維生素D缺乏性佝僂病發(fā)病機(jī)理

　　鈣磷代謝與骨發(fā)育

維生素D缺乏影響鈣、磷吸收，可引起鈣、磷代謝失常。鈣、磷代謝除維生素D外，體內(nèi)尚有其它因素參與，相互影響和聯(lián)系而發(fā)揮鈣、磷代謝的正負(fù)反饋?zhàn)饔茫跃S持正常鈣、磷代謝和骨發(fā)育。其中有甲狀旁腺素、降鈣素、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和基質(zhì)小胞的參與。另外生長(zhǎng)激素、雄性和雌性激素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素等對(duì)鈣、磷代謝也有影響。茲對(duì)有關(guān)因素簡(jiǎn)述如下。

1.維生素D對(duì)鈣、磷代謝的作用

無論經(jīng)皮膚或經(jīng)消化道吸收的維生素D，均貯存于血漿、肝、脂肪和肌肉內(nèi)。維生素D被吸收后并無活性，它需在體內(nèi)經(jīng)過二次羥化作用后，才能發(fā)揮激素樣生物效應(yīng)。

首先維生素D被運(yùn)至肝內(nèi)，經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和微粒體的25-羥化酶系統(tǒng)的作用，使維生素D3變?yōu)?5-羥化酶系統(tǒng)的作用，使維生素D3變?yōu)?5-羥基膽骨化醇（25-（OH）D3）。后者具有對(duì)25-羥化酶活性起負(fù)反饋的抑制作用，以調(diào)節(jié)25-（OH）D3在血內(nèi)的濃度。25-（OH）D3被運(yùn)到腎臟，在近球小管上皮細(xì)胞的線粒體中經(jīng)25-（OH）D3-1-羥化酶系統(tǒng)（1-羥化酶）的作用，生成1，25-羥基膽骨化醇（1，25-（OH）D3）。后者對(duì)1-羥化酶的活性料有負(fù)反饋抑制作用，1，25-（OH）D3活性很強(qiáng)，對(duì)鈣、磷代謝的作用高于25（OH）D3200倍，對(duì)骨鹽的形成作用高100倍。

活性維生素D受著血鈣、磷濃度的影響，低鈣、磷能刺激1-羥化酶活性增強(qiáng)，從而使1，25-（OH）D3形成加速；反之高血鈣、磷則能抑制1-羥化酶的活性。高血鈣、磷還可以促進(jìn)25-（OH）D3轉(zhuǎn)變?yōu)?4-25-（OH）D3，后者失去維生素D活性或作用極微。

1，25-（OH）D3的作用：①它能促進(jìn)小腸粘膜對(duì)鈣、磷的吸收。1，25-（OH）D3可與小腸粘膜內(nèi)1，25-（OH）D3的靶細(xì)胞的特異受體相結(jié)合，進(jìn)而形成VD結(jié)合蛋白鈣，由上皮的粘膜側(cè)運(yùn)到漿膜介，經(jīng)毛細(xì)管吸收到血內(nèi)。②1，25-（OH）D3可促進(jìn)腎小球近球小管對(duì)鈣、磷的回吸收，以提高血鈣、磷的濃度。③1，25-（OH）D3能促進(jìn)未分化的間葉細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收，使舊骨質(zhì)中的骨鹽溶解，提高了血鈣、磷濃度。④1，25-（OH）D3又能直接刺激成骨細(xì)胞，促進(jìn)鈣鹽沉著。

由此可以看出，肝、腎功能障礙時(shí)，將影響VD羥化過程，這也是肝性、腎性佝僂病發(fā)生的病因。

2.甲狀旁腺素（parathyroidhormone,PTH）的作用①PTH的分泌取決于血鈣濃度，當(dāng)血鈣低于正常時(shí)，PTH增加，高血鈣時(shí)則換PTH分泌。高血鈣能換靶器官腺苷酸環(huán)化酶，使環(huán)-磷酸腺苷（c-AMP）的形成下降。低血鈣時(shí)恰恰相反，能使c-AMP增高。PTH作用于靶細(xì)胞的腺苷酸化酶系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)的c-AMP升高，可促使線粒體內(nèi)鈣離子移向胞漿內(nèi)。胞漿離子鈣濃度增加，激活了細(xì)胞膜的鈣泵，使鈣離子向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，提高血鈣濃度。②PTH對(duì)骨的作用：當(dāng)PTH增高時(shí)，刺激未分化的間葉細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞的能力加強(qiáng)，從而增加骨吸收，使血鈣、磷濃度上升。PTH抑制成骨作用，與1，25-（OH）D3起著拮抗作用。③PTH對(duì)腎的作用：PTH作用于腎小管，促進(jìn)鈣的回吸收，并通過漿膜面的鈣泵使鈣離子進(jìn)入血液。PTH抑制腎小管對(duì)磷的回吸收，促進(jìn)尿磷增加，與1，25-（OH）D3起拮抗作用。PTH的另一個(gè)作用是使25-（OH）D3變?yōu)?，25-（OH）D3速度回憶。④PTH對(duì)腸鈣促進(jìn)吸收作用，其原因是125-（OH）D3濃度增加的結(jié)果，但也有人認(rèn)為PTH對(duì)腸鈣的吸收也有直接作用。

3.降鈣素（cacitonin,CT）來源于甲狀旁腺及甲狀腺濾泡普遍細(xì)胞（“C”細(xì)胞）。降鈣素受血鈣濃度的影響；血中CT的正常值為72±7ng/L以下。血鈣上升時(shí)可促進(jìn)CT上升，反之下降。①CT對(duì)骨的作用：它能控制破骨細(xì)胞的形成，抑制骨吸收，阻止骨鹽溶解及骨基質(zhì)分解。CT能促進(jìn)破肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，加強(qiáng)沉鈣作用。幼年動(dòng)物的降鈣素生物效應(yīng)活躍。②CT對(duì)蛑的作用：抑制腎近球小管對(duì)鈣磷的回吸收，使尿鈣、尿磷排泄增加。③CT對(duì)腸的作用：抑制消化道對(duì)鈣的吸收，CT對(duì)腸管的鈉、鉀、磷的吸收也有抑制作用。

維生素D、PTH、CT對(duì)腸、骨、腎的鈣、磷代謝有協(xié)同作用和拮抗作用。而它們之間有明顯的相互反饋?zhàn)饔?，從而維持了機(jī)體內(nèi)鈣、磷的正常代謝和骨的正常發(fā)育。

4.骨的正常發(fā)育骨的正常發(fā)育有兩種形式，一為軟骨成骨，一為膜性成骨。前者主要在長(zhǎng)骨端進(jìn)行，使骨變長(zhǎng)；后者在骨皮質(zhì)和扁平骨進(jìn)行，使骨變粗或加厚增寬。

發(fā)育年齡的骨骺軟骨，是從骨端的化骨核增殖分化軟骨細(xì)胞走向骨體。軟骨細(xì)胞發(fā)育起自化骨核到干骺端的骨骺軟骨，其分化可分為：①生發(fā)細(xì)胞層，為小而少的未分的扁平細(xì)胞，②增生軟骨細(xì)胞層，是由生發(fā)細(xì)胞進(jìn)行分裂而成，細(xì)胞呈扁平形，緊密排列成柱狀，柱間軟骨基質(zhì)增多。③成骨軟骨細(xì)胞層，其細(xì)胞體積漸增大，呈方形排列。④肥大軟骨細(xì)胞層，其細(xì)胞體積更為肥大、成熟，排列整齊呈柱狀。干骺端血管所輸入的鈣、磷等，開始沉積于③、④層肥大的軟骨細(xì)胞基質(zhì)中，進(jìn)而使軟骨細(xì)胞退化。⑤退化層，是細(xì)胞退化的最后階段。細(xì)胞壞死、溶解，是細(xì)胞退化的最后階段。細(xì)胞壞死、管排列整齊、致密，此亦即X線片上所見到的臨時(shí)鈣經(jīng)帶。鈣化管內(nèi)可見毛細(xì)血管樣，血管周圍有排列整齊的成骨的細(xì)胞。⑥成骨區(qū)即新生的骨松質(zhì)區(qū)。成骨細(xì)胞緊貼在鈣化管壁，分泌骨基質(zhì)，繼之沉鈣，成骨細(xì)胞亦被包埋其中，形成初期骨小梁，進(jìn)而改建為成熟的骨小梁和縱行排列構(gòu)成干骺端骨松質(zhì)。

有人認(rèn)為在骨組織中存在一種基質(zhì)小泡（matrixvesicles），此基質(zhì)小泡來源于軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。因其存感動(dòng)基質(zhì)中故名之曰基質(zhì)水泡?；|(zhì)小泡有膜，小泡直徑約30～300nm，泡內(nèi)含有豐富的堿性磷酸酶、ATP酶和焦性磷酸酶（有人認(rèn)為這些酶是同一體）。在肥大軟骨細(xì)胞層中，基質(zhì)小泡的生物膜上磷酸酶的作用下，小胞內(nèi)焦磷酸鹽骨鹽結(jié)晶的作用，而焦磷酸酶能分解焦磷酸鹽，進(jìn)一步被小泡內(nèi)豐富的堿性磷酸再分解了其它磷酸酯使成為無機(jī)磷。這樣就使局部鈣、磷濃度升高，并在基質(zhì)小泡內(nèi)形成骨鹽結(jié)晶。此結(jié)晶突出基質(zhì)小泡膜，向外延伸，沉淀骨鹽。再進(jìn)一步形成磷灰石（apatite），即形成干骺端軟骨細(xì)胞的肥大細(xì)胞層和成骨細(xì)胞所合成的骨基質(zhì)鈣化部分—臨時(shí)鈣化帶。

小兒生長(zhǎng)時(shí)間骨發(fā)育，即是軟骨細(xì)胞不斷增長(zhǎng)，臨時(shí)鈣化帶不斷地前移，骨松質(zhì)不斷地改建，使長(zhǎng)骨不斷增長(zhǎng)。

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