Kite制藥CAR-T療法斬獲6項孤兒藥資格認定

Kite制藥CAR-T療法斬獲6項孤兒藥資格認定

2016年05月04日訊 FDA已授予KTE-C19用于治療原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、和慢性淋巴細胞白血?。–LL）的這5種疾病的孤兒藥資格。

KTE-C19已獲得歐盟對上述5種罕見病的孤兒藥資格認定。此外，F(xiàn)DA和歐盟之前均已授予KTE-C19治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的孤兒藥資格。

如此算來，Kite制藥公司的CAR-T療法KTE-C19已斬獲FDA和歐盟對6種主要的血液惡性腫瘤的孤兒藥資格認定。Kite制藥還曾在去年12月7日宣布獲得FDA對KTE-C19治療DLBCL、PMBCL、FL的突破性藥物資格認定。

Kite制藥公司CEO ArieBelldegrun博士表示：“獲得FDA的孤兒藥資格認定對我們開發(fā)KTE-C19的血液腫瘤適應癥是重大的里程碑事件，對我們按照預定計劃在2017年開展CLL和FL患者的有關研究是一大鼓勵。”獲得孤兒藥資格的藥物一旦被FDA批準上市，將享受7年的市場獨占期。

KTE-C19是一種在研的嵌合抗原受體T-細胞治療技術，經(jīng)基因工程改造的患者自體T細胞可靶向作用于B細胞淋巴瘤和白血病表面的CD19抗原。Kite制藥目前正在開展4項KTE-C19治療多種B細胞惡性腫瘤的關鍵臨床研究（代號ZUMA）。

孤兒藥簡介

"孤兒藥"用于預防、治療、診斷罕見病的藥品，由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關注其治療藥物的研發(fā)，因此這些藥被形象地稱為"孤兒藥"。目前我國對于"孤兒藥"的研發(fā)仍處于一片空白，罕見病患者的治療藥物基本依賴國外進口，結果造成很多罕見病患者只能選擇昂貴的進口藥或者無藥可用。

在目前確認的五六千種罕見病中，絕大部分都是無藥可治的，只有少部分有藥可治，但是這部分“孤兒藥”價錢卻非常昂貴，一般的家庭難以承受巨大的經(jīng)濟壓力。以治療“戈謝病”的藥物為例，一年的治療費用約為20萬美元，昂貴的治療費用讓許多患者只能放棄治療。目前中國國內有134名“戈謝病”患者通過罕見病救助計劃慈善贈藥項目獲得免費藥物。

2022年最有潛力的創(chuàng)新藥國產靶點有哪些？

近兩年來，各行各業(yè)都受到COVID-19的沖擊，國內創(chuàng)新藥公司如雨后春筍一般涌現(xiàn)，靶點的研究與開發(fā)逐漸成為全國乃至全球的藥物研發(fā)競爭點之一，目前靶點的研究與開發(fā)越來越同質化，賽道競爭越加激烈，2022年藥企在選擇適合自己研發(fā)的靶點時，應瞄準國內最有潛力的“中國新”靶點。

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回顧2016-2021年，短短6年，我國便已上市66款國產1類新藥上市（化藥和生物類似藥），國內Ⅰ類新藥受理數(shù)量逐年提高；其中，2020 年申請受理數(shù)量相較以往增幅最大（增長 ?83%），反映出 CDE 效率和市場活躍度的大幅提升；2021 年Ⅰ類新藥申請受理數(shù)量保持增長，申請受理數(shù)量同比 2020 年增長 68%，合計達到 1379 件。

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藥融云中國1類新藥靶點白皮書

在2016-2021 期間合計受理新藥（1649個）涉及的靶點有 520 個；其中新藥靶點同質化嚴重，前 6% (30) 的靶點涉及 41%(681) 的新藥，在這些熱門靶點，過半的靶點都與抗腫瘤靶點有關，其中神經(jīng)系統(tǒng)用藥、免疫調節(jié)、感染類、消化系統(tǒng)用藥這四大領域相關靶點占比較大。

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從中國1類新藥靶點白皮書中得知，2016-2021期間國內新藥涉及靶點top30，僅6%的靶點受理新藥數(shù)量為41%。其中熱門靶點扎堆，賽道擁擠，同質化問題越來越嚴重，在2022年甚至未來急需發(fā)現(xiàn)“中國新”靶點。

賽道為先，靶點為王，需要拒絕同質化，找尋出研究價值更大，市場前景更優(yōu)的靶點信息。

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藥融云中國1類新藥靶點白皮書

拒絕同質化扎堆 尋找“中國新”靶點

“中國新”靶點的意義：用全球藥物研發(fā) IND 以上的靶點除去中國藥物 IND 以上所涉及的靶點，得到的就是“中國新”靶點；

靶點在全球范圍內已經(jīng)有藥物處于 IND 以上階段，即在成藥性上獲得了一定的驗證；排除國內在IND以上藥物涉及靶點，即國內還沒有該靶點的藥物處于 IND 以上階段；排序后，得到“中國新”靶點中的熱門，研究價值更大；市場前景更優(yōu)。

現(xiàn)代藥物研發(fā)，源于靶點的選擇，快速尋找到“中國新”靶點才是未來藥物研發(fā)企業(yè)的發(fā)展趨勢，，目前針對這些中國一類靶點白皮書總結了一些“中國新”靶點數(shù)據(jù)如圖，藥企可結合自身條件（方向、實力）等選擇最優(yōu)的靶點。

藥融云中國1類新藥靶點白皮書

藥融云中國1類新藥靶點白皮書

通過以上數(shù)據(jù)可以分析選擇2022年國內最具有潛力“中國新”靶點，再利用當前政策鼓勵創(chuàng)新，拒絕盲目跟風熱門靶點，提倡差異化創(chuàng)新等，結合公司自身的戰(zhàn)略適配性，選擇有價值，市場前景更優(yōu)的靶點信息進行深一步的研究。

賽道為先，靶點為王，拒絕同質化、跟隨政策創(chuàng)新和2022年國內最具有潛力“中國新”靶點，解決“新藥研發(fā)進度趕不上市場發(fā)展速度”的問題，面對大量未被滿足的臨床需求，率先上市的一批藥品大概率有更高的市場份額。

通過中國“新靶點”結合藥融云數(shù)據(jù)庫準確、高效、快速的掌握新靶點的信息、全球藥物研發(fā)不同階段占比、申報、專利、處方工藝、原料藥用量、市場信息等等，查詢針對這些靶點開發(fā)的主要領域、市場、專利、原料藥等信息，再通過流行病學數(shù)據(jù)以及與公司自身的戰(zhàn)略適配性，來選擇靶點進行深一步研究。

打破CAR-T實體瘤魔咒，TCR-T踏上征途

兩款CAR-T在中國的上市，讓2021年成為中國細胞藥品元年。

這一年，普羅大眾在討論120萬一劑(第二款129萬）的CAR-T，討論最難治的病是窮病。而專業(yè)人士，更多在討論CAR-T的治療譜，討論CAR-T的不足和前景。

CAR-T療法已經(jīng)成為廣為業(yè)界所熟知的血液腫瘤免疫療法 ，但最令業(yè)界一籌莫展還是實體瘤了。據(jù)統(tǒng)計，世界上90%的癌癥都是實體腫瘤，只有10%是血液癌癥。 毫無疑問的是，CAR-T治療在實體瘤方面的束手無策，讓TCR-T走向攻克實體瘤的前臺。

2021年ASCO大會上，Adaptimmune宣布，他們的 TCR-T細胞療法Ⅱ期 開放試驗治療29名晚期滑膜肉瘤，總體緩解率為41.4%（n=12/29），其中2例完全緩解（CR）、10例部分緩解(PR)、13例疾病穩(wěn)定和4例疾病進展，疾病控制率為86.2%（n=25/29）。該公司宣布該藥明年有望上市。

2021年10月，Immatics公司宣布，他們的 TCR-T細胞療法 ，在劑量遞增臨床試驗的早期階段就顯示出抗癌活性。在包括非小細胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤等癌癥在內，16例患者中有15例（94%）實現(xiàn)了疾病控制，14例患者（88%）觀察到腫瘤縮小。研究人員還觀察到，所有患者體內都有穩(wěn)健的T細胞植入，在可評估的接受治療中活檢的患者體內，TCR-T細胞也有腫瘤浸潤。

2020年國際肝病大會（ILC）上， 首個抗肝癌TCR-T療法 ，9名肝癌患者中1例患者CR（完全緩解），所有患者AFP水平均下降！

2020年ASCO大會，美國MD安德森癌癥中心公布了 新型過繼性T細胞療法 ，針對38名臨床上可以說是沒有任何標準治療方案的極晚期患者，包括惡性程度極高的滑膜肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、食道癌和黑色素瘤。試驗結果顯示，這些患者在接受細胞治療后，產生了強烈的響應。9例患者（23.7％）病情緩解或腫瘤縮小，18例患者（47.4％）病情穩(wěn)定。

特別是其中一位67歲的男性晚期滑膜肉瘤患者，接受細胞治療12周后，最大的腫瘤病灶（155mm）縮小了45%，隨著進一步的治療，腫瘤縮小了71%。

作為非常非常重要的過繼性T細胞治療的兩個方向， CAR-T和TCR-T有著明顯的區(qū)別。

TCR是一種T細胞特異性受體，通過自然產生的T細胞來識別抗原，而CAR是一種人工嵌合受體，結合抗原結合和T細胞激活功能。兩者的典型區(qū)別，TCR需要MHC的表達，而CAR不需要。

但是，CAR只與細胞表面抗原結合，而TCR可以識別所有類型的腫瘤特異性蛋白，這類蛋白包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1等等，這些在細胞內外的蛋白質顯著增加了潛在的肽靶點的數(shù)量。

打個比方，CAR-T是把T細胞的狼牙棒換成了一把利劍，它把T細胞上TCR的“頭”直接換成一個特異性的抗體。這樣就可以讓T細胞就在抗體的指引下直接攻擊癌細胞。那么TCR-T就是將原來的狼牙棒給武裝起來，讓他更尖更硬更銳。讓軟下來的狼牙棒通過基因修飾的辦法能重整旗鼓，殺傷癌細胞。

相較于CAR-T療法， TCR-T療法在實體瘤治療領域更具優(yōu)勢。 在實體瘤的治療中，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果，當TCR-T與CAR-T同時對實體瘤發(fā)起攻擊，CAR-T通常會在腫瘤外層附著而不向內部滲透，有效率較低。TCR-T由于本身就在人體內自然表達，完全人源化，所以不會引起機體的免疫排斥。同時，TCR-T細胞具有免疫記憶功能，可以在體內存活較長時間。就CAR-T而言，部分人為的基因改造在客觀上也會消耗縮短CAR-T存活時間，影響治療結果。預計將進一步推動TCR-T療法市場增長。

在NIH上注冊的1007項免疫細胞臨床試驗中，其中CAR-T療法為774項，TCR-T是153項，其他還有80多項試驗包括CIK細胞(細胞因子誘導的殺傷細胞)、NK細胞(自然殺傷細胞)等。

T細胞是我們細胞免疫中最重要的一類細胞，之所以被稱為T細胞是因為 它們成熟和分化的過程是在胸腺（Thymus）里完成的。

T細胞很像我們身體的“紀委”。它們在肌體內巡邏時，不斷地和各種細胞進行“親密”接觸，以檢查細胞是否正常。

而這種接觸和檢查工作主要是通過一種稱之為“T細胞受體”來進行的， TCR就是T細胞受體T cell receptor的英文簡稱。

如果T細胞發(fā)現(xiàn)其中有變異的蛋白片段，就可能對細胞發(fā)起進攻，摧毀變異的細胞。 這也就是我們免疫系統(tǒng)如何能夠長期保持我們無癌生活的主要原因。

癌癥發(fā)生說明我們的T細胞已經(jīng)失去了識別癌細胞以及摧毀癌細胞的能力。而 提高T細胞識別能力的關鍵就在于改進“T細胞受體”。

TCR-T療法，就是指通過向T細胞中轉導嵌合抗原受體，來提高特異性識別腫瘤相關抗原的TCR的親和力和免疫細胞的戰(zhàn)斗力，使T淋巴細胞能夠重新高效的識別靶細胞，在體內發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應。

TCR-T療法不僅能像化學治療一樣快速殺滅腫瘤，還可以避免疫苗和T淋巴細胞檢查點療法的延遲效應。

最早的TCR-T臨床研究早自2004年就已在臨床試驗中注冊，但道阻且艱，中間也經(jīng)歷了2009年TCR-T試驗在結直腸癌中的失敗以及2011年兩個針對MAGE-A3的TCR-TS在實體瘤的失敗。

就目前注冊的臨床試驗而言，TCR-T所有已登記的臨床研究都處于一期或二期， 主要針對實體腫瘤，而不是血液腫瘤。 最常見的是黑色素瘤(13%)，其次是胃腸道癌(13%)、肺癌(8%)和幾乎所有其他實體腫瘤。

TCR-T最常見的靶點是CTA(47%)和其他TAA(25%)，癌病毒抗原占16%(HPV 9例，HBV 4例，EBV 3例，MCV 1例)

前面講了TCR-T在實體瘤上已取得一些進展，但是我們依然 不能忽視TCR-T的現(xiàn)實困難， 只有突破這些障礙，未來攻克腫瘤才更有希望。

靶點選擇和優(yōu)化： 這是TCR治療永恒的一個挑戰(zhàn)，就是要解決TCR對腫瘤靶點的親和力，另外TCR- T對回輸數(shù)量的要求也更大。

腫瘤逃逸和抑制T細胞活化： TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T，但在腫瘤細胞中MHC常常表達下調或完全喪失，這時TCR-T就束手無策了，另外腫瘤還會抑制T細胞活化，這點也是TCR-T要提高臨床療效必須解決的問題。

個性化： 由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對腫瘤細胞的靶向殺傷需要MHC分子，因此TCR-T療法無法研發(fā)出通用型TCR-T，患者費用會比較高這點也會限制了TCR-T的使用。

科學家們目前正在嘗試各種新型開發(fā)策略，以增強過繼轉移的T細胞的持久性和擴展，從而增強TCR-T的治療效果，包括改善體外培養(yǎng)條件、對T細胞的遺傳修飾、患者預處理和協(xié)同治療。

目前，中國發(fā)起的CAR-T臨床試驗已經(jīng)超過美國，而TCR-T的領域還是奮起直追，如下圖。

《癌癥通訊》(Cancer Letters)上公布了我國前幾年的癌癥患病率為556/10萬人，以30萬人民幣費用，10%的治療比例估算， 中國CAR-T/TCR-T療法的潛在市場空間超過2000億元人民幣。

對于TCR-T療法，國內外已有數(shù)家企業(yè)布局研發(fā)，國外的領先企業(yè)有Adaptimmune、?Immuncore、Medigene、?Lion TCR、TCR2 Therapeutics、RootPath、Kite Pharma。國內的領先企業(yè)包括香雪制藥（香雪精準）、恒瑞源正、優(yōu)瑞科、藥明巨諾、深圳因諾免疫、深圳賓德生物、可瑞生物等。

總之，TCR-T細胞治療已經(jīng)得到迅速發(fā)展，并且已經(jīng)成為對付各種癌癥，特別是針對實體腫瘤的一種很有前途的策略。

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