中國的原創(chuàng)新藥已在燈火闌珊之處

2016年09月18日訊 生物醫(yī)藥現(xiàn)在是科研、投資和開發(fā)的大熱門。甚至有人說是中國新藥研發(fā)的最好時期。從藥監(jiān)局公布的申報項目看，中國新藥基本上還是me-too。行業(yè)內(nèi)的大多數(shù)也認為中國還不適合開發(fā)原創(chuàng)新藥。仿制藥和me-too是解決藥物可及性的重要手段，但解決未滿足臨床需求的原創(chuàng)新藥是保證這個行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的動力，也體現(xiàn)了一個國家的創(chuàng)新水平。那中國離原創(chuàng)新藥還有多遠？

許多人將中國沒有原創(chuàng)新藥的原因歸結(jié)于中國缺乏原創(chuàng)研究。從這個角度來看，中國離原創(chuàng)新藥已經(jīng)很近了。因為這幾年，中國的基礎(chǔ)研究飛速發(fā)展，每年發(fā)表大量高水平文章，其中不乏具有新藥開發(fā)潛力的成果。隨便舉幾個最近的例子。就在昨天，最新一期的CancelCell發(fā)表三篇來自上海的原創(chuàng)文章，其中兩篇來自我的母校中國科學(xué)院上海藥物所。第一篇是復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院欽倫秀教授發(fā)表的肝癌轉(zhuǎn)移的新調(diào)控基因GOLM1及其機制?！∷幬锼℃I院士的團隊發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑在乳腺癌中抵抗的可能機制：反饋激活BRD4-LIFR-JAK-STAT3通路。由于Jak抑制劑已有上市藥物，BRD4和STAT3抑制劑已在臨床階段，這為HDAC抑制劑新的聯(lián)合用藥提供了理論基礎(chǔ)。而藥物所蔣華良所長領(lǐng)銜的團隊則發(fā)現(xiàn)了一個治療腎癌的原創(chuàng)靶點SPOP及其抑制劑。SPOP是E3泛素連接酶的銜接蛋白，在前列腺和子宮內(nèi)膜癌病人中有大量lossoffunction變異，實際上是一個抑瘤基因。有意思的是，這項研究的合作者之一，北京基因組所劉江博士早年發(fā)現(xiàn)SPOP在透明細胞腎癌中過度表達，起相反的作用，促進癌癥的生長。而且是在胞內(nèi)錯位表達，正常細胞中是在核內(nèi)表達，藥物難以進入，因此為靶向性提供了兩層因素（高表達和錯位）。SPOP不是一個酶，抑制其功能需要抑制其與底物蛋白的結(jié)合。我們知道，小分子抑制蛋白相互作用是藥物開發(fā)的難點。因此基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和Hit化合物的優(yōu)化找到具有成藥性的SPOP小分子抑制劑也是突破。

8月份，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤院士，也是在CancelCell上發(fā)表癌癥轉(zhuǎn)移的重要機制。研究表明，TLR3通過識別腫瘤外泌體中的RNA,在肺部形成炎癥環(huán)境，為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移提前創(chuàng)造條件。因此，TLR3成為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶點。同月，北京大學(xué)人民醫(yī)院的栗占國教授在NatureMedicine上在線提前發(fā)表重要臨床研究成果：低劑量的白介素-2（IL-2）可以通過調(diào)節(jié)CD4+T細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，為開發(fā)白介素-2新劑型和新適應(yīng)癥提供了很好的機會。

7月份，北京生命科學(xué)研究所王曉東院士在細胞凋亡上又有新發(fā)現(xiàn)，發(fā)表在MolecularCell上。他們高通量篩選發(fā)現(xiàn)一個可以抑制新穎細胞凋亡體系的小分子，并進一步鑒定靶點為電子傳遞鏈的組成蛋白琥珀酸脫氫酶SDHB。這個小分子在帕金森動物模型中表現(xiàn)出顯著療效。

6月份，同是北京生命科學(xué)研究所的邵峰院士在Nature上發(fā)表炎癥壞死的重要原創(chuàng)性成果。2015年，邵峰團隊通過CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)進行全基因組篩選，發(fā)現(xiàn)caspase介導(dǎo)的炎癥壞死“細胞焦亡”（pyroptosis）中的重要底物GasderminD。6月份發(fā)表的這項研究進一步闡明了caspase切割的GasderminD誘導(dǎo)細胞焦亡的機制是通過在細胞膜上打孔。細胞焦亡被認為是膿毒癥（sepsis）的可能致病機理，這些研究為開發(fā)膿毒癥藥物奠定了基礎(chǔ)。膿毒癥常見于急救室，死亡率高達30%以上，目前無藥可救。

如果這樣數(shù)下去，根本數(shù)不完。最后提一下今年3月份，生化所李伯良院士Nature發(fā)表的與當(dāng)前免疫療法相關(guān)的重磅研究成果。他們發(fā)現(xiàn)，Acat1抑制劑通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝，可以增強CD8（+）T細胞的殺傷力，因此成為一種有潛力的小分子免疫療法。有人據(jù)此還提出了“代謝檢查點”的概念。文章還表明Acat1抑制劑可以與PD-1單抗等已有藥物聯(lián)用，增加療效。Acat1抑制劑曾經(jīng)是藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域，清除血管斑塊，用于動脈粥樣硬化。Pfizer的阿伐麥布（avasimibe）曾一度推進至三期臨床，后因療效不確切而放棄。但其安全性經(jīng)幾千人的大型臨床驗證，用于腫瘤應(yīng)該沒有問題。各大公司，至少還有幾十個各個階段的Acat1抑制劑，大多專利已到期，這為老藥新用提供了絕好的機會，就看誰能設(shè)計好知識產(chǎn)權(quán)。

這些原創(chuàng)研究確實令人激動，然而中國原創(chuàng)研究就一定會導(dǎo)致中國原創(chuàng)新藥嗎？回答這個問題之前，我們先看幾個例子。今年早些時候，美國生物科技公司Audro的小分子STING激動劑MIW-815，剛完成臨床前研究就被諾華7.5億美元納入麾下（現(xiàn)在推進至一期臨床），引來業(yè)界的羨慕嫉妒恨。很少有人知道的是，武大的舒紅兵院士和北大的蔣爭凡教授是STING最早的原創(chuàng)性研究者之一，在2008-2009年陸續(xù)發(fā)表了原創(chuàng)研究結(jié)果，只是用的不同的名字MITA和ERIS。這與第一篇命名STING的Nature文章幾乎是同時期獨立發(fā)表的。我也是聽上海巴斯德研究所李斌教授在一次投資研討會上提及的。李斌教授感嘆中國有一大批像他這樣的70后杰青，已有成果或正在進行原創(chuàng)研究。但他們不太了解怎么將成果轉(zhuǎn)化成新藥，也很少有投資者愿意資助他們的早期研究。

2008年那時，中國還在熱火朝天地開發(fā)仿制藥，也沒有免疫療法，不關(guān)注STING是正常的。那再看一個近一點的例子。2012年，北京生命科學(xué)研究所李文輝教授在eLife雜志上發(fā)表乙肝領(lǐng)域的突破性研究。找到了長期以來，人們一直在尋找的HBV和HDV功能性受體鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運多肽（NTCP）。圍繞這項成果，我們花了很多時間在爭論上。有人說這是諾貝爾獎成果，有人說eLife是個新雜志，并且是王曉東等人做編委，自己的文章投自己的雜志，肯定沒價值。遠在歐洲的德國人沒有去撕扯，他們看到了機會，而且立即行動，想了一個讓人“不屑一顧”的idea，那就是將乙肝病毒與NTCP結(jié)合的一段關(guān)鍵序列preS1改造一下，開發(fā)了一個多肽藥物，與乙肝病毒競爭受體，從而抑制病毒進入細胞。德國公司MYRGmbH已悄悄將這個藥物MyrcludexB推至臨床IIb,療效顯著，并顯示與tenofovir聯(lián)合用藥的潛力。如果這個藥真的成了，乙肝最大的市場在中國，買單的還是中國人。中國納稅人支持的研究，德國人開發(fā)新藥賺中國人的錢，多少有點冤大頭的感覺。

如果嫌2012年還有點久遠，我們把時間進度再拉近一點，就說剛才提到的，今年３月份發(fā)表的小分子免疫療法Acat1抑制劑吧。還沒聽說國內(nèi)新藥開發(fā)的進展，但美國速度很快。早在2012年，一家小公司Millendo就開始開發(fā)Acat1抑制劑ATR-101用于罕見的腎上腺腫瘤，目前已處于二期臨床。這是因為他們在開發(fā)過程發(fā)現(xiàn)ATR-101唯一較明顯的毒性就是對腎上腺皮質(zhì)的損傷，可能是因為腎上腺皮質(zhì)激素的合成需要大量膽固醇甾體類物質(zhì)，因此Acat1在腎上腺皮質(zhì)細胞中有重要功能。雖然與生化所的最新發(fā)現(xiàn)沒有什么關(guān)系，顯然可以搭上順風(fēng)車，罕見腫瘤獲批后可以擴展至其他類型。另外一家美國小公司ResarciTherapeutics，從文章上看應(yīng)該是普渡大學(xué)的spin-off,就在這個月將阿伐麥布（avasimibe）納米制劑快速推向一期臨床，用于治療胰腺癌。雖然他們自己也有很多研究數(shù)據(jù)，但可能也受到生化所最新發(fā)現(xiàn)的鼓勵，而且他們聰明地設(shè)計了納米制劑這個IP保護。這樣看來，在這個靶點上，即使有人開發(fā)，中國仍然會落后美國很多。

看完這些例子，我們突然發(fā)現(xiàn)，中國不是沒有原創(chuàng)性研究，只是沒有原創(chuàng)性新藥。首先，絕大多數(shù)的原創(chuàng)研究無法產(chǎn)生原創(chuàng)新藥，這在哪里都一樣。其次，原創(chuàng)研究和原創(chuàng)性新藥之間的Gap巨大，需要投資人耐心的早期培育，原創(chuàng)新藥開發(fā)的經(jīng)驗和know-how，后期大公司的賭博式的投入。一個原創(chuàng)新藥涉及的原創(chuàng)研究歷時10-20年，一般都是公開發(fā)表的，并不分國界，許多也沒有專利，就看誰能抓住機會轉(zhuǎn)化成新藥。要抓住這個機會，就需要填補這個Gap的能力和體系。舉一個極端的例子克唑替尼的故事來說明這種能力。這是美國人基于日本人的原創(chuàng)研究發(fā)現(xiàn)的原創(chuàng)新藥?！∪毡咀灾吾t(yī)科大學(xué)的DrMano2007年8月2號在Nature上發(fā)表一篇原創(chuàng)研究，在5%左右的非小細胞肺癌（NSCLC）中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因。一個偶然的因素，Pfizer在開發(fā)c-Met抑制劑時得到一個化合物克唑替尼具有非常好的ALK抑制活性（華人JeanCui發(fā)現(xiàn)）。看到DrMano的Nature文章后，Pfizer做了明智的決定，立即決定開發(fā)克唑替尼用于ALK陽性NSCLC的治療。首先與DrJohnIafrate（fromMassachusettsGeneralHospital）合作，快速開發(fā)ALK融合變異檢測方法。2017年12月，Nature文章發(fā)表后僅4個月，第一個病人使用克唑替尼治療取得成功；Pfizer隨后進行了大規(guī)模的病人篩選，在全球啟動大規(guī)模精準臨床研究?；谂R床I/2期的出色數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2011年8月加快批準了克唑替尼用于晚期ALK陽性NSCLC。剛好是Nature文章發(fā)表之后4年，創(chuàng)造了原創(chuàng)新藥開發(fā)的速度奇跡。這個案例中，有偶然因素，但Pfizer的判斷力，決策，隨后的開發(fā)經(jīng)驗，體現(xiàn)了跨國公司的能力。許多人覺得后面新藥開發(fā)中的這些細節(jié)和know-how都是小兒科。這就錯了，這正是中國現(xiàn)在最需要的。中國以前很多原創(chuàng)項目，由于主導(dǎo)者對新藥開發(fā)流程和規(guī)律一知半解，是項目做死的重要原因。

結(jié)語

填補原創(chuàng)研究和原創(chuàng)新藥的缺口是一個系統(tǒng)工程，一塊短板都不行。中國現(xiàn)在每一塊都成長很快。前面已提到高水平基礎(chǔ)研究從個案，慢慢變成常態(tài)了。資本也因為股市和房市不賺錢，轉(zhuǎn)向生物醫(yī)藥，雖然還有點半信半疑。我相信上文提到的原創(chuàng)研究都已有風(fēng)投資本的介入。CRO平臺的崛起極大提高了中國新藥的開發(fā)能力。仿制藥被CFDA改革逼得不好混了，藥企現(xiàn)在搞新藥和生物藥的熱情前所未有。國家政策不但對創(chuàng)新藥大力引導(dǎo)，同時促進行業(yè)集中度的提高，有利于創(chuàng)新藥的投入和抗風(fēng)險能力。但是我覺得現(xiàn)在還未形成合力，缺少資源配置的機制和人才。瞎想一下，比如前面提到的低劑量的白介素-2的成果，如果與最新的低劑量口服大分子制劑技術(shù)配置，是否可以產(chǎn)生既有IP保護，又有臨床價值的項目呢？什么是配置資源和形成合力的關(guān)鍵？我覺得只能是人，有理想，有情懷的新藥研發(fā)人，特別是創(chuàng)業(yè)者。只有他們才能有20年磨一劍的毅力，將科學(xué)，資本，企業(yè)，國家政策等有利因素整合成原創(chuàng)新藥。讓人高興的是，中國已有一大批這樣的人，因此中國的原創(chuàng)新藥已在燈火闌珊之處。如果非得給一個期限，我希望是5-10年。

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/142147.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 10家藥店被終止醫(yī)保定點資格

下一篇: 開發(fā)速度最快的四大傳奇腫瘤藥