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Imbruvica誕生記:灰燼中涅磐的重磅白血病新藥

佚名 2023-08-16 08:06:38

2016年09月24日訊 Pharmacyclics公司的創(chuàng)立極富戲劇性。幾十年前

,這家公司的兩名共同創(chuàng)始人喬納森·澤斯勒(JonathanSessler)與理查德·米勒(RichardMiller)在偶然的情況下相遇了
。當(dāng)時還是斯坦福大學(xué)化學(xué)系研究生的喬納森患上了淋巴癌
,腫瘤學(xué)家理查德是他的主治醫(yī)生

“作為主治醫(yī)生

,我和他保持了好幾年的聯(lián)系
,”理查德說道:“他是一名非常聰明的年輕化學(xué)家
,對萬事充滿好奇
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淋巴癌得到控制后,喬納森在斯坦福大學(xué)完成了學(xué)業(yè)

,并在德州大學(xué)找到了教職
。在那里,他發(fā)明了一種能夠擾亂癌細(xì)胞
,防止它們形成和傳播的分子
。他將這個消息告訴了理查德。先前
,理查德幫助創(chuàng)立了IDECPharmaceuticals公司
,并成功為患者們帶來了治療非霍奇金淋巴癌的新藥Rituxan。成功的創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷給理查德帶來了敏銳的直覺
,他意識到喬納森開發(fā)的這個分子可以成為一家制藥公司的基石

1991年

,喬納森與理查德共同創(chuàng)立了Pharmacyclics。4年后
,Pharmacyclics在納斯達(dá)克上市
,募得了2500萬美元的融資。這在當(dāng)時能抵得上10年的藥物研發(fā)成本

Pharmacyclics將注意力投向了一款叫做Xcytrin的新藥上

。它在臨床試驗中展現(xiàn)了良好的抗癌潛力--在一方面,這款新藥能防止癌細(xì)胞擴(kuò)散到大腦
;另一方面
,它能讓癌細(xì)胞對放療更為敏感。要知道
,每年美國有130萬新發(fā)癌癥病例
,其中大約一半需要接受放療。喬納森與理查德相信
,Xcytrin對于癌癥患者來說意義非凡

Xcytrin的臨床試驗數(shù)據(jù)看起來很美:同時接受Xcytrin與化療的患者,活得比只接受化療的患者更久

?div id="m50uktp" class="box-center"> ;谶@些良好結(jié)果,Pharmacyclics在2006年向FDA遞交了NDA申請
。公司內(nèi)的所有人都期待它能順利通過批準(zhǔn)
,早日進(jìn)入這塊尚沒有太多新藥的藍(lán)海。

然而一年后

,他們等來的不是批準(zhǔn)條文
,而是一封據(jù)信。在FDA看來
,幾個月的壽命延長在統(tǒng)計上并不算顯著

這或許就是新藥研發(fā)行業(yè)所面臨的殘酷現(xiàn)實。根據(jù)美國藥品研究和制造商協(xié)會的數(shù)據(jù)

,在進(jìn)入臨床試驗的諸多候選藥物中
,平均只有12%能夠獲得FDA的批準(zhǔn)。而像開發(fā)阿茲海默癥新藥等極為困難的研發(fā)領(lǐng)域
,候選藥物的失敗率高達(dá)99.6%
。平均來說,一個候選藥物需要10年的時間和超過26億美元的研發(fā)成本
,才能走出研發(fā)管線
,順利讓患者用上。

Pharmacyclics等待了10年

,沒有等來一個想要的結(jié)果
。在失敗后
,團(tuán)隊內(nèi)部出現(xiàn)了不小的分歧。先是理查德
,然后是喬納森
,接下來是整個董事會,當(dāng)初搭建Pharmacyclics的核心成員陸續(xù)離開了這家處于危機(jī)中的公司

更糟糕的是

,美國不合時宜地迎來了經(jīng)濟(jì)衰退,公司融資艱難
。在外界看來,Pharmacyclics正不可避免地滑向破產(chǎn)深淵

一個人無法預(yù)料自己的命運

,公司也同樣如此。誰也不曾想到
,由“科學(xué)狂人”克萊格·文特(CraigVenter)創(chuàng)立
,與美國國立衛(wèi)生研究院同時完成人類基因組草圖而名噪一時的Celera公司會成為Pharmacyclics起死回生的關(guān)鍵。十多年前
,Celera曾短暫地涉足新藥研發(fā)
。然而隨著公司戰(zhàn)略目標(biāo)的轉(zhuǎn)移,Celera在新藥研發(fā)上的投入逐漸減少
,并最終將諸多候選藥物轉(zhuǎn)賣給了其他公司

2006年,為公司尋找備用研發(fā)管線的理查德拜訪了Celera公司

。其中
,有一款小分子吸引了他的注意。這款小分子能夠抑制人體中的BTK蛋白
,而這個蛋白對免疫B細(xì)胞至關(guān)重要
。在動物試驗中,這款小分子能與BTK共價相連
,將它徹底“關(guān)閉”
。因此,許多研究人員認(rèn)為它給健康帶來的風(fēng)險大于收益
,不值得進(jìn)行開發(fā)

“我的背景告訴我,這個小分子可能非常重要

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!崩聿榈禄貞浾f。

別人眼中的致命弱點

,在理查德看來反倒是潛力無限
。這名血液癌癥的專家知道在癌變的B細(xì)胞上
,BTK蛋白處于過度活躍的狀態(tài)中。抑制這些蛋白有望能延緩癌癥病發(fā)的進(jìn)程
。此外
,Celera的這款小分子也不會關(guān)閉正常B細(xì)胞上的所有BTK蛋白,因此正常B細(xì)胞也能夠生存

理查德花了600萬美元從Celera買下了包括這款小分子在內(nèi)的一些候選藥物

,并從Celera公司招募了一批科學(xué)家,用來繼續(xù)提高這款分子的活性
。這在當(dāng)時資金已快見底的Pharmacyclics公司引發(fā)了不少爭議
,人們質(zhì)疑為何在資金不足的情況下,還要進(jìn)行額外的收購

“它會成為我們的備選藥物

。”理查德回答道

一語成讖

當(dāng)整個管理層離開Pharmacyclics后,知名風(fēng)險投資人羅伯特·達(dá)根(RobertDuggan)先生在絕境中接下了首席執(zhí)行官的工作

。與科班出身的喬納森和理查德相比
,羅伯特在生物技術(shù)方面只能算是個“門外漢”。但與他們一樣
,羅伯特從事抗癌藥物研發(fā)的背后有著個人原因--他的兒子在腦癌中不幸去世
,他也因此想要彌補(bǔ)癌癥治療領(lǐng)域的不足。

羅伯特上任之后

,所做的一項重要決定就是延續(xù)公司的備用計劃
,并將理查德尋找到的這個小分子ibrutinib推向臨床試驗。在資金極度匱乏的情況下
,為了維持公司的正常運作
,羅伯特自掏腰包,為Pharmacyclics投入了600萬美元
。這關(guān)鍵的600萬美元給了Pharmacyclics喘息的機(jī)會
,也順利讓這根最后的救命稻草邁入了臨床試驗。接下來
,羅伯特和他的團(tuán)隊在巨大的不確定感中等待著試驗的結(jié)果

這一次,幸運女神向Pharmacyclics露出了微笑--臨床試驗顯示ibrutinib能殺死特定的癌細(xì)胞

,且對健康細(xì)胞幾乎毫無損害
。這個結(jié)果重新點燃了Pharmacyclics的生命之火,楊森制藥也宣布與它進(jìn)行合作
,共同研發(fā)這款新藥

2013年初

,曾經(jīng)給Xcytrin宣判死刑的FDA為Pharmacyclics帶來了好消息:2月,ibrutinib獲得了兩項突破性療法認(rèn)定
;4月
,它又?jǐn)孬@了第三項突破性療法認(rèn)定。這些認(rèn)定為ibrutinib的上市起到了顯著的加速作用

2013年末

,羅伯特的奮身一躍迎來了圓滿的結(jié)果。以Imbruvica為名
,ibrutinib獲得了FDA的上市批準(zhǔn)
,用于治療慢性淋巴性白血病。之后
,它又獲批用于治療其他類型的癌癥
。除了美國之外,它在近50個國家獲得了批準(zhǔn)
,其中包括了整個歐盟。

2015年

,一度瀕臨死亡的Pharmacyclics被艾伯維以210億美元的高價收購

“它造成了切實的影響,”白血病與淋巴癌學(xué)會首席科學(xué)官

,血液癌癥的研發(fā)與藥物制造專家李·格林伯格(LeeGreenberger)博士不吝溢美之詞:“這家公司將Imbruvica堅持推上臨床試驗的行為充滿了勇氣
。”

離開公司的理查德依舊在行醫(yī)

。不同的是
,現(xiàn)在他為患者開出的藥,正是他的慧眼所發(fā)現(xiàn)的
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">!拔夷転榛颊咛峁┪覅f(xié)助開發(fā)的藥,這是一件非?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">?上驳氖?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。”

“在對抗癌癥時

,關(guān)鍵的一點在于永不放棄
。如果一件事對你意義重大,你就需要堅持奮斗
,”另一名離開公司的共同創(chuàng)始人喬納森說道:“對一家公司來說
,同樣如此?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">!?/p>

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