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人類創(chuàng)造和修復(fù)自身的煉金術(shù)——帶領(lǐng)我們飛翔

妙手生春 2023-08-16 19:03:57

快瞧

!在放光
!希望已見分曉
,我們混合數(shù)百種原料,混合至關(guān)重要
;將造人原料從容調(diào)好
,把它裝進圓瓶,外封泥膠
,蒸餾以適度為妙
,這件工作完成得靜靜悄悄。

快要成形

!混合物質(zhì)活動得更加顯明
!信念也愈來愈逼真:被禮贊為造化的神秘品,我們敢于憑智慧加以陶甄
,平常為造化有機地構(gòu)成
,我們則使其逐漸地結(jié)晶。

玻璃瓶發(fā)出美妙之力的聲音

,瓶中物質(zhì)濁了又清
,終要定型!我看見一個可愛的男性小人
,模樣兒玲瓏透頂
。我們和世界還要奢望什么更多的東西?

上面的文字摘自歌德的巨著《浮士德》

,描寫了用類似“煉金術(shù)”的方法混合數(shù)百種原料實現(xiàn)人造人的魔幻場景。古今中外人類一直夢想能夠像“造物主”一樣創(chuàng)造人體
,以獲得再生的超能力
。從拔根毫毛就可變出猴子猴孫的孫大圣,到具有神奇自愈因子可瞬間修復(fù)傷口的金剛狼
,這些通向長生不老和金剛不壞之身的故事如能成為現(xiàn)實
,正如歌德詩中所述,“我們和世界還要奢望什么更多的東西
?”

其實大千世界之神奇遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們所能想象:蜥蜴和壁虎在危機關(guān)頭可以自主斷尾

,隨后自愈如初;一種叫蠑螈的兩棲動物在短時間內(nèi)可完整再生晶狀體、角膜
,尾巴
、下肢和大部分心臟等器官,且不留疤痕
。然而我們?nèi)祟惥蜎]有那么幸運了
,當(dāng)疾病、創(chuàng)傷給機體造成較大損傷
,大多數(shù)情況下
,人類都無法像蠑螈等動物一樣實現(xiàn)完整的自我修復(fù)和愈合。

然而

,上帝是公平的
,雖然“忘了給我們翅膀”,人類有科學(xué)和技術(shù)“帶領(lǐng)我們飛翔
?div id="d48novz" class="flower left">
!比招略庐惖目萍几淖冎澜绾腿祟愖陨恚谷祟愒谀撤N程度上得以超越上蒼所設(shè)諸多界限
,化神話為現(xiàn)實
。我們今天要跟讀者朋友介紹的組織工程和再生醫(yī)學(xué),就有可能讓人類擁有金剛狼和蠑螈一般的再生能力
,是人類創(chuàng)造和修復(fù)自身的“煉丹術(shù)”

組織工程簡史

下面讓我們穿越時空,在不同的歷史時期

,去治療兩位急需就醫(yī)的病人:一位皮膚深度燒傷
,另一位患有晚期肝硬化。如果我們穿越回19世紀(jì)末的醫(yī)院
,當(dāng)時的醫(yī)學(xué)已經(jīng)可以通過“拆東墻補西墻”的皮膚移植(如從大腿取材)來治療燒傷患者
,但遺憾的是對肝硬化病人卻束手無策;如果我們穿越回20世紀(jì)末
,燒傷病人就已經(jīng)可以靠解凍即用的組織工程人造皮膚來修復(fù)再生傷口
,而如果肝硬化病人運氣好的話,在漫長的等待后
,也有機會找到供體
,接受肝移植重獲新生;而如果我們穿越到21世紀(jì)末
,到那個時候
,生物3d打印技術(shù)就有可能可以直接在病人的燒傷區(qū)域,根據(jù)燒傷的情況
,精準(zhǔn)快速的重構(gòu)新皮膚
,而肝硬化病人也有望能夠移植一個全新的人造肝臟——這不正是歌德夢寐以求的么

上面的穿越帶我們初步領(lǐng)略了人類組織修復(fù)技術(shù)的發(fā)展和展望。其實

,早在2500多年前
,印度人就開始用自體皮膚移植的方法為受鼻刑的犯人重塑鼻子。到了19世紀(jì)70年代
,英國醫(yī)師george pollock第一次用異體皮膚移植(從另外一個人獲得皮膚)的方法治療了一位燒傷的8歲小女孩
。然而對于像肝臟這類大型復(fù)雜器官, 直到1954年在美國波士頓的麻省總醫(yī)院才實現(xiàn)了人類第一例同卵雙胞胎間腎臟移植的醫(yī)學(xué)壯舉
。隨后
,人類在1967年實現(xiàn)了肝臟移植和心臟移植。

從相對簡單的皮膚到復(fù)雜如肝臟的器官移植

,為人類組織和器官的再生和修復(fù)提供了有效手段
,至今依然是很多疑難雜癥的終極治療方法。然而
,無論是自體移植還是異體移植
,都會對捐獻者造成病痛和損傷,而且要找到合適的供體也非常困難
,有時只能聽天由命
,看過《喬布斯傳》的人都還記得喬幫主在加州苦苦等待肝臟捐獻那一段的煎熬,以及得知信息當(dāng)晚就坐著私人飛機到田納西州接受肝臟移植的緊迫和驚險
。據(jù)統(tǒng)計
,我國目前約有100萬終末期疾病患者亟需器官移植,但其中真正能夠獲得器官捐助的人僅有1萬人
,大量病患在漫長的等待中喪失了最佳的治療時機
,令人扼腕嘆息。

需求是發(fā)明創(chuàng)造之母

,為了攻克上述醫(yī)學(xué)難題
,“組織工程和再生醫(yī)學(xué)”應(yīng)運而生。讓我們再穿越到1970年代的美國波士頓
,此時細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)正蓬勃發(fā)展
,兩個領(lǐng)域的交叉也呼之欲出。來自波士頓兒童醫(yī)院的骨科醫(yī)生william green首次用分離的軟骨細(xì)胞結(jié)合脫鈣骨對患有軟骨缺損的兔子進行了軟骨再生實驗
。麻省理工學(xué)院的材料學(xué)家 ioannis yannas教授和麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生 john burke經(jīng)過大量的嘗試了
,最終發(fā)明了一種由天然膠原蛋白和多糖組成的生物材料,作為“皮膚替代物”
,移植后可有效的促進真皮再生(成為后期商品integra的原型)。其后麻省理工學(xué)院的細(xì)胞生物學(xué)家eugene bell教授更是將人的皮膚纖維細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞分離
,并結(jié)合天然膠原蛋白制造出具有天然“表皮真皮雙層結(jié)構(gòu)”的仿生人造皮膚
,這名教授隨后投身產(chǎn)業(yè)界
,創(chuàng)立了著名的organogenesis(中文譯為器官再生)公司,經(jīng)過10余年漫長的臨床試驗
,于1998年推出了第一個獲批的帶有異體活細(xì)胞的組織工程皮膚產(chǎn)品apligraft

伴隨著業(yè)界的風(fēng)起云涌,以1993年美國麻省理工學(xué)院的化學(xué)工程師robert langer和麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生joseph vancanti共同發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的關(guān)于組織工程的綜述文章為標(biāo)志

,組織工程作為一門新興學(xué)科被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可
。《科學(xué)》雜志上這篇被奉為經(jīng)典的文章里
,這兩位組織工程領(lǐng)域的“先行者”總結(jié)了20多年來領(lǐng)域內(nèi)的相關(guān)科學(xué)研究成果
,如此定義這個充滿無限可能性的學(xué)科:“這是一個多學(xué)科交叉的領(lǐng)域,運用工程和生命科學(xué)的原理開發(fā)生物代替物
,以恢復(fù)
、維持和改善組織功能?div id="m50uktp" class="box-center"> !?/p>

從那時候起直到今天的20多年間

,這個“做造物主工作”的學(xué)科開始了更加波瀾起伏、激動人心的發(fā)展歷程

像建樓一樣構(gòu)建組織和器官

在langer和vancanti的《科學(xué)》綜述中

,構(gòu)建“人造組織”的思路和方法與建樓如出一轍:生物材料就是人造組織的“腳手架”,提供支持和塑形的功能
;組織大廈中的“一磚一瓦”是由各類細(xì)胞構(gòu)成的
,決定了組織活性和功能的核心;大樓中還需要有水
、電等能量物質(zhì)
,這由各類具有不同生物活性的可溶性因子(一般是培養(yǎng)液中的各類生長因子和激素等)所完成——這構(gòu)成了組織工程中的“三要素”。隨后
,就像“煉金術(shù)造人”中所描述的那樣
,將裝載有各類細(xì)胞的生物材料支架浸泡在富含千百種活性因子和營養(yǎng)成分的培養(yǎng)液中,在模擬生理溫度(37℃)和酸堿度(ph 7.4)的生物反應(yīng)器中培養(yǎng)成組織

組織構(gòu)建的核心元素是細(xì)胞

,包括成體細(xì)胞和干細(xì)胞。成體細(xì)胞是分化的成熟細(xì)胞
。我們不妨打量一下自己
,每個成年人都是由200多種、約1014(100萬億)個成體細(xì)胞構(gòu)成的生命體
。我們的生老病死
、喜怒哀樂都是這海量細(xì)胞相互作用的結(jié)果。原代成體細(xì)胞可通過組織分離獲得
,我國早期從事組織工程研究的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的曹誼林醫(yī)生
,就和前面提到的麻省總醫(yī)院的vancanti合作
,將分離的軟骨細(xì)胞種植到具有人耳輪廓的生物材料支架上,然后植入到老鼠背部
,形成了攜帶有耳朵結(jié)構(gòu)軟骨組織的vancanti老鼠
。和體細(xì)胞對應(yīng)的另一類細(xì)胞是干細(xì)胞。一個“干”字盡顯其重要性:干細(xì)胞是可分化成其他種類功能細(xì)胞(如皮膚細(xì)胞
、肝臟細(xì)胞等)的“萬能細(xì)胞”
,包括從胚胎中獲得的胚胎干細(xì)胞、從成體組織中獲得成體干細(xì)胞
,以及經(jīng)過體外誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞等
。神奇的干細(xì)胞還可以在保持自身特性的同時不斷復(fù)制自己,可以提供大量的細(xì)胞來源
。不要忘了
,我們每個生命都是從一個受精卵分裂產(chǎn)生的胚胎干細(xì)胞不斷復(fù)制和分化而生,而生命的衰老也和體內(nèi)成體干細(xì)胞不斷枯竭相關(guān)
。2007年日本學(xué)者山中伸彌通過導(dǎo)入4個基因
,成功將皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成具有胚胎干細(xì)胞特性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(ipscs),從此不同種類細(xì)胞之間的界限被徹底打破
,也使得孫悟空拔根毫毛變出猴子猴孫的神話有可能變成現(xiàn)實(拔掉的毛發(fā)前端一般都會有皮膚細(xì)胞殘存
,吳承恩先生真有先見之明)。

人造組織帶來的醫(yī)學(xué)奇跡

歷經(jīng)半個世紀(jì)的發(fā)展

,已有多款人造組織工程產(chǎn)品問世
,擴展著人類醫(yī)學(xué)可及的疆域。目前
,包括前面提到的apligraf和integra在內(nèi)
,已有多款人造皮膚上市,應(yīng)用于燒傷
、燙傷等大面積皮膚損傷和皮膚潰瘍(如糖尿病足潰瘍)的修復(fù)
。 另外,人造皮膚在美容整形領(lǐng)域也展現(xiàn)出巨大潛力
,現(xiàn)在靠“美圖秀秀”才能實現(xiàn)的變膚
、美顏“幻象”,未來都有可能通過人造皮膚來真正實現(xiàn)

另一項代表性的組織工程產(chǎn)品是人工角膜

,可用于先天性失明或者意外事故導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損傷的修復(fù)。將患者自身角膜干細(xì)胞放到生物材料支架中
,通過體外培養(yǎng)形成含活細(xì)胞的“組織工程人工角膜”
。另外,也可以用動物角膜經(jīng)過脫細(xì)胞化處理,保留角膜有效成分形成“脫細(xì)胞化人工角膜”
。中國再生醫(yī)學(xué)公司研制的“艾欣瞳”脫細(xì)胞人工角膜是全球第一個上市的同類產(chǎn)品
。移植人工角膜可對角膜潰瘍的病人進行角膜修復(fù),讓患者重見光明的夢想得以照進現(xiàn)實

組織工程還為新生命的孕育帶來了希望。中國不孕不育人口已超過5000萬人

,其中20%左右的不孕不育與女性子宮內(nèi)膜損傷有關(guān)
,導(dǎo)致受精卵無法著床發(fā)育。中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所戴建武教授和南京鼓樓醫(yī)院的婦產(chǎn)科醫(yī)生合作
,用從患者自身骨髓中抽取的間充質(zhì)干細(xì)胞
,附著在膠原膜上通過培養(yǎng)構(gòu)建“人造子宮內(nèi)膜”,移植到患者子宮內(nèi)壁的受損部位
,引導(dǎo)子宮內(nèi)膜再生
,一般3至5個月就能使患者子宮內(nèi)膜重新修復(fù),此組織工程療法是世界首次
,已使很多不孕的媽媽順利生產(chǎn)出健康的寶寶
。與此同時,組織工程骨
、軟骨等產(chǎn)品也相應(yīng)問世
,為運動和衰老損傷等相關(guān)疾病的治療帶來了希望。

需要指出的是

,上述組織工程產(chǎn)品一般需要進行手術(shù)移植
,有可能給患者造成潛在的損傷。組織工程領(lǐng)域的最新進展
,可進行微小尺度人造組織的構(gòu)建
,實現(xiàn)微創(chuàng)療法。筆者所在的研究團隊開發(fā)的可注射人造微組織技術(shù)
,借鑒了半導(dǎo)體工業(yè)中微加工技術(shù)
,可以制作形貌、特性精確可控的微尺度(毫米之下)生物材料支架
,為細(xì)胞生長提供骨架和適合的三維生長微環(huán)境
,具有良好的彈性和可注射性,能夠通過注射器直接注射到病患部位
,實現(xiàn)高效微創(chuàng)再生治療
。此新型“可注射微組織微創(chuàng)再生療法”已在動物試驗中成功醫(yī)治了下肢缺血性疾病和肝病,展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景
。我們有理由相信
,未來組織工程、干細(xì)胞等再生醫(yī)學(xué)療法
,將成為和藥物
、介入等療法并列的醫(yī)學(xué)治療手段供患者選擇
,成為治療疑難雜癥的利器。

人造器官的挑戰(zhàn)

相信你已經(jīng)發(fā)現(xiàn)

,當(dāng)今組織工程產(chǎn)品主要集中在皮膚
、角膜和骨骼等結(jié)構(gòu)、功能相對簡單的組織類型
,而人體其他更加復(fù)雜器官的構(gòu)建是這一領(lǐng)域的終極目標(biāo)和挑戰(zhàn)
。人體組織器官從結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度上可分為四個層次:平面組織、管狀組織
、空腔臟器和實質(zhì)器官
。其中結(jié)構(gòu)最簡單的是平面組織,通常由多層細(xì)胞組成
,如皮膚
、角膜、子宮內(nèi)膜等
;管狀結(jié)構(gòu)一般由構(gòu)成屏障和行使功能的“上皮或內(nèi)皮”以及行使支持功能的外層組成
,通常作為液體或者氣體的通道,例如氣管
、食管
、血管、尿管
、淋巴管等
;空腔臟器內(nèi)部含有大量空間,具有由內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)層和平滑肌/結(jié)締組織外層所組成的雙層結(jié)構(gòu)
,相對于管狀結(jié)構(gòu)
,空腔臟器能夠行使更加復(fù)雜的功能,包括膀胱
、子宮
、胃、腸
、膽囊等
;實質(zhì)性臟器是相對于空腔臟器而言內(nèi)部實心的臟器,包括人們常說的五臟即:心
、肝
、脾、肺
、腎等

組織工程在平面和管狀器官都已經(jīng)取得了較大的成功,而空腔和實質(zhì)性器官在所有組織器官中功能和結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜,實現(xiàn)這些復(fù)雜器官的構(gòu)建是本領(lǐng)域的最大夢想

,也是當(dāng)前研究的最大難點和挑戰(zhàn)
。以人體最大的臟器肝臟為例,成人肝臟重達1-1.5千克
,由大約50萬-100萬個六邊形結(jié)構(gòu)的肝小葉所組成
,包含七種總共1012(一萬億)個細(xì)胞,以及致密交錯的血管和膽管網(wǎng)絡(luò)
,行使包括代謝
、合成和解毒等500多種重要功能。

因此

,要想人工建造像肝臟這樣如此復(fù)雜的器官,其難度和挑戰(zhàn)可想而知
,而組織工程學(xué)研究日新月異的發(fā)展給構(gòu)建復(fù)雜器官帶來了新的希望
,我們將在下一次為讀者詳細(xì)介紹幾種目前非常有前景的器官再造技術(shù),敬請期待吧

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