原料藥出口企業(yè)頻收FDA警告信為哪般
？

夕陽(yáng)紅 2023-08-16 08:08:14

2016年09月24日訊藥企疲于應(yīng)對(duì)中國(guó)食藥監(jiān)總局GMP“飛檢”的同時(shí)

，也頻頻接到美國(guó)FDA和歐盟等機(jī)構(gòu)的關(guān)于GMP的警告信

。

9月20日

，歐盟與WHO對(duì)海正藥業(yè)下屬臺(tái)州工廠出具了“GMP不符合聲明”

。這是繼去年9月10日

，遭到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)其臺(tái)州工廠發(fā)出原料藥進(jìn)口警告信后

，海正藥業(yè)在第二大成熟市場(chǎng)遭到警告

。

不止海正收到警告

，同樣位于臺(tái)州外沙廠區(qū)的浙江海翔藥業(yè)工廠也在一個(gè)多月前受到了FDA的警告信

，原因也是不符合GMP要求，警告信稱

，在對(duì)臺(tái)州工廠的原料藥檢查中發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性方面的不足

。

不僅如此

，2015-2016年度中國(guó)多家藥企先后收到FDA的警告信，F(xiàn)DA警告了上海迪賽諾

、浙江新昌藥業(yè)

、新鄉(xiāng)拓新生化、河北玉星生物工程等藥企

。警告信顯示

，被警告藥企大部分都存在數(shù)據(jù)完整性等方面的問(wèn)題。涉事藥企被要求整改

，補(bǔ)充數(shù)據(jù)等“問(wèn)詢”或“懲罰”

，河北玉星更是直接被拉入黑名單，資料顯示

，河北玉星自稱是世界上最大的生產(chǎn)維生素12的廠商

，但現(xiàn)在，F(xiàn)DA禁止其生產(chǎn)涉事產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)

。

截至目前

，2015-2016年，中國(guó)藥企已經(jīng)從歐盟收到了12封警告信

，F(xiàn)DA則發(fā)出了21份出口禁令和15封警告信

。其中，數(shù)據(jù)完整性

、蟲鼠控制

、無(wú)菌控制是多數(shù)企業(yè)中招的三大原因，尤以數(shù)據(jù)完整性最多

。

盡管收到來(lái)自FDA不同程度的警告

，但藥企都聲稱FDA警告信事件對(duì)自身業(yè)績(jī)的影響不大。如

，海翔藥業(yè)在今年一月第一次遭到警告時(shí)

，海翔公告稱其被禁止業(yè)務(wù)占比公司業(yè)務(wù)的為2.77%。在回應(yīng)記者時(shí)

，海翔藥業(yè)稱“仍在與FDA溝通“

，這一模糊的回應(yīng)，似乎并不能明確回答到它的產(chǎn)品底還能不能出口這一問(wèn)題

。

而剛收到歐盟和WHO兩大市場(chǎng)相關(guān)部門警告信的海正藥業(yè)

，業(yè)績(jī)受沖擊更大。2015年度公司在歐盟市場(chǎng)的銷售收入占公司營(yíng)業(yè)收入比例為3.70%

；銷售毛利占公司毛利比例為5.86%

。

屢遭警告

中國(guó)出口原料藥的藥企究竟為何頻頻收到來(lái)自大洋彼岸的GMP警告信？以海正藥業(yè)收到的歐盟警告信和海翔藥業(yè)收到的FDA警告信兩例中，似乎可窺其一二

。

歐盟稱

，他們的檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海正藥業(yè)臺(tái)州工廠共有57項(xiàng)缺陷

，其中包括3項(xiàng)關(guān)鍵缺陷，17項(xiàng)主要缺陷

。這些問(wèn)題包括工廠和設(shè)備使用的混亂

，藥品實(shí)際產(chǎn)地與報(bào)告產(chǎn)地不符，文件管理不良等

。

以海正藥業(yè)臺(tái)州工廠收到的警告信為案本

，主要問(wèn)題如下：

關(guān)鍵缺陷1：未充分識(shí)別并降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)

。Fipronil原料藥（供獸藥）與Clorsulon和Praziquantel原料藥是在同一車間并使用同一區(qū)域與設(shè)備被生產(chǎn)的。Fipronil被儲(chǔ)存在同一個(gè)存放人用藥和獸藥的倉(cāng)庫(kù)

。空調(diào)系統(tǒng)

，排塵系統(tǒng)

，和清潔驗(yàn)證并未適當(dāng)?shù)谋粚?shí)施。此外

，有3種Penem的中間品存放在Y05倉(cāng)庫(kù)

，且與其他的固體原料在同一取樣間進(jìn)行取樣。

關(guān)鍵缺陷2：三種Filronil的原料藥中間品并不是在海正的廠區(qū)進(jìn)行生產(chǎn)的

，但在SMF和其他的文件中

，卻顯示其是在海正的廠區(qū)進(jìn)行生產(chǎn)的。

關(guān)鍵缺陷3：存在不良的文件管理規(guī)范與物料管理措施

，更精確的說(shuō)

，在用于其他目的倉(cāng)庫(kù)發(fā)現(xiàn)了未受控的文件，也在用于其他目的的倉(cāng)庫(kù)發(fā)現(xiàn)了未受控的包裝材料

，其上面還有批次號(hào)和到期日期等數(shù)據(jù)

。

FDA對(duì)海翔藥業(yè)的檢查結(jié)果也展示了工廠的幾項(xiàng)關(guān)鍵缺陷，包括

，

1.未能維護(hù)進(jìn)行的所有實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)產(chǎn)生的完整數(shù)據(jù)

，以確保其符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.未能防止未經(jīng)授權(quán)的登錄訪問(wèn)或改變數(shù)據(jù)

，未能提供足夠的控制以防止對(duì)數(shù)據(jù)的篡改和刪除

。

3.未能在活動(dòng)發(fā)生的同時(shí)進(jìn)行記錄。

4.在檢查期間延誤提供記錄

。

而如果仔細(xì)查看歐盟檢查摘要以及FDA警告信

，我們可以發(fā)現(xiàn)，中國(guó)藥企在應(yīng)對(duì)檢查時(shí)曾有過(guò)許多令人捧腹的行為。

例如

，在對(duì)微生物實(shí)驗(yàn)室的檢查期間

，F(xiàn)DA調(diào)查員要求查看某批次原料藥已完成的微生物QC工作表。實(shí)驗(yàn)室員工把調(diào)查員領(lǐng)出了實(shí)驗(yàn)室

，領(lǐng)到另一個(gè)房間

，這位員工說(shuō)已完成的記錄放在那個(gè)房間里。在化驗(yàn)室外面呆了約30分鐘

，仍未提供已完成的記錄

，F(xiàn)DA調(diào)查員重新進(jìn)入到微生物實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)一個(gè)微生物檢驗(yàn)員正在填寫該批號(hào)的QC工作表

，是完成一半的

。之后，該企業(yè)的一位實(shí)驗(yàn)室員工告訴FDA調(diào)查員說(shuō)

，“原始”已完成的QC工作表從來(lái)都沒(méi)有存在

，與之前所說(shuō)的相反。

甚至有中國(guó)生產(chǎn)商有化驗(yàn)員當(dāng)著檢查員的面搶了U盤就跑

，檢查員都追不上的情況

。

一系列檢查細(xì)節(jié)似乎說(shuō)明，涉事企業(yè)并非不了解生產(chǎn)

、數(shù)據(jù)生成和記錄的規(guī)范

，否則不會(huì)在FDA和歐盟檢查時(shí)，一再隱藏問(wèn)題

。

警告信影響

究竟這些“關(guān)鍵缺陷”意味著什么

？為何這些缺陷會(huì)成為歐盟以及FDA警告的依據(jù)？首先要理解FDA

、歐盟和WHO的相關(guān)條例

。

自2014年3月起，F(xiàn)DA推出了通過(guò)質(zhì)量量度的數(shù)據(jù)分析來(lái)評(píng)判制造企業(yè)的質(zhì)量體系的穩(wěn)定

、可靠

，以此評(píng)價(jià)上市藥品的安全、有效

，分別向各國(guó)已通過(guò)其cGMP認(rèn)證的企業(yè)發(fā)布了關(guān)于電子記錄的警告信

、檢查報(bào)告等材料。數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題包括數(shù)據(jù)的初始聲稱

、審核

、修改、轉(zhuǎn)換和遷移

，以及保存的嚴(yán)格規(guī)范流程

。

從問(wèn)題的嚴(yán)重性來(lái)看

，數(shù)據(jù)的真實(shí)性存疑往往是最嚴(yán)重的。其次是數(shù)據(jù)的可靠性

。一旦數(shù)據(jù)的真實(shí)性被懷疑

，企業(yè)面臨的懲罰會(huì)相當(dāng)嚴(yán)重，而可靠性問(wèn)題

，則允許公司整改解決

，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交涉，再次通過(guò)檢查后重新獲得證書或從進(jìn)口禁令中抹去企業(yè)名字

。

事實(shí)上

，cGMP并不是一個(gè)高標(biāo)準(zhǔn)，而是藥品行業(yè)生產(chǎn)所需要的最低合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)

。國(guó)家“千人計(jì)劃”專家、南京藥捷安康生物科技董事長(zhǎng)吳永謙博士告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)

，藥品生產(chǎn)過(guò)程受監(jiān)管部門cGMP科學(xué)規(guī)范

，如果企業(yè)和生產(chǎn)中，未按GMP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范操作

，所產(chǎn)生的產(chǎn)品的質(zhì)量就不一定能保證質(zhì)量

。而監(jiān)管部門不可能去取代和行使QC/QA的職能，對(duì)產(chǎn)品的每個(gè)批次去核查

，而是從GMP這么系統(tǒng)性的東西入手

，通過(guò)質(zhì)量量度的數(shù)據(jù)分析來(lái)評(píng)判制造企業(yè)的質(zhì)量體系的穩(wěn)定、可靠

，確保生產(chǎn)整個(gè)系統(tǒng)

，流程規(guī)范。

到目前為止

，被警告最為嚴(yán)重的包括被FDA列入進(jìn)口禁令的浙江海翔

，海正藥業(yè)臺(tái)州工廠現(xiàn)有準(zhǔn)許進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的29個(gè)原料藥品種中，阿卡波糖等15個(gè)原料藥品種暫時(shí)不能進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)

，現(xiàn)有歐盟有效GMP證書號(hào)也被撤回

。另有河北玉星生物工程因?yàn)槲⑸镂廴竞蛿?shù)據(jù)完整性問(wèn)題，被FDA列入進(jìn)口禁令

。

吳永謙告訴記者

，“FDA有警告信，必須糾正后

，與FDA溝通

，方能放行?div id="4qifd00" class="flower right">

！叭绻軌蝽樌瓿烧?div id="m50uktp" class="box-center"> ，就可能不入”黑名單“

。例如前年被FDA發(fā)了進(jìn)口禁令的九洲，在后期通過(guò)了再次檢查

，就可以從進(jìn)口禁令中抹去自己的名字

。

中國(guó)目前已經(jīng)成為僅次于印度的美國(guó)第二大原料藥進(jìn)口國(guó)，有越來(lái)越多的中國(guó)藥企在美國(guó)申報(bào)原料藥

。由于在這批遭遇禁令的企業(yè)中

，有很多企業(yè)的原料藥都供應(yīng)如輝瑞、賽諾菲等知名藥企

，其產(chǎn)生的影響并不僅限于被禁藥企本身

。一位曾在藥企做GMP審核的實(shí)驗(yàn)的人員稱，如果原料藥出口企業(yè)曾收到警告信不整改

，或者問(wèn)題比較嚴(yán)重

，被列入黑名單，即使后期擺脫黑名單

，其口碑也會(huì)受影響

。除非手上擁有無(wú)可替代的原料藥資源。

另一大隱憂是

，遭遇出口禁令的原料藥是否還在國(guó)內(nèi)銷售

，很多還不得而知。記者從采訪得知

，海翔藥業(yè)位于臺(tái)州的外沙廠區(qū)仍在進(jìn)行一小部分的生產(chǎn)

。

出口美國(guó)的食品級(jí)測(cè)試是做FDA嗎

是的，
美國(guó)FDA 是美國(guó)政府在健康與人類服務(wù)部 (DHHS) 下屬的公共衛(wèi)生部(PHS) 中設(shè)立的執(zhí)行機(jī)構(gòu)之一

。FDA主要分測(cè)試和注冊(cè)兩個(gè)內(nèi)容

，醫(yī)療器械化妝品食品藥品類產(chǎn)品需要進(jìn)行FDA注冊(cè)，F(xiàn)DA注冊(cè)可以直接在FDA官方網(wǎng)站上進(jìn)行申請(qǐng)

。
FDA成立于1906年

；之前美國(guó)的藥品沒(méi)有任何監(jiān)管，藥品通過(guò)廣告進(jìn)行銷售

；1938年要求對(duì)藥品證明安全性后

，才可以銷售；1962年

，要求藥品不僅有安全性還要證明有效才可銷售

。
食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）主管：食品、藥品（包括獸藥）

、醫(yī)療器械

、食品添加劑、化妝品

、動(dòng)物食品及藥品

、酒精含量低于7%的葡萄酒飲料以及電子產(chǎn)品的監(jiān)督檢驗(yàn)

；產(chǎn)品在使用或消費(fèi)過(guò)程中產(chǎn)生的離子、非離子輻射影響人類健康和安全項(xiàng)目的測(cè)試

、檢驗(yàn)和出證

。根據(jù)規(guī)定，上述產(chǎn)品必須經(jīng)過(guò)FDA檢驗(yàn)證明安全后

，方可在市場(chǎng)上銷售

。FDA有權(quán)對(duì)生產(chǎn)廠家進(jìn)行視察、有權(quán)對(duì)違法者提出起訴

。

FDA警告信的一句
，(b)(4) for lens powers between (b)(4).特別搞不懂啥意思，覺得語(yǔ)法也不對(duì)呀
。請(qǐng)指點(diǎn)

(b)(4)是指隱藏了需要保密的商業(yè)信息
其他情況有不同的編號(hào)對(duì)應(yīng) 比如個(gè)人隱私信息會(huì)替換成(b)(6)

就好比我們?yōu)榱吮Ｃ?就把一個(gè)人的真是名字換成“某某”或者“ABC”
這里這種應(yīng)該是比較規(guī)范的商業(yè)或者法律用法吧

具體每一個(gè)(b)(4)背后隱藏了什么信息就不清楚了但是你看不懂的話跟語(yǔ)法沒(méi)啥關(guān)系

。。

。

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