熱熱熱！7大抗黑色素瘤新藥

2016年06月13日訊 自易普利姆瑪問(wèn)世以來(lái)，抗黑色素瘤藥物研發(fā)熱度持續(xù)升溫，迄今已有7個(gè)抗黑色素瘤藥物相繼問(wèn)世。

抗黑色素瘤用藥市場(chǎng)將成為所有主要腫瘤類(lèi)別中增長(zhǎng)最快的市場(chǎng)之一。GlobalData曾預(yù)測(cè)，未來(lái)10年（2013-2023），全球黑色素瘤用藥市場(chǎng)將以15.5%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，到2023年市值將達(dá)56.4億美元。

本文將重點(diǎn)介紹7個(gè)新型抗黑色素瘤藥的臨床應(yīng)用、市場(chǎng)情況及國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況。

研發(fā)全景

未滿(mǎn)足的臨床需求

黑色素瘤（Melanoma，MM）又稱(chēng)惡性黑色素瘤，是一種高度惡化的皮膚腫瘤，易轉(zhuǎn)移，50%--80%的晚期黑色素瘤患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，8%--46%的黑色素瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。黑色素瘤死亡率占皮膚惡性腫瘤第一位，Ⅳ期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病死率高、預(yù)后差，其5年存活率大約為15%。

近年來(lái)，黑色素瘤發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，年增長(zhǎng)率達(dá)3%--5%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全球黑色素瘤新發(fā)病例232，130例，死亡55，849例，發(fā)病率為3.0/10萬(wàn)。其中，澳大利亞和新西蘭是全球黑色素瘤發(fā)病率最高的國(guó)家。2012年，澳大利亞黑色素瘤的病死率為7.3--9.8/10萬(wàn)。美國(guó)每年約有9000人死于黑色素瘤。

黑色素瘤在我國(guó)的發(fā)病率較低。來(lái)自GLOBOCAN的數(shù)據(jù)顯示，2012年中國(guó)黑色素瘤發(fā)病率和死亡率分別為0.1/10萬(wàn)和0.3/10萬(wàn)。我國(guó)每年新發(fā)黑色素瘤病例約2萬(wàn)例。不過(guò)，基于我國(guó)人口基數(shù)大，臨床上黑色素瘤的病例并不鮮見(jiàn)。

早期黑色素瘤可通過(guò)手術(shù)切除治療。然而，一旦黑色素瘤發(fā)展至晚期，藥物治療就是黑色素瘤的主要治療手段。但是，對(duì)于晚期黑色素瘤，多年來(lái)藥物研發(fā)可謂停滯不前。

藥研從停滯到升溫

1975年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的烷化劑達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）是首個(gè)用于臨床治療黑色素瘤的藥物。達(dá)卡巴嗪作用于細(xì)胞周期的G2期，抑制嘌呤、RNA和蛋白質(zhì)的合成從而達(dá)到抗腫瘤作用。然而，達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幹委煹姆磻?yīng)率僅10%--20%，且患者6年存活率≤2%。雖然人們一直致力于將達(dá)卡巴嗪與其他藥物聯(lián)合使用以期改善達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幍挠行?，但多?xiàng)研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥與單藥比較并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)，黑色素瘤生物學(xué)和細(xì)胞傳導(dǎo)信號(hào)的研究逐漸深入。個(gè)體化靶向治療和免疫靶向治療是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，并誕生了一系列治療晚期黑色素瘤的藥物。

2011年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的易普利姆瑪開(kāi)創(chuàng)了黑色素瘤治療的新時(shí)代，黑色素瘤免疫療法的一大進(jìn)步，2011年至今共有7個(gè)抗黑色素瘤藥物獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。其中，有3個(gè)生物類(lèi)藥物、4個(gè)小分子類(lèi)藥物。靶向藥物維莫非尼和考比替尼歸羅氏所有，免疫治療藥物易普利姆瑪和Nivolumab歸百時(shí)美施貴寶（BMS）所有，靶向藥物達(dá)拉非尼和曲美替尼歸諾華所有（原屬葛蘭素史克，GSK），而另一個(gè)免疫治療藥物Pembrolizumab則歸默沙東所有。

免疫療法抗體藥物易普利姆瑪、Nivolumab和Pembrolizumab是針對(duì)惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等多個(gè)環(huán)節(jié)而開(kāi)發(fā)出來(lái)的，其目的是激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫力。與傳統(tǒng)療法相比，抗體藥物療效更為明顯，不良反應(yīng)更低。

然而，黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移由多個(gè)不同環(huán)節(jié)組成，單一靶點(diǎn)的藥物治療有限，多個(gè)靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用更能有效提高療效，特別是BRAF抑制劑達(dá)拉非尼與MEK抑制劑曲美替尼的聯(lián)合應(yīng)用已成為當(dāng)今治療黑色素瘤的新方案。此外，最近的臨床試驗(yàn)證實(shí)，易普利姆瑪和Nivolumab的聯(lián)合使用可縮小腫瘤體積，并已成為熱點(diǎn)。相信隨著不同靶點(diǎn)抗黑色素瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用，黑色素瘤用藥市場(chǎng)亦將發(fā)生格局的新變化。

品種點(diǎn)評(píng)

1易普利姆瑪（Ipilimumab，BMS-734016）

由BMS開(kāi)發(fā)的易普利姆瑪是首個(gè)用于延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性黑色素瘤患者存活期的藥物。易普利姆瑪是一種針對(duì)細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的全人源化單克隆抗體，其特異性阻斷CTLA-4抑制信號(hào)通路，使得T淋巴細(xì)胞活化、增殖，滲入腫瘤組織內(nèi)使癌細(xì)胞死亡；間接通過(guò)增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答發(fā)揮作用。

臨床研究表明，易普利姆瑪單藥治療晚期黑色素瘤的有效率為10.9%，對(duì)于晚期黑色素瘤已是重大突破?？傮w而言，12%的黑色素瘤患者得到了長(zhǎng)期控制。不過(guò)，該藥可能引起嚴(yán)重、致命的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是小腸結(jié)腸炎、肝炎、皮炎和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病腹瀉和結(jié)腸炎。

國(guó)內(nèi)注冊(cè)與市場(chǎng)趨勢(shì)

早在2011年3月，BMS就已向我國(guó)提出易普利姆瑪?shù)挠嘘P(guān)進(jìn)口注冊(cè)，且于2013年8月獲得臨床批文（試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20150703）。

EvaluatePharma曾預(yù)測(cè)，2020年易普利姆瑪?shù)娜蜾N(xiāo)售額有望達(dá)23.77億美元。BMS年報(bào)顯示，2015年易普利姆瑪全球銷(xiāo)售額為11.26億美元，同比降低13.08%。

易普利姆瑪2015年全球銷(xiāo)售額呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，主要受細(xì)胞凋亡蛋白-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab的強(qiáng)烈競(jìng)爭(zhēng)所致。

2維莫非尼（Vemurafenib，PLX4032/RG7204）

約有60%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤攜帶有BRAF V600蛋白突變體。于2011年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療BRAF V600E基因突變不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的維莫非尼是一種選擇性BRAF V600E蛋白突變抑制劑，通過(guò)抑制BRAF，阻斷MAPK信號(hào)通路，抑制致癌基因活性，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。

維莫非尼具有高選擇性。有研究顯示，維莫非尼僅作用于攜有BRAF V600E基因突變的黑色素瘤，對(duì)無(wú)BRAF V600E基因突變的黑色素瘤不產(chǎn)生抑制作用，反而可能通過(guò)激活正常BRAF促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，維莫非尼可改善BRAF V600E基因突變型黑色素瘤患者有效率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存率。然而，維莫非尼長(zhǎng)期療效并不理想，大部分患者用藥后復(fù)發(fā)，并發(fā)展成耐藥且致死的黑色素瘤。

維莫非尼最常見(jiàn)不良反應(yīng)有角化棘皮瘤和皮膚鱗狀細(xì)胞癌，其它不良反應(yīng)還有皮疹、光敏性增加、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、疲勞以及心跳異常。

國(guó)內(nèi)注冊(cè)與市場(chǎng)趨勢(shì)

羅氏年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2015年維莫非尼全球銷(xiāo)售額為1.97億美元，同比降低41.89%。

早在2012年，羅氏就已向我國(guó)提出有關(guān)本品的進(jìn)口注冊(cè)，并已于2013年4月獲臨床批文（試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20130184）。

3達(dá)拉非尼（Dabrafenib，GSK2118436）

達(dá)拉非尼是一種BRAF抑制劑。FDA于2013年5月29日批準(zhǔn)達(dá)拉非尼用于治療攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除性的成人黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。隨后，F(xiàn)DA又于2014年1月10日批準(zhǔn)達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合使用治療不可切除的黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

有研究結(jié)果顯示，BAF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖最重要的通路之一，其中信號(hào)蛋白的過(guò)度表達(dá)或突變可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。然而，BAF激酶家族ARAF、BEAF和CRAF中，BRAF的突變率最高。發(fā)生突變的BRAF基因超過(guò)70%是V600E突變。BRAF基因突變導(dǎo)致BRAF激酶激活，從而刺激黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。達(dá)拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。

臨床研究顯示，達(dá)拉非尼可降低攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)惡性黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出良好的治療效果。

達(dá)拉非尼常見(jiàn)不良反應(yīng)有皮膚角質(zhì)化過(guò)度、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、乳頭瘤、脫發(fā)和手足綜合征等。

國(guó)內(nèi)注冊(cè)與市場(chǎng)趨勢(shì)

該藥尚未在我國(guó)上市。但是，早在2014年2月，GSK就已向我國(guó)提出有關(guān)的進(jìn)口注冊(cè)，且已于2015年2月獲臨床批文（試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20150821和CTR20150733）。

4曲美替尼（Trametinib，GSK1120212）

就在FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼用于治療黑色素瘤的同一天，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了GSK的曲美替尼用于治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。曲美替尼不適用于既往接受BRAF抑制劑治療的患者。

曲美替尼是一種促分裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（MEK1）和MEK2激動(dòng)和活性的可逆抑制劑，能夠抑制BRAF V600突變陽(yáng)性的黑色素瘤細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)。MEK蛋白是胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)器，可促進(jìn)細(xì)胞增殖。BRAF V600E突變導(dǎo)致BRAF通路持續(xù)激活（包括MEK1和MEK2）。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比較，曲美替尼可提高患者的應(yīng)答率和無(wú)進(jìn)展生存期。常見(jiàn)不良反應(yīng)有心肌病、皮疹、腹瀉和外周性水腫。

國(guó)內(nèi)注冊(cè)與市場(chǎng)趨勢(shì)

該品尚未在我國(guó)上市。據(jù)悉，GSK已于2012年11月獲我國(guó)頒發(fā)的臨床批件（試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20150821和CTR20150733）。

諾華財(cái)報(bào)顯示，2015年達(dá)拉非尼和曲美替尼的全球總銷(xiāo)售額為4.17億美元，同比增長(zhǎng)24.85%。

5Nivolumab

BMS開(kāi)發(fā)的Nivolumab是一種針對(duì)PD-1受體的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，通過(guò)與PD-1結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，Nivolumab的客觀緩解率和1年生存率均優(yōu)于達(dá)卡巴嗪，且3--4級(jí)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。不良反應(yīng)有疲勞、瘙癢和腹瀉。

國(guó)內(nèi)注冊(cè)與市場(chǎng)趨勢(shì)

BMS目前正在中國(guó)開(kāi)展該品用于治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。

BMS年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2015年Nivolumab全球銷(xiāo)售額達(dá)9.42億美元，同比增加18740%。Nivolumab可謂勢(shì)不可擋，已成為BMS的明星產(chǎn)品。

EvaluatePharma預(yù)測(cè)，Nivolumab有望于2020年達(dá)到60.33億美元銷(xiāo)售額，成為全球最暢銷(xiāo)的品牌藥之一。

6Pembrolizumab

默沙東開(kāi)發(fā)的Pembrolizumab是一種抑制PD-1的人源化IgG-4k單克隆抗體。

試驗(yàn)結(jié)果表明，Pembrolizumab單藥治療黑色素瘤的客觀緩解率達(dá)41%。此外，Pembrolizumab治療黑色素瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期和1年總生存率均優(yōu)于易普利姆瑪?？梢?jiàn)，易普利姆瑪治療無(wú)效的患者可使用Pembrolizumab繼續(xù)治療。Pembrolizumab常見(jiàn)不良反應(yīng)有疲勞、紅疹、腹瀉和瘙癢。

國(guó)內(nèi)注冊(cè)與市場(chǎng)趨勢(shì)

據(jù)悉，默沙東已向我國(guó)CFDA提出Pembrolizuma的進(jìn)口注冊(cè)，目前正處于待審評(píng)階段。

來(lái)自默沙東公司企業(yè)年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2015年P(guān)embrolizumab全球銷(xiāo)售額已達(dá)5.66億美元，同比增加929.09%，成為銷(xiāo)售額快速增長(zhǎng)的品種之一。

EvaluatePharma曾預(yù)測(cè)，2020年P(guān)embrolizumab的全球銷(xiāo)售額將達(dá)38.79億美元，成為頗具實(shí)力的重磅炸彈。

7考比替尼（Cobimetinib，GDC-0973，XL-518）

FDA于2015年11月批準(zhǔn)羅氏MEK抑制劑考比替尼與BRAF抑制劑維莫非尼聯(lián)用治療BRAFV600E或V600K突變陽(yáng)性的晚期黑色素瘤。

考比替尼是一種口服小分子MEK抑制劑，其通過(guò)選擇性阻斷MEK蛋白的活性，阻斷其下游的信號(hào)通路傳導(dǎo)。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，考比替尼與維莫非尼聯(lián)用可顯著增加黑色素瘤患者無(wú)進(jìn)展生存期。MEK抑制劑與BRAF抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可抑制因單藥應(yīng)用BRAF抑制劑導(dǎo)致的MARK通路再次活化而獲得額外療效，且不增加額外毒性。二者聯(lián)用是未來(lái)治療BRAFV600E或V600K突變陽(yáng)性的晚期黑色素瘤的一大趨勢(shì)。聯(lián)用時(shí)常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹瀉、光敏反應(yīng)、惡心、嘔吐和發(fā)熱。

國(guó)內(nèi)注冊(cè)與市場(chǎng)趨勢(shì)

該品目前尚未進(jìn)口。

來(lái)自Thomson Reuters Cortellis的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，Cobimetinib上市后首年的銷(xiāo)售額為3500萬(wàn)美元，接下來(lái)的五年將呈逐年上升趨勢(shì)，到2020年銷(xiāo)售額將達(dá)到3.12億美元。

結(jié)語(yǔ)>>>

不難看出，在上述7個(gè)黑色素瘤藥物中，PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab是佼佼者。Global Business Insight曾預(yù)計(jì)，以PD-1/PD-L1單抗藥物為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在全球最終會(huì)造就一個(gè)300億--350億美元的市場(chǎng)，但Nivolumab和Pembrolizumab的競(jìng)爭(zhēng)也愈發(fā)激烈。

除用于治療黑色素瘤外，Nivolumab和Pembrolizumab均已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。此外，Nivolumab還獲歐盟EMA批準(zhǔn)上市，用于既往已接受治療的晚期腎細(xì)胞癌成人患者，以及治療先前經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

盡管這7個(gè)抗黑色素瘤藥物尚未登陸我國(guó)市場(chǎng)，但可喜的是：除考比替尼外，其余6個(gè)產(chǎn)品均已先后向我國(guó)CFDA提出進(jìn)口注冊(cè)，部分品種已獲臨床批文并已在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，從而有望在不久的將來(lái)獲批上市。

相信隨著這些藥物在我國(guó)臨床的深入應(yīng)用及原研公司在我國(guó)強(qiáng)有力的市場(chǎng)推廣，我國(guó)黑色素瘤用藥市場(chǎng)有望突飛猛進(jìn)，不過(guò)各產(chǎn)品市場(chǎng)格局如何我們將拭目以待。

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