阿爾茨海默癥在研藥物統(tǒng)計

2016年09月12日訊 阿爾茨海默癥歷來是新藥研發(fā)的“大坑”，1998-2014年，上百個AD藥物宣告失敗，只有4支藥物獲得FDA批準上市，而且這些藥物僅能緩解AD癥狀，不能改善腦神經(jīng)損傷的情況。

阿爾茨海默癥簡介

阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙等為主要癥狀，每年因其產(chǎn)生的各項醫(yī)療支出超過2200億美元。

美國目前有530萬患者，全球有3500萬患者，如果新藥開發(fā)仍無突破，到2050年，全球AD患者將突破一億人。

阿爾茨海默癥發(fā)病機制

阿爾茨海默癥的發(fā)病機制極為復雜，至今尚未明確其確切的發(fā)病機制。β-淀粉樣蛋白（Aβ）、Tau蛋白、ApoE4、突觸核蛋白（α-synuclein）等被廣泛認為與阿爾茨海默癥的發(fā)病相關，但確切的機制仍有待明確。

Aβ的積累有以下幾種可能：Aβ過量表達、Aβ降解酶降解減少、Aβ通過血腦屏障的清除減少等。Aβ的積累導致突觸功能減弱、影響相關的信號轉導、改變神經(jīng)元活性、引發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細胞釋放神經(jīng)毒性調(diào)節(jié)劑等。脂轉運蛋白ApoE4會減少Aβ的清除，促進Aβ的沉積，在Stressed細胞內(nèi)，ApoE4被降解為具有神經(jīng)毒性的片段，擾亂細胞骨架和影響線粒體的功能。Tau蛋白正常情況下存在于軸突中，如果錯誤分布在神經(jīng)元胞體和軸突中，就會形成纏結。α-突觸核蛋白也會形成寡聚體或者更高分子量的聚集體路易小體。Tau蛋白和α-突觸核蛋白都會分泌到胞外空間，分散到其他細胞。

阿爾茨海默癥治療途徑

阿爾茨海默癥的治療依據(jù)各種發(fā)病機制的模型：如膽堿能神經(jīng)元假說、Aβ毒性假說、Tau 蛋白假說等、炎癥假說、胰島素假說、氧化不平衡假說和基因突變假說等。

靶向Aβ：靶向Aβ的治療可以通過影響amyloid的轉運（LRP1、RAGE）、分泌酶（BACE）、amyloid的聚集和清除、amyloid疫苗來實現(xiàn)。

靶向Tau：靶向Tau的治療可以通過抑制Tau磷酸化、調(diào)節(jié)微管蛋白穩(wěn)定性、阻斷Tau蛋白寡聚化、促進Tau蛋白降解、Tau蛋白疫苗等來實現(xiàn)。

靶向胞內(nèi)信號：Aβ寡聚體會激活一些胞內(nèi)信號通路，阻斷這些通路可能對AD有益。動物模型中，磷酸二酯酶（PDE）抑制劑有明顯效果。目前有多個PDE選擇性抑制劑處在臨床前研究階段，如AVE-8112， BCA-909等。PDE-9抑制劑BI 409306、PDE-3抑制劑Cilostazol處于二期臨床研究階段。

靶向神經(jīng)遞質(zhì)：FDA已經(jīng)批準的所有AD藥物都屬于此類，只能治標不能治本，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）、γ-氨基丁酸能（GABAergic）神經(jīng)元調(diào)節(jié)劑、NMDA受體拮抗劑、5-羥色胺（5-HT）受體調(diào)節(jié)劑、腺苷受體調(diào)節(jié)劑等。

FDA批準的5個AD藥物，有四個屬于AchEI：他克林、多奈哌齊、卡巴斯汀、加蘭他敏。一個屬于NMDA受體拮抗劑：美金剛。

靶向線粒體失能：Aβ的聚集會一直某些線粒體的import channel，降低complex IV的活性，增加氧自由基的產(chǎn)生。氧自由基進一步導致線粒體失能，最終導致細胞死亡。

靶向氧化壓力：氧自由基可以攻擊蛋白、膜脂、DNA等，導致細胞死亡。抗氧化劑（如Benfotiamine）可以對抗氧自由基，對AD患者有幫助。

靶向炎癥反應：炎癥過程是由腦內(nèi)一種叫做小神經(jīng)膠質(zhì)細胞（microglia）的細胞所介導，其參與免疫反應。小神經(jīng)膠質(zhì)細胞可呈不會造成損害的靜止狀態(tài)，或者成為被活化的狀態(tài)造成腦內(nèi)鄰近細胞炎癥及死亡，引起AD。

其他治療途徑：降脂藥物（他汀類）、促性腺激素、神經(jīng)再生藥物（NGF）、表觀遺傳學藥物（DNA甲基化、組蛋白乙?；腚滋於福–aspase）抑制劑、一氧化氮合酶（NOS）調(diào)節(jié)劑、核酸藥物（NF-kB）均顯示出一定的神經(jīng)保護作用，具有治療AD的潛力。

阿爾茨海默癥在研藥物

根據(jù)clinicaltrial的數(shù)據(jù)，處于臨床研究階段的AD藥物有94個：24個處于三期臨床、46個處于二期臨床、24個處于一期臨床。24個處于三期臨床研究的AD藥物，17個屬于disease-modifying treatment（DMT）；45個處于二期臨床研究的AD藥物，有30個屬于DMT。

Jeffrey Cummings等將在研AD藥物分為三大類：基于免疫（抗體）的疾病改善療法、基于小分子的疾病改善療法、癥狀緩解療法（治標不治本）。

雖然阿爾茨海默癥領域不時傳來一些積極數(shù)據(jù)，但總體上講沒有根本性突破，媒體的過度解讀并不意味著AD患者的曙光到來。諸如Solanezumab、LMTX、Aducanumab等一度被寄予厚望的藥物往往證實只對輕度AD有效果，距離攻克AD實在還有太遠的路要走。盡管如此，今天的每一次微小進展乃至失敗，將為未來鋪平道路。

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