原料藥出口企業(yè)頻收FDA警告信為哪般？

2016年09月24日訊 藥企疲于應(yīng)對中國食藥監(jiān)總局GMP“飛檢”的同時(shí)，也頻頻接到美國FDA和歐盟等機(jī)構(gòu)的關(guān)于GMP的警告信。

9月20日，歐盟與WHO對海正藥業(yè)下屬臺州工廠出具了“GMP不符合聲明”。這是繼去年9月10日，遭到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對其臺州工廠發(fā)出原料藥進(jìn)口警告信后，海正藥業(yè)在第二大成熟市場遭到警告。

不止海正收到警告，同樣位于臺州外沙廠區(qū)的浙江海翔藥業(yè)工廠也在一個(gè)多月前受到了FDA的警告信，原因也是不符合GMP要求，警告信稱，在對臺州工廠的原料藥檢查中發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性方面的不足。

不僅如此，2015-2016年度中國多家藥企先后收到FDA的警告信，F(xiàn)DA警告了上海迪賽諾、浙江新昌藥業(yè)、新鄉(xiāng)拓新生化、河北玉星生物工程等藥企。警告信顯示，被警告藥企大部分都存在數(shù)據(jù)完整性等方面的問題。涉事藥企被要求整改，補(bǔ)充數(shù)據(jù)等“問詢”或“懲罰”，河北玉星更是直接被拉入黑名單，資料顯示，河北玉星自稱是世界上最大的生產(chǎn)維生素12的廠商，但現(xiàn)在，F(xiàn)DA禁止其生產(chǎn)涉事產(chǎn)品進(jìn)入美國。

截至目前，2015-2016年，中國藥企已經(jīng)從歐盟收到了12封警告信，F(xiàn)DA則發(fā)出了21份出口禁令和15封警告信。其中，數(shù)據(jù)完整性、蟲鼠控制、無菌控制是多數(shù)企業(yè)中招的三大原因，尤以數(shù)據(jù)完整性最多。

盡管收到來自FDA不同程度的警告，但藥企都聲稱FDA警告信事件對自身業(yè)績的影響不大。如，海翔藥業(yè)在今年一月第一次遭到警告時(shí)，海翔公告稱其被禁止業(yè)務(wù)占比公司業(yè)務(wù)的為2.77%。在回應(yīng)記者時(shí)，海翔藥業(yè)稱“仍在與FDA溝通“，這一模糊的回應(yīng)，似乎并不能明確回答到它的產(chǎn)品底還能不能出口這一問題。

而剛收到歐盟和WHO兩大市場相關(guān)部門警告信的海正藥業(yè)，業(yè)績受沖擊更大。2015年度公司在歐盟市場的銷售收入占公司營業(yè)收入比例為3.70%；銷售毛利占公司毛利比例為5.86%。

屢遭警告

中國出口原料藥的藥企究竟為何頻頻收到來自大洋彼岸的GMP警告信？以海正藥業(yè)收到的歐盟警告信和海翔藥業(yè)收到的FDA警告信兩例中，似乎可窺其一二。

歐盟稱，他們的檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海正藥業(yè)臺州工廠共有57項(xiàng)缺陷，其中包括3項(xiàng)關(guān)鍵缺陷，17項(xiàng)主要缺陷。這些問題包括工廠和設(shè)備使用的混亂，藥品實(shí)際產(chǎn)地與報(bào)告產(chǎn)地不符，文件管理不良等。

以海正藥業(yè)臺州工廠收到的警告信為案本，主要問題如下：

關(guān)鍵缺陷1：未充分識別并降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。Fipronil原料藥（供獸藥）與Clorsulon和Praziquantel原料藥是在同一車間并使用同一區(qū)域與設(shè)備被生產(chǎn)的。Fipronil被儲存在同一個(gè)存放人用藥和獸藥的倉庫?？照{(diào)系統(tǒng)，排塵系統(tǒng)，和清潔驗(yàn)證并未適當(dāng)?shù)谋粚?shí)施。此外，有3種Penem的中間品存放在Y05倉庫，且與其他的固體原料在同一取樣間進(jìn)行取樣。

關(guān)鍵缺陷2：三種Filronil的原料藥中間品并不是在海正的廠區(qū)進(jìn)行生產(chǎn)的，但在SMF和其他的文件中，卻顯示其是在海正的廠區(qū)進(jìn)行生產(chǎn)的。

關(guān)鍵缺陷3：存在不良的文件管理規(guī)范與物料管理措施，更精確的說，在用于其他目的倉庫發(fā)現(xiàn)了未受控的文件，也在用于其他目的的倉庫發(fā)現(xiàn)了未受控的包裝材料，其上面還有批次號和到期日期等數(shù)據(jù)。

FDA對海翔藥業(yè)的檢查結(jié)果也展示了工廠的幾項(xiàng)關(guān)鍵缺陷，包括，

1.未能維護(hù)進(jìn)行的所有實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)產(chǎn)生的完整數(shù)據(jù)，以確保其符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.未能防止未經(jīng)授權(quán)的登錄訪問或改變數(shù)據(jù)，未能提供足夠的控制以防止對數(shù)據(jù)的篡改和刪除。

3.未能在活動發(fā)生的同時(shí)進(jìn)行記錄。

4.在檢查期間延誤提供記錄。

而如果仔細(xì)查看歐盟檢查摘要以及FDA警告信，我們可以發(fā)現(xiàn)，中國藥企在應(yīng)對檢查時(shí)曾有過許多令人捧腹的行為。

例如，在對微生物實(shí)驗(yàn)室的檢查期間，F(xiàn)DA調(diào)查員要求查看某批次原料藥已完成的微生物QC工作表。實(shí)驗(yàn)室員工把調(diào)查員領(lǐng)出了實(shí)驗(yàn)室，領(lǐng)到另一個(gè)房間，這位員工說已完成的記錄放在那個(gè)房間里。在化驗(yàn)室外面呆了約30分鐘，仍未提供已完成的記錄，F(xiàn)DA調(diào)查員重新進(jìn)入到微生物實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)一個(gè)微生物檢驗(yàn)員正在填寫該批號的QC工作表，是完成一半的。之后，該企業(yè)的一位實(shí)驗(yàn)室員工告訴FDA調(diào)查員說，“原始”已完成的QC工作表從來都沒有存在，與之前所說的相反。

甚至有中國生產(chǎn)商有化驗(yàn)員當(dāng)著檢查員的面搶了U盤就跑，檢查員都追不上的情況。

一系列檢查細(xì)節(jié)似乎說明，涉事企業(yè)并非不了解生產(chǎn)、數(shù)據(jù)生成和記錄的規(guī)范，否則不會在FDA和歐盟檢查時(shí)，一再隱藏問題。

警告信影響

究竟這些“關(guān)鍵缺陷”意味著什么？為何這些缺陷會成為歐盟以及FDA警告的依據(jù)？首先要理解FDA、歐盟和WHO的相關(guān)條例。

自2014年3月起，F(xiàn)DA推出了通過質(zhì)量量度的數(shù)據(jù)分析來評判制造企業(yè)的質(zhì)量體系的穩(wěn)定、可靠，以此評價(jià)上市藥品的安全、有效，分別向各國已通過其cGMP認(rèn)證的企業(yè)發(fā)布了關(guān)于電子記錄的警告信、檢查報(bào)告等材料。數(shù)據(jù)完整性問題包括數(shù)據(jù)的初始聲稱、審核、修改、轉(zhuǎn)換和遷移，以及保存的嚴(yán)格規(guī)范流程。

從問題的嚴(yán)重性來看，數(shù)據(jù)的真實(shí)性存疑往往是最嚴(yán)重的。其次是數(shù)據(jù)的可靠性。一旦數(shù)據(jù)的真實(shí)性被懷疑，企業(yè)面臨的懲罰會相當(dāng)嚴(yán)重，而可靠性問題，則允許公司整改解決，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交涉，再次通過檢查后重新獲得證書或從進(jìn)口禁令中抹去企業(yè)名字。

事實(shí)上，cGMP并不是一個(gè)高標(biāo)準(zhǔn)，而是藥品行業(yè)生產(chǎn)所需要的最低合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。國家“千人計(jì)劃”專家、南京藥捷安康生物科技董事長吳永謙博士告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，藥品生產(chǎn)過程受監(jiān)管部門cGMP科學(xué)規(guī)范，如果企業(yè)和生產(chǎn)中，未按GMP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范操作，所產(chǎn)生的產(chǎn)品的質(zhì)量就不一定能保證質(zhì)量。而監(jiān)管部門不可能去取代和行使QC/QA的職能，對產(chǎn)品的每個(gè)批次去核查，而是從GMP這么系統(tǒng)性的東西入手，通過質(zhì)量量度的數(shù)據(jù)分析來評判制造企業(yè)的質(zhì)量體系的穩(wěn)定、可靠，確保生產(chǎn)整個(gè)系統(tǒng)，流程規(guī)范。

到目前為止，被警告最為嚴(yán)重的包括被FDA列入進(jìn)口禁令的浙江海翔，海正藥業(yè)臺州工廠現(xiàn)有準(zhǔn)許進(jìn)入美國市場的29個(gè)原料藥品種中，阿卡波糖等15個(gè)原料藥品種暫時(shí)不能進(jìn)入美國市場，現(xiàn)有歐盟有效GMP證書號也被撤回。另有河北玉星生物工程因?yàn)槲⑸镂廴竞蛿?shù)據(jù)完整性問題，被FDA列入進(jìn)口禁令。

吳永謙告訴記者，“FDA有警告信，必須糾正后，與FDA溝通，方能放行?！叭绻軌蝽樌瓿烧?，就可能不入”黑名單“。例如前年被FDA發(fā)了進(jìn)口禁令的九洲，在后期通過了再次檢查，就可以從進(jìn)口禁令中抹去自己的名字。

中國目前已經(jīng)成為僅次于印度的美國第二大原料藥進(jìn)口國，有越來越多的中國藥企在美國申報(bào)原料藥。由于在這批遭遇禁令的企業(yè)中，有很多企業(yè)的原料藥都供應(yīng)如輝瑞、賽諾菲等知名藥企，其產(chǎn)生的影響并不僅限于被禁藥企本身。一位曾在藥企做GMP審核的實(shí)驗(yàn)的人員稱，如果原料藥出口企業(yè)曾收到警告信不整改，或者問題比較嚴(yán)重，被列入黑名單，即使后期擺脫黑名單，其口碑也會受影響。除非手上擁有無可替代的原料藥資源。

另一大隱憂是，遭遇出口禁令的原料藥是否還在國內(nèi)銷售，很多還不得而知。記者從采訪得知，海翔藥業(yè)位于臺州的外沙廠區(qū)仍在進(jìn)行一小部分的生產(chǎn)。

出口美國的食品級測試是做FDA嗎

是的，
美國FDA 是美國政府在健康與人類服務(wù)部 (DHHS) 下屬的公共衛(wèi)生部(PHS) 中設(shè)立的執(zhí)行機(jī)構(gòu)之一。FDA主要分測試和注冊兩個(gè)內(nèi)容，醫(yī)療器械化妝品食品藥品類產(chǎn)品需要進(jìn)行FDA注冊，F(xiàn)DA注冊可以直接在FDA官方網(wǎng)站上進(jìn)行申請。
FDA成立于1906年；之前美國的藥品沒有任何監(jiān)管，藥品通過廣告進(jìn)行銷售；1938年要求對藥品證明安全性后，才可以銷售；1962年，要求藥品不僅有安全性還要證明有效才可銷售。
食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）主管：食品、藥品（包括獸藥）、醫(yī)療器械、食品添加劑、化妝品、動物食品及藥品、酒精含量低于7%的葡萄酒飲料以及電子產(chǎn)品的監(jiān)督檢驗(yàn)；產(chǎn)品在使用或消費(fèi)過程中產(chǎn)生的離子、非離子輻射影響人類健康和安全項(xiàng)目的測試、檢驗(yàn)和出證。根據(jù)規(guī)定，上述產(chǎn)品必須經(jīng)過FDA檢驗(yàn)證明安全后，方可在市場上銷售。FDA有權(quán)對生產(chǎn)廠家進(jìn)行視察、有權(quán)對違法者提出起訴。

FDA警告信的一句，(b)(4) for lens powers between (b)(4).特別搞不懂啥意思，覺得語法也不對呀。請指點(diǎn)

(b)(4)是指隱藏了需要保密的商業(yè)信息
其他情況有不同的編號對應(yīng) 比如個(gè)人隱私信息 會替換成(b)(6)

就好比我們?yōu)榱吮Ｃ?就把一個(gè)人的真是名字換成“某某”或者“ABC”
這里這種 應(yīng)該是比較規(guī)范的商業(yè)或者法律用法吧

具體每一個(gè)(b)(4)背后隱藏了什么信息 就不清楚了 但是你看不懂的話 跟語法沒啥關(guān)系。。。

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