開發(fā)速度最快的四大傳奇腫瘤藥

2016年09月18日訊 9月7日，一家專注于癌癥及罕見病藥物的美國(guó)公司Agios透露，其合作伙伴Celgene將在今年底向FDA提交在研新藥enasidenib（AG-221）的上市申請(qǐng)。

Enasidenib是一種口服強(qiáng)效IDH2（異檸檬酸脫氫酶2）抑制劑，用于治療異IDH2突變陽(yáng)性的急性骨髓性白血?。ˋML）。

正常情況下，IDH2幫助細(xì)胞降解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從而產(chǎn)生能量。發(fā)生突變后，IDH酶會(huì)改變細(xì)胞基因程序，阻止細(xì)胞老化，使得細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制。大約15%的AML患者會(huì)出現(xiàn)IDH2突變。

2014年，F(xiàn)DA授予enasidenib快速通道資格，因此enasidenib可以按照滾動(dòng)新藥申請(qǐng)程序來加快上市進(jìn)程。Celgene計(jì)劃提交NDA正是基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的I/II期臨床研究的結(jié)果。該研究結(jié)果顯示enasidenib在不同階段IDH2突變的AML患者中顯示出了較好的安全性和療效。

Enasidenib的開發(fā)速度如此迅速，出乎了很多投資人的預(yù)料。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，一個(gè)腫瘤藥從發(fā)現(xiàn)到上市，一般需要14年的時(shí)間。其中臨床前研究需要大約6年，從首次臨床試驗(yàn)到注冊(cè)上市需要大約8年。enasidenib的開發(fā)速度顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于一般的腫瘤藥物。

2009年，enasidenib首次被發(fā)現(xiàn)；2013年6月，Agios提交了AG-221的IND申請(qǐng)，開始了該藥物的首次臨床試驗(yàn)，并在2個(gè)月后完成了首例患者給藥。

如果此次NDA申請(qǐng)順利，enasidenib將有可能在2017年年中得到批準(zhǔn)。初步計(jì)算下來，enasidenib從發(fā)現(xiàn)到上市，可能只需要8年時(shí)間！開發(fā)速度超過90%的同類藥物。

在腫瘤新藥開發(fā)的漫漫長(zhǎng)河中，像enasidenib這樣“骨骼清奇，天賦異稟”的藥物屈指可數(shù)，只有諾華格列衛(wèi)（伊馬替尼）、輝瑞賽可瑞（克唑替尼）、強(qiáng)生/武田萬珂（硼替佐米）在開發(fā)速度上可與之爭(zhēng)輝。下面，我們就逐一領(lǐng)略這些腫瘤藥的傳奇開發(fā)經(jīng)歷。

格列衛(wèi)（伊馬替尼）

Gleevec由諾華開發(fā)，2001年5月10日被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療干擾素α治療失敗的急變期、加速期或慢性期慢性髓性白血?。–ML）。

Gleevec上市之前，CML幾乎是無藥可治的，骨髓移植加化療也只有少數(shù)患者可以治愈。19世紀(jì)60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)CML患者的白血細(xì)胞中染色體發(fā)生異位，形成了異常的“費(fèi)城”（Philadelphia）染色體。

隨著染色體技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家在1990年確認(rèn)費(fèi)城染色體上bcr和abl兩個(gè)基因發(fā)生突變形成bcr-abl融合基因，表達(dá)的bcr-abl蛋白是一種酪氨酸激酶的活化形式，導(dǎo)致白細(xì)胞瘋狂增殖，形成白血病。

CML在分子生物學(xué)上的突破性進(jìn)展使得瑞士Ciba-Geigy公司的科學(xué)家將主攻方向鎖定在bcr-abl激酶抑制劑的研究上。

從1990年開始，Ciba-Geigy公司的科學(xué)家們針對(duì)bcr-abl靶點(diǎn)合成并篩選了上萬種化合物，最終發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)小分子化合物可以在體外選擇性抑制bcr-abl蛋白活性，抑制CML腫瘤細(xì)胞的增殖而對(duì)正常細(xì)胞沒有損傷。這個(gè)化合物就是STI571，即后來的Gleevec。

1996年，瑞士?jī)纱笾扑幑綜iba-Geigy公司與Sandoz合并，諾華制藥由此誕生。新公司的成立使得Gleevec的開發(fā)速度大大加快，諾華的科學(xué)家們迅速完成了STI571全部的臨床前研究工作。

1998年6月，Gleevec的I期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)，結(jié)果表明其具有強(qiáng)大的抗CML作用，絕大多數(shù)患者對(duì)STI-571耐受良好。諾華隨之將ST15171作為最優(yōu)先項(xiàng)目進(jìn)行開發(fā)，僅在1年之后，他們便啟動(dòng)了II期臨床實(shí)驗(yàn)。

與此同時(shí)，有關(guān)Gleevec神奇療效的信息在CML患者中不脛而走，他們強(qiáng)烈要求加入臨床試驗(yàn)以獲得STI5171治療。II期臨床在歐美地區(qū)十多個(gè)中心進(jìn)行，大約7000人參加，結(jié)果證明了格列衛(wèi)的安全性和療效。

臨床試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果促使FDA授予了ST1517快速通道資格。2001年5月10日，在諾華提交新藥上市申請(qǐng)10周后，F(xiàn)DA以破紀(jì)錄的速度批準(zhǔn)了ST1517用于Ph+的CML患者的治療。

至此，Gleevec從1998年6月開始臨床試驗(yàn)到2001年上市，僅用了2年11個(gè)月。相比一般腫瘤藥從首次臨床試驗(yàn)到注冊(cè)上市約8年的時(shí)間，絕對(duì)是火箭般的速度。作為首個(gè)上市的分子靶向藥物，Gleevec開創(chuàng)了腫瘤靶向治療的新時(shí)代。

賽可瑞（克唑替尼）

Xalkori（克唑替尼）是由輝瑞研制的靶向Met/ALK/ROS的ATP競(jìng)爭(zhēng)性多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑。2011年8月26日被FDA批準(zhǔn)用于治療ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。2013年1月22日，克唑替尼在中國(guó)獲批上市。

Xalkori是腫瘤藥物研發(fā)史上最快速的藥物之一?？诉蛱婺?004年被首次合成，2006年被發(fā)現(xiàn)對(duì)攜帶EML4-ALK融合基因表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，并開始I期臨床試驗(yàn)。

EML4（棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4）與ALK（漸變淋巴瘤激酶）的融合基因隨后在2007年被證明是NSCLC的致瘤基因，其中大約5%的NSCLC患者攜帶有ALK基因突變。

2008年，克唑替尼首次在EML4-ALK陽(yáng)性的腫瘤患者中顯示出臨床療效，客觀緩解率為87%，無進(jìn)展生存期超過半年占72%。臨床試驗(yàn)的患者入選標(biāo)準(zhǔn)隨之調(diào)整為EML4-ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者。隨后的II期臨床試驗(yàn)在有效性和安全性方面均有極佳表現(xiàn)。鑒于以上結(jié)果，2011年克唑替尼通過快速通道被FDA批準(zhǔn)上市，用于EML4-ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的一線治療。

縱觀其研發(fā)歷程，從2007年發(fā)現(xiàn)肺癌患者的ALK靶點(diǎn)到2011年上市，克唑替尼的臨床開發(fā)僅用了4年時(shí)間?？诉蛱婺嶙C明了分子標(biāo)志物檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌中的重要性，成為癌癥個(gè)體化治療藥物研發(fā)的新里程碑。

值得一提的是，克里唑替尼的主導(dǎo)發(fā)明人是華裔科學(xué)家崔景榮博士（USpatent7858643），崔博士因此榮獲第38屆美國(guó)國(guó)家發(fā)明者年度獎(jiǎng)。該獎(jiǎng)項(xiàng)由美國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)所有者協(xié)會(huì)設(shè)立，美國(guó)每年各行業(yè)中只有一個(gè)專利可獲此榮譽(yù)。

萬珂（硼替佐米）

萬珂（硼替佐米）由美國(guó)千禧制藥公司開發(fā)，2003年5月13日被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤，是全球首個(gè)用于治療腫瘤的蛋白酶體抑制劑，2005年進(jìn)入中國(guó)，目前已在83個(gè)國(guó)家上市。

相比Gleevec和Xalkori，萬珂的上市之路稍顯坎坷。

1993年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院AlfredGoldberg教授為將自己關(guān)于蛋白酶體的研究成果應(yīng)用到臨床，成立了Myogenics公司。

1995年，硼替佐米（PS-341）被發(fā)現(xiàn)，最初是作為肌肉萎縮和炎癥藥物開發(fā)。直到1997年，硼替佐米才在患有肺癌的老鼠身上顯示出抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效果。隨后，Myogenics與美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所（NCI）達(dá)成合作，并最終確定將硼替佐米作為腫瘤藥開發(fā)。在之后的I期臨床試驗(yàn)中，硼替佐米被證實(shí)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤有效。

1999年6月，由于資金短缺，ProScript（改名后的Myogenics）被LeukoSite以270萬美元收購(gòu)。三個(gè)月后，LeukoSite又被并入千禧藥業(yè)（MillenniumPharmaceuticals）名下，硼替佐米前途未卜。

直到2000年，一名多發(fā)性骨髓瘤患者服用硼替佐米后表現(xiàn)出了完全緩解。隨后，千禧藥業(yè)決定和美國(guó)強(qiáng)生公司合作，繼續(xù)開發(fā)硼替佐米，在隨后的兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，硼替佐米對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者表現(xiàn)出了較高的總應(yīng)答率和持續(xù)性的療效反應(yīng)。

鑒于以上數(shù)據(jù)，2003年1月，千禧藥業(yè)完成硼替佐米的II期臨床后提交上市申請(qǐng)；2003年3月，美國(guó)FDA受理申請(qǐng)，并給予加速批準(zhǔn)；2003年5月，“萬珂”獲批上市。

至此，雖然經(jīng)歷了多次易主的磨難，萬珂終功德圓滿。從1995年出生到2003年上市，萬珂用了8年的時(shí)間走完了其他抗癌藥物14年才能走完的路。2004年，萬珂的泛素--蛋白酶體通路作用機(jī)制榮獲2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

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