛋白的尾端特征，進(jìn)而將其標(biāo)記并清除，讓缺陷有害的蛋白質(zhì)降解成無(wú)害的勝肽或胺基酸。此方法對(duì)蛋白質(zhì)生物工程應(yīng)用帶來(lái)新契機(jī)，并幫助因蛋白質(zhì)缺陷引發(fā)的疾病，發(fā)展出新的醫(yī)療策略。本研究成果于今年五月發(fā)表于國(guó)際期刊《分子細(xì)胞》(Molecular Cell)，并獲選為當(dāng)期重點(diǎn)論文。

人體的運(yùn)作機(jī)制復(fù)雜，不論是胞器構(gòu)造、基因調(diào)節(jié)、代謝催化、物質(zhì)的轉(zhuǎn)換、免疫相關(guān)問(wèn)題，甚至是訊息傳遞都仰賴蛋白質(zhì)的運(yùn)作，而人體中有上萬(wàn)種蛋白質(zhì)，但并不是每一種都是完整無(wú)害的，有些蛋白質(zhì)是有瑕疵或環(huán)境影響產(chǎn)生的缺陷，而這些蛋白質(zhì)有可能會(huì)危害周遭正常細(xì)胞的運(yùn)作，甚至影響整個(gè)個(gè)體。

CRL2具品管功能 能準(zhǔn)確清除缺陷蛋白質(zhì)何謂「蛋白質(zhì)品管降解」？它的機(jī)制為，具品管功能的蛋白質(zhì)將缺陷蛋白降解(分解成小片段)成無(wú)害的勝肽或胺基酸，進(jìn)而維持細(xì)胞健康。然而，人體中具有此品管功能的蛋白質(zhì)只占少數(shù)。顏雪琪副研究員于 2008 年建立「全蛋白質(zhì)穩(wěn)定度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)」(Global Protein Stability，GPS)，可同時(shí)偵測(cè)細(xì)胞中上萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定度。透過(guò)此項(xiàng)技術(shù)，2015 年研究團(tuán)隊(duì)就先在硒蛋白的研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì) CRL2 具有蛋白質(zhì)品管的功能。本次研究團(tuán)隊(duì)沿用此項(xiàng)技術(shù)，進(jìn)一步掌握 CRL2 的品管機(jī)制。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRL2 可透過(guò)多種受器的轉(zhuǎn)換，快速且準(zhǔn)確地辨識(shí)缺陷蛋白尾端的特定短勝肽，進(jìn)而將該蛋白質(zhì)標(biāo)記、清除。這些特定短勝肽約由 6 到 10 個(gè)胺基酸組成 ，不同序列的短勝肽也引導(dǎo)不同降解速度。此研究成果將調(diào)控蛋白質(zhì)降解速率的準(zhǔn)確度大大提高， 對(duì)蛋白質(zhì)生物工程注入新的思維。

尾端帶特定短勝肽的正常蛋白質(zhì) 也能被辨識(shí)出

顏雪琪表示，除了針對(duì)缺陷蛋白質(zhì)，研究團(tuán)隊(duì)更發(fā)現(xiàn)CRL2遇到正常但也帶有尾端特征的蛋白質(zhì)亦可將其辨識(shí)、降解。因此也著手檢驗(yàn)此機(jī)制其他生理功能及對(duì)各類蛋白質(zhì)的整體影響，希望能有更廣泛運(yùn)用于人體細(xì)胞調(diào)控及健康醫(yī)療的可能性，造福更多人群。

話題：中研院, 抗老, 生醫(yī)新知, 精準(zhǔn)醫(yī)療, 蛋白質(zhì), 醫(yī)療科技

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