EASD,2016：諾和諾德長(zhǎng)效GLP-1降糖藥semaglutide三大功效：降糖，減肥，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)

2016年09月23日訊 糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日在德國(guó)慕尼黑舉行的第52屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）上公布了該公司正在開(kāi)發(fā)的一款糖尿病新藥semaglutide（索馬魯肽）一項(xiàng)III期臨床研究（SUSTAIN 5）的新數(shù)據(jù)。

semaglutide是一種新型長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，每周皮下注射一次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。于此同時(shí)，semaglutide還能夠通過(guò)降低食欲和減少食物攝入量，誘導(dǎo)減肥。此外，semaglutide還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)。

SUSTAIN 5是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、國(guó)際性III期臨床研究，在397例糖尿病病程平均持續(xù)13.3年的2型糖尿病患者中開(kāi)展，評(píng)估了semaglutide或安慰劑添加至基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍（metformin）的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)是治療30周后糖化血紅蛋白（HbA1c）從基線的變化。次要終點(diǎn)是治療30周后體重從基線的變化。

研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)30周治療后，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide 2個(gè)治療組糖化血紅蛋白（HbA1c）從基線（8.4%）分別下降1.4%和1.8%，安慰劑組僅降低0.1%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異性和顯著優(yōu)越性，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。此外，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide 2個(gè)治療組有顯著更多的患者實(shí)現(xiàn)HbA1c＜7%（61% 和 79% vs 11%）和≤6.5%（41% 和 61% vs 5%）。

次要終點(diǎn)方面，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide 2個(gè)治療組體重從基線（91.7公斤）分別下降3.7公斤和6.4公斤，安慰劑組體重下降僅1.4公斤，數(shù)據(jù)具有顯著優(yōu)于性。此外，與安慰劑組相比，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide 2個(gè)治療組空腹血糖（FPG）從基線（8.6mmol/L）也實(shí)現(xiàn)了顯著更大的降幅（1.6mmol/L和2.4mmol/L vs 0.5mmol/L），同時(shí)餐后血糖（PPG）也實(shí)現(xiàn)顯著更大的降幅。

安全性方面，0.5mg和1.0mg劑量semaglutide治療組不良事件發(fā)生率分別為68.9%和64.1%（安慰劑組為57.9%）、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為6.1%和9.2%（安慰劑組為6.8%）、因不良事件導(dǎo)致的停藥率分別為4.5%和6.1%（安慰劑組為0.8%）。semaglutide治療組停藥事件主要原因是胃腸道不良事件。

semaglutide 3大功效：降糖，減肥，降低重大心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

SUSTAIN項(xiàng)目包括6個(gè)III期臨床研究，涉及超過(guò)7000例2型糖尿病患者。今年4月底，該項(xiàng)目中最后一個(gè)III期臨床研究（SUSTAIN 6）獲得成功，數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，semaglutide使2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低。

糖尿病會(huì)增加患者患心臟病、中風(fēng)等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而心血管并發(fā)癥發(fā)過(guò)來(lái)也會(huì)顯著影響糖尿病患者的身體健康及預(yù)期壽命。據(jù)估計(jì)，在全球范圍內(nèi)，大約有50%的2型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起。因此，糖尿病治療藥物一直都被寄予希望能降低患者出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

SUSTAIN 6研究的成功也標(biāo)志著該項(xiàng)目的全部6個(gè)III期研究圓滿完成。業(yè)界認(rèn)為，SUSTAIN項(xiàng)目的成功，將幫助諾和諾德保持其在快速增長(zhǎng)的全球糖尿病市場(chǎng)中的主導(dǎo)地位。之前，ALM Brand銀行分析師預(yù)測(cè)，semaglutide將在2030年達(dá)到46-53億美元的銷售峰值。

除了開(kāi)發(fā)作為一種皮下注射藥物，諾和諾德也正在開(kāi)發(fā)semaglutide的口服版本OG217SC，這是每日口服一次的片劑，其中含有促進(jìn)吸收的賦形劑SNAC。

根據(jù)對(duì)體重影響分類糖尿病藥物

最近看到一篇根據(jù)對(duì)體重影響分類糖尿病藥物。很有意思，分享如下：

2型糖尿病患者多伴有超重和肥胖，超重和肥胖的2型糖尿病患者體重每增加5Kg，心血管風(fēng)險(xiǎn)增加13%，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加11%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加27%。體重增加還會(huì)增加胰島素抵抗，影響患者對(duì)藥物治療的依從性和生活質(zhì)量。因此，2018 AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理策略和2018 ADA/EASD 2型糖尿病患者高血糖管理共識(shí)都指出在糖尿病治療藥物選擇中應(yīng)綜合考慮藥物的降糖療效、對(duì)體重的影響和心血管安全性。

針對(duì)對(duì)于體重的影響，對(duì)糖尿病藥物分類。

導(dǎo)致體重增加的降糖藥

導(dǎo)致體重增加的藥物包括胰島素、胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類降糖藥）以及噻唑烷二酮（TZD）類降糖藥。系統(tǒng)分析顯示，這些藥物帶來(lái)的平均體重增加TZD為5.0kg/年，胰島素為3.3kg/年、胰島素促泌劑為1.8kg/年
? ? ? ? 校正后的12個(gè)月體重變化

1.胰島素

治療導(dǎo)致體重增加的機(jī)制主要是：胰島素促進(jìn)肌肉及脂肪組織的蛋白質(zhì)合成，中心性肥胖及血脂紊亂加重，為糾正或避免低血糖導(dǎo)致進(jìn)食增加，過(guò)度依賴胰島素導(dǎo)致飲食放縱，尿糖得到糾正導(dǎo)致能量丟失減少等?；A(chǔ)胰島素使體重增加 3.6±0.5 kg，雙相預(yù)混胰島素體重增加5.7±0.5 kg，餐時(shí)胰島素增加體重6.4±0.5 kg。體重增加雖然是導(dǎo)致不良心血管結(jié)局的重要因素，但多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化治療通過(guò)糾正血糖、改善脂代謝紊亂，能夠使患者得到長(zhǎng)期獲益，改善長(zhǎng)期的心血管結(jié)局。

2.3.胰島素促泌劑 （磺脲類和格列奈類降糖藥）

作用機(jī)制是刺激胰島β細(xì)胞分泌更多量胰島素，因而其導(dǎo)致體重增加的機(jī)制理論上與胰島素類似，主要通過(guò)增多的胰島素發(fā)揮對(duì)體重的影響作用。傳統(tǒng)的胰島素促泌劑（氯磺丙脲和格列本脲）可使患者體重平均增加3.5-4.8 kg。目前臨床廣泛應(yīng)用的新型磺脲類降糖藥通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新減輕了體重增加和低血糖的不良反應(yīng)。多項(xiàng)大型研究均證實(shí)，在不增加體重的情況下，新型磺脲類藥物可獲得很好的降糖效果和遠(yuǎn)期減少糖尿病微血管并發(fā)癥的獲益。此外，劑型的改變也使磺脲類藥物（如格列齊特緩釋片）在有效降糖的同時(shí)不增加體重。格列奈類降糖藥能夠與β細(xì)胞受體快速結(jié)合，快速解離，不會(huì)持續(xù)過(guò)度刺激胰島素分泌，因此，增加體重的作用弱于磺脲類藥物。

4.噻唑烷二酮類

屬于胰島素增敏劑，適用于以胰島素抵抗為主的2 型糖尿病患者，降糖作用明顯并持久。其常見(jiàn)副作用為體重增加和水腫，還可能會(huì)增加骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)，在我國(guó)及其他一些國(guó)家，已經(jīng)被嚴(yán)格限制使用。TZD可能通過(guò)多種途徑導(dǎo)致體重增加：增加胰島素對(duì)血糖的敏感性，使尿糖減少，能量在體內(nèi)堆積；激活過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）-γ，有效抑制脂肪分解，促進(jìn)皮下脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證實(shí)，TZD可以通過(guò)降低瘦素水平而導(dǎo)致體重增加。ADOPT研究證實(shí)羅格列酮治療5年后患者的體重增加4.8 Kg。吡格列酮同樣也會(huì)增加體重。

可以減輕體重的降糖藥

降低體重的降糖藥物包括二甲雙胍、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑和胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑。降低體重可以明顯降低T2DM患者心血管疾病危險(xiǎn)因素，在2016年《中國(guó)2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識(shí)》中指出，對(duì)于超重/肥胖的患者應(yīng)優(yōu)先選擇有利于減輕體重或?qū)w重中性影響的藥物。2018 ADA/EASD 2型糖尿病患者高血糖管理共識(shí)推薦對(duì)于迫切需要減少體重增加或減重的患者，降糖藥物應(yīng)首選二甲雙胍，如果HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)該聯(lián)合減重效果好的GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑。

5.二甲雙胍

國(guó)內(nèi)外主要糖尿病指南均建議，除非存在禁忌證或無(wú)法耐受，2型糖尿病患者都應(yīng)從一開(kāi)始就使用二甲雙胍治療，且應(yīng)該成為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)，充分體現(xiàn)了其在糖尿病治療中的重要地位。薈萃分析顯示，二甲雙胍可使體重降低1.1 kg。二甲雙胍減輕體重的機(jī)制可能包括：抑制食欲，減少熱量攝入；改善高胰島素血癥，降低基礎(chǔ)胰島素和負(fù)荷后胰島素水平；增加瘦素敏感性等。

6.高選擇性SGLT2 抑制劑

一種新型的口服抗糖尿病藥物，通過(guò)抑制近端腎小管上皮細(xì)胞中的SGLT2，減少腎小球?yàn)V液中90%的葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿葡萄糖的排泄，起到降低血糖和減輕體重的作用。在合并確診的ASCVD或者ASCVD高危患者中，恩格列凈和卡格列凈能帶來(lái)心臟和腎臟獲益。在一項(xiàng)89％受試者為中國(guó)患者的III期多中心、雙盲、平行、對(duì)照研究中，初始治療的2型糖尿病患者24周時(shí)安慰劑、達(dá)格列凈 5 mg和10 mg組體重分別減少0.27kg、1.64 kg和2.25 kg。另一項(xiàng)比較恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍用于治療血糖控制不佳的T2D患者(EMPA-REG H2H-SU)的研究中，恩格列凈25 mg QD組與基線相比體重降低3.2 kg，格列美脲組體重增加1.6 kg，104周時(shí)情況類似。

7.GLP-1受體激動(dòng)劑

一類注射給藥的新型降糖藥物，能夠以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，降低血糖，同時(shí)能夠增加飽腹感，減輕體重。在約30周的治療期間，GLP-1受體激動(dòng)劑可使體重下降1.5-6.0 kg。有研究顯示利拉魯肽和semaglutide能改善心血管結(jié)局，有良好的心血管保護(hù)作用。AWARD-5研究中，度拉糖肽1.5 mg治療52周平均體重下降3.03 kg，治療104周后，依然能夠保持2.8~8 kg的降幅。LEADER研究顯示，利拉魯肽組體重顯著減輕2-9 kg?；€不同體重指數(shù)的患者使用利拉魯肽，均能獲得體重的降低。GLP-1RA潛在的減重機(jī)制包括：獨(dú)特的中樞作用，可以促進(jìn)飽腹感、降低食欲、加快能量消耗和減少脂肪合成；通過(guò)迷走神經(jīng)通路減緩胃排空。

對(duì)體重影響較少的降糖藥物

8.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

新型腸促胰島素類降糖藥物，以葡萄糖依賴方式增加胰島素分泌、減少胰高糖素分泌，有中等降糖作用，對(duì)體重?zé)o影響。一項(xiàng)在11個(gè)國(guó)家100家中心進(jìn)行的臨床研究共入選1055例患者，在原來(lái)穩(wěn)定的二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療基礎(chǔ)上，加用利格列汀5 mg/d或安慰劑治療24周，與基線相比，利格列汀組體重增加0.40 kg，安慰劑組增加0.30 kg，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異《基于腸促胰素的治療藥物臨床應(yīng)用快速建議指南》建議DPP-4抑制劑可用于超重/肥胖T2DM患者的降糖治療。

9.ɑ-糖苷酶抑制劑

通過(guò)抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，進(jìn)而影響空腹血糖的控制效果，在降糖的同時(shí)，不影響體重，是肥胖性2型糖尿病患者單用或聯(lián)合治療的選擇之一。但是，研究顯示阿卡波糖300 mg/天有減輕體重的作用。一項(xiàng)納入601例亞洲患者、60例歐洲患者的平行對(duì)照研究顯示，對(duì)于新診斷的糖尿病患者，阿卡波糖（300 mg/d）體重降低優(yōu)于DPP-4抑制劑（100 mg/d）。我國(guó)11家糖尿病中心入選788例新診斷的2型糖尿病患者，隨機(jī)給予二甲雙胍1500 mg/天和阿卡波糖300mg/天治療24周，阿卡波糖治療組平均體重下降2.55 kg，優(yōu)于二甲雙胍治療組（糖尿病平均下降1.88 kg）。阿卡波糖減重的可能機(jī)制包括：改善糖脂代謝紊亂；改善胰島素抵抗，節(jié)約內(nèi)源性胰島素分泌；延緩腸道對(duì)碳水化合物的吸收，刺激L細(xì)胞分泌GLP-1；調(diào)節(jié)腸道菌群，降低炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制。

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