人類(lèi)創(chuàng)造和修復(fù)自身的煉金術(shù)——帶領(lǐng)我們飛翔

快瞧！在放光！希望已見(jiàn)分曉，我們混合數(shù)百種原料，混合至關(guān)重要；將造人原料從容調(diào)好，把它裝進(jìn)圓瓶，外封泥膠，蒸餾以適度為妙，這件工作完成得靜靜悄悄。

快要成形！混合物質(zhì)活動(dòng)得更加顯明！信念也愈來(lái)愈逼真：被禮贊為造化的神秘品，我們敢于憑智慧加以陶甄，平常為造化有機(jī)地構(gòu)成，我們則使其逐漸地結(jié)晶。

玻璃瓶發(fā)出美妙之力的聲音，瓶中物質(zhì)濁了又清，終要定型！我看見(jiàn)一個(gè)可愛(ài)的男性小人，模樣兒玲瓏透頂。我們和世界還要奢望什么更多的東西？

上面的文字摘自歌德的巨著《浮士德》，描寫(xiě)了用類(lèi)似“煉金術(shù)”的方法混合數(shù)百種原料實(shí)現(xiàn)人造人的魔幻場(chǎng)景。古今中外人類(lèi)一直夢(mèng)想能夠像“造物主”一樣創(chuàng)造人體，以獲得再生的超能力。從拔根毫毛就可變出猴子猴孫的孫大圣，到具有神奇自愈因子可瞬間修復(fù)傷口的金剛狼，這些通向長(zhǎng)生不老和金剛不壞之身的故事如能成為現(xiàn)實(shí)，正如歌德詩(shī)中所述，“我們和世界還要奢望什么更多的東西？”

其實(shí)大千世界之神奇遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們所能想象：蜥蜴和壁虎在危機(jī)關(guān)頭可以自主斷尾，隨后自愈如初；一種叫蠑螈的兩棲動(dòng)物在短時(shí)間內(nèi)可完整再生晶狀體、角膜，尾巴、下肢和大部分心臟等器官，且不留疤痕。然而我們?nèi)祟?lèi)就沒(méi)有那么幸運(yùn)了，當(dāng)疾病、創(chuàng)傷給機(jī)體造成較大損傷，大多數(shù)情況下，人類(lèi)都無(wú)法像蠑螈等動(dòng)物一樣實(shí)現(xiàn)完整的自我修復(fù)和愈合。

然而，上帝是公平的，雖然“忘了給我們翅膀”，人類(lèi)有科學(xué)和技術(shù)“帶領(lǐng)我們飛翔。”日新月異的科技改變著世界和人類(lèi)自身，使人類(lèi)在某種程度上得以超越上蒼所設(shè)諸多界限，化神話為現(xiàn)實(shí)。我們今天要跟讀者朋友介紹的組織工程和再生醫(yī)學(xué)，就有可能讓人類(lèi)擁有金剛狼和蠑螈一般的再生能力，是人類(lèi)創(chuàng)造和修復(fù)自身的“煉丹術(shù)”。

組織工程簡(jiǎn)史

下面讓我們穿越時(shí)空，在不同的歷史時(shí)期，去治療兩位急需就醫(yī)的病人：一位皮膚深度燒傷，另一位患有晚期肝硬化。如果我們穿越回19世紀(jì)末的醫(yī)院，當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)已經(jīng)可以通過(guò)“拆東墻補(bǔ)西墻”的皮膚移植（如從大腿取材）來(lái)治療燒傷患者，但遺憾的是對(duì)肝硬化病人卻束手無(wú)策；如果我們穿越回20世紀(jì)末，燒傷病人就已經(jīng)可以靠解凍即用的組織工程人造皮膚來(lái)修復(fù)再生傷口，而如果肝硬化病人運(yùn)氣好的話，在漫長(zhǎng)的等待后，也有機(jī)會(huì)找到供體，接受肝移植重獲新生；而如果我們穿越到21世紀(jì)末，到那個(gè)時(shí)候，生物3d打印技術(shù)就有可能可以直接在病人的燒傷區(qū)域，根據(jù)燒傷的情況，精準(zhǔn)快速的重構(gòu)新皮膚，而肝硬化病人也有望能夠移植一個(gè)全新的人造肝臟——這不正是歌德夢(mèng)寐以求的么？

上面的穿越帶我們初步領(lǐng)略了人類(lèi)組織修復(fù)技術(shù)的發(fā)展和展望。其實(shí)，早在2500多年前，印度人就開(kāi)始用自體皮膚移植的方法為受鼻刑的犯人重塑鼻子。到了19世紀(jì)70年代，英國(guó)醫(yī)師george pollock第一次用異體皮膚移植（從另外一個(gè)人獲得皮膚）的方法治療了一位燒傷的8歲小女孩。然而對(duì)于像肝臟這類(lèi)大型復(fù)雜器官， 直到1954年在美國(guó)波士頓的麻省總醫(yī)院才實(shí)現(xiàn)了人類(lèi)第一例同卵雙胞胎間腎臟移植的醫(yī)學(xué)壯舉。隨后，人類(lèi)在1967年實(shí)現(xiàn)了肝臟移植和心臟移植。

從相對(duì)簡(jiǎn)單的皮膚到復(fù)雜如肝臟的器官移植，為人類(lèi)組織和器官的再生和修復(fù)提供了有效手段，至今依然是很多疑難雜癥的終極治療方法。然而，無(wú)論是自體移植還是異體移植，都會(huì)對(duì)捐獻(xiàn)者造成病痛和損傷，而且要找到合適的供體也非常困難，有時(shí)只能聽(tīng)天由命，看過(guò)《喬布斯傳》的人都還記得喬幫主在加州苦苦等待肝臟捐獻(xiàn)那一段的煎熬，以及得知信息當(dāng)晚就坐著私人飛機(jī)到田納西州接受肝臟移植的緊迫和驚險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前約有100萬(wàn)終末期疾病患者亟需器官移植，但其中真正能夠獲得器官捐助的人僅有1萬(wàn)人，大量病患在漫長(zhǎng)的等待中喪失了最佳的治療時(shí)機(jī)，令人扼腕嘆息。

需求是發(fā)明創(chuàng)造之母，為了攻克上述醫(yī)學(xué)難題，“組織工程和再生醫(yī)學(xué)”應(yīng)運(yùn)而生。讓我們?cè)俅┰降?970年代的美國(guó)波士頓，此時(shí)細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)正蓬勃發(fā)展，兩個(gè)領(lǐng)域的交叉也呼之欲出。來(lái)自波士頓兒童醫(yī)院的骨科醫(yī)生william green首次用分離的軟骨細(xì)胞結(jié)合脫鈣骨對(duì)患有軟骨缺損的兔子進(jìn)行了軟骨再生實(shí)驗(yàn)。麻省理工學(xué)院的材料學(xué)家 ioannis yannas教授和麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生 john burke經(jīng)過(guò)大量的嘗試了，最終發(fā)明了一種由天然膠原蛋白和多糖組成的生物材料，作為“皮膚替代物”，移植后可有效的促進(jìn)真皮再生（成為后期商品integra的原型）。其后麻省理工學(xué)院的細(xì)胞生物學(xué)家eugene bell教授更是將人的皮膚纖維細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞分離，并結(jié)合天然膠原蛋白制造出具有天然“表皮真皮雙層結(jié)構(gòu)”的仿生人造皮膚，這名教授隨后投身產(chǎn)業(yè)界，創(chuàng)立了著名的organogenesis（中文譯為器官再生）公司，經(jīng)過(guò)10余年漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，于1998年推出了第一個(gè)獲批的帶有異體活細(xì)胞的組織工程皮膚產(chǎn)品apligraft。

伴隨著業(yè)界的風(fēng)起云涌，以1993年美國(guó)麻省理工學(xué)院的化學(xué)工程師robert langer和麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生joseph vancanti共同發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的關(guān)于組織工程的綜述文章為標(biāo)志，組織工程作為一門(mén)新興學(xué)科被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可?！犊茖W(xué)》雜志上這篇被奉為經(jīng)典的文章里，這兩位組織工程領(lǐng)域的“先行者”總結(jié)了20多年來(lái)領(lǐng)域內(nèi)的相關(guān)科學(xué)研究成果，如此定義這個(gè)充滿無(wú)限可能性的學(xué)科：“這是一個(gè)多學(xué)科交叉的領(lǐng)域，運(yùn)用工程和生命科學(xué)的原理開(kāi)發(fā)生物代替物，以恢復(fù)、維持和改善組織功能?！?/p>

從那時(shí)候起直到今天的20多年間，這個(gè)“做造物主工作”的學(xué)科開(kāi)始了更加波瀾起伏、激動(dòng)人心的發(fā)展歷程。

像建樓一樣構(gòu)建組織和器官

在langer和vancanti的《科學(xué)》綜述中，構(gòu)建“人造組織”的思路和方法與建樓如出一轍：生物材料就是人造組織的“腳手架”，提供支持和塑形的功能；組織大廈中的“一磚一瓦”是由各類(lèi)細(xì)胞構(gòu)成的，決定了組織活性和功能的核心；大樓中還需要有水、電等能量物質(zhì)，這由各類(lèi)具有不同生物活性的可溶性因子（一般是培養(yǎng)液中的各類(lèi)生長(zhǎng)因子和激素等）所完成——這構(gòu)成了組織工程中的“三要素”。隨后，就像“煉金術(shù)造人”中所描述的那樣，將裝載有各類(lèi)細(xì)胞的生物材料支架浸泡在富含千百種活性因子和營(yíng)養(yǎng)成分的培養(yǎng)液中，在模擬生理溫度（37℃）和酸堿度（ph 7.4）的生物反應(yīng)器中培養(yǎng)成組織。

組織構(gòu)建的核心元素是細(xì)胞，包括成體細(xì)胞和干細(xì)胞。成體細(xì)胞是分化的成熟細(xì)胞。我們不妨打量一下自己，每個(gè)成年人都是由200多種、約1014（100萬(wàn)億）個(gè)成體細(xì)胞構(gòu)成的生命體。我們的生老病死、喜怒哀樂(lè)都是這海量細(xì)胞相互作用的結(jié)果。原代成體細(xì)胞可通過(guò)組織分離獲得，我國(guó)早期從事組織工程研究的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的曹誼林醫(yī)生，就和前面提到的麻省總醫(yī)院的vancanti合作，將分離的軟骨細(xì)胞種植到具有人耳輪廓的生物材料支架上，然后植入到老鼠背部，形成了攜帶有耳朵結(jié)構(gòu)軟骨組織的vancanti老鼠。和體細(xì)胞對(duì)應(yīng)的另一類(lèi)細(xì)胞是干細(xì)胞。一個(gè)“干”字盡顯其重要性：干細(xì)胞是可分化成其他種類(lèi)功能細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞、肝臟細(xì)胞等）的“萬(wàn)能細(xì)胞”，包括從胚胎中獲得的胚胎干細(xì)胞、從成體組織中獲得成體干細(xì)胞，以及經(jīng)過(guò)體外誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞等。神奇的干細(xì)胞還可以在保持自身特性的同時(shí)不斷復(fù)制自己，可以提供大量的細(xì)胞來(lái)源。不要忘了，我們每個(gè)生命都是從一個(gè)受精卵分裂產(chǎn)生的胚胎干細(xì)胞不斷復(fù)制和分化而生，而生命的衰老也和體內(nèi)成體干細(xì)胞不斷枯竭相關(guān)。2007年日本學(xué)者山中伸彌通過(guò)導(dǎo)入4個(gè)基因，成功將皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成具有胚胎干細(xì)胞特性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipscs），從此不同種類(lèi)細(xì)胞之間的界限被徹底打破，也使得孫悟空拔根毫毛變出猴子猴孫的神話有可能變成現(xiàn)實(shí)（拔掉的毛發(fā)前端一般都會(huì)有皮膚細(xì)胞殘存，吳承恩先生真有先見(jiàn)之明）。

人造組織帶來(lái)的醫(yī)學(xué)奇跡

歷經(jīng)半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，已有多款人造組織工程產(chǎn)品問(wèn)世，擴(kuò)展著人類(lèi)醫(yī)學(xué)可及的疆域。目前，包括前面提到的apligraf和integra在內(nèi)，已有多款人造皮膚上市，應(yīng)用于燒傷、燙傷等大面積皮膚損傷和皮膚潰瘍（如糖尿病足潰瘍）的修復(fù)。 另外，人造皮膚在美容整形領(lǐng)域也展現(xiàn)出巨大潛力，現(xiàn)在靠“美圖秀秀”才能實(shí)現(xiàn)的變膚、美顏“幻象”，未來(lái)都有可能通過(guò)人造皮膚來(lái)真正實(shí)現(xiàn)。

另一項(xiàng)代表性的組織工程產(chǎn)品是人工角膜，可用于先天性失明或者意外事故導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損傷的修復(fù)。將患者自身角膜干細(xì)胞放到生物材料支架中，通過(guò)體外培養(yǎng)形成含活細(xì)胞的“組織工程人工角膜”。另外，也可以用動(dòng)物角膜經(jīng)過(guò)脫細(xì)胞化處理，保留角膜有效成分形成“脫細(xì)胞化人工角膜”。中國(guó)再生醫(yī)學(xué)公司研制的“艾欣瞳”脫細(xì)胞人工角膜是全球第一個(gè)上市的同類(lèi)產(chǎn)品。移植人工角膜可對(duì)角膜潰瘍的病人進(jìn)行角膜修復(fù)，讓患者重見(jiàn)光明的夢(mèng)想得以照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

組織工程還為新生命的孕育帶來(lái)了希望。中國(guó)不孕不育人口已超過(guò)5000萬(wàn)人，其中20%左右的不孕不育與女性子宮內(nèi)膜損傷有關(guān)，導(dǎo)致受精卵無(wú)法著床發(fā)育。中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所戴建武教授和南京鼓樓醫(yī)院的婦產(chǎn)科醫(yī)生合作，用從患者自身骨髓中抽取的間充質(zhì)干細(xì)胞，附著在膠原膜上通過(guò)培養(yǎng)構(gòu)建“人造子宮內(nèi)膜”，移植到患者子宮內(nèi)壁的受損部位，引導(dǎo)子宮內(nèi)膜再生，一般３至５個(gè)月就能使患者子宮內(nèi)膜重新修復(fù)，此組織工程療法是世界首次，已使很多不孕的媽媽順利生產(chǎn)出健康的寶寶。與此同時(shí)，組織工程骨、軟骨等產(chǎn)品也相應(yīng)問(wèn)世，為運(yùn)動(dòng)和衰老損傷等相關(guān)疾病的治療帶來(lái)了希望。

需要指出的是，上述組織工程產(chǎn)品一般需要進(jìn)行手術(shù)移植，有可能給患者造成潛在的損傷。組織工程領(lǐng)域的最新進(jìn)展，可進(jìn)行微小尺度人造組織的構(gòu)建，實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)療法。筆者所在的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的可注射人造微組織技術(shù)，借鑒了半導(dǎo)體工業(yè)中微加工技術(shù)，可以制作形貌、特性精確可控的微尺度（毫米之下）生物材料支架，為細(xì)胞生長(zhǎng)提供骨架和適合的三維生長(zhǎng)微環(huán)境，具有良好的彈性和可注射性，能夠通過(guò)注射器直接注射到病患部位，實(shí)現(xiàn)高效微創(chuàng)再生治療。此新型“可注射微組織微創(chuàng)再生療法”已在動(dòng)物試驗(yàn)中成功醫(yī)治了下肢缺血性疾病和肝病，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。我們有理由相信，未來(lái)組織工程、干細(xì)胞等再生醫(yī)學(xué)療法，將成為和藥物、介入等療法并列的醫(yī)學(xué)治療手段供患者選擇，成為治療疑難雜癥的利器。

人造器官的挑戰(zhàn)

相信你已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)今組織工程產(chǎn)品主要集中在皮膚、角膜和骨骼等結(jié)構(gòu)、功能相對(duì)簡(jiǎn)單的組織類(lèi)型，而人體其他更加復(fù)雜器官的構(gòu)建是這一領(lǐng)域的終極目標(biāo)和挑戰(zhàn)。人體組織器官?gòu)慕Y(jié)構(gòu)復(fù)雜程度上可分為四個(gè)層次：平面組織、管狀組織、空腔臟器和實(shí)質(zhì)器官。其中結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的是平面組織，通常由多層細(xì)胞組成，如皮膚、角膜、子宮內(nèi)膜等；管狀結(jié)構(gòu)一般由構(gòu)成屏障和行使功能的“上皮或內(nèi)皮”以及行使支持功能的外層組成，通常作為液體或者氣體的通道，例如氣管、食管、血管、尿管、淋巴管等；空腔臟器內(nèi)部含有大量空間，具有由內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)層和平滑肌/結(jié)締組織外層所組成的雙層結(jié)構(gòu)，相對(duì)于管狀結(jié)構(gòu)，空腔臟器能夠行使更加復(fù)雜的功能，包括膀胱、子宮、胃、腸、膽囊等；實(shí)質(zhì)性臟器是相對(duì)于空腔臟器而言內(nèi)部實(shí)心的臟器，包括人們常說(shuō)的五臟即：心、肝、脾、肺、腎等。

組織工程在平面和管狀器官都已經(jīng)取得了較大的成功，而空腔和實(shí)質(zhì)性器官在所有組織器官中功能和結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)這些復(fù)雜器官的構(gòu)建是本領(lǐng)域的最大夢(mèng)想，也是當(dāng)前研究的最大難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。以人體最大的臟器肝臟為例，成人肝臟重達(dá)1-1.5千克，由大約50萬(wàn)-100萬(wàn)個(gè)六邊形結(jié)構(gòu)的肝小葉所組成，包含七種總共1012（一萬(wàn)億）個(gè)細(xì)胞，以及致密交錯(cuò)的血管和膽管網(wǎng)絡(luò)，行使包括代謝、合成和解毒等500多種重要功能。

因此，要想人工建造像肝臟這樣如此復(fù)雜的器官，其難度和挑戰(zhàn)可想而知，而組織工程學(xué)研究日新月異的發(fā)展給構(gòu)建復(fù)雜器官帶來(lái)了新的希望，我們將在下一次為讀者詳細(xì)介紹幾種目前非常有前景的器官再造技術(shù)，敬請(qǐng)期待吧。

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