bat細(xì)胞上采用兩種受體作為潛在的治療靶點

bat細(xì)胞上采用兩種受體作為潛在的治療靶點

根據(jù)“faseb雜志”在線發(fā)表的研究，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過在bat細(xì)胞上采用兩種受體作為潛在的治療靶點，增加了代謝增強的棕色脂肪組織(bat)(“好”脂肪)的量。兩種受體trpm8和trpp3都與人類中bat的產(chǎn)生有關(guān)，并且可能被某些食物和可能的預(yù)想新藥激活。這對于治療肥胖、糖尿病和相關(guān)的代謝紊亂綜合征有影響。

參與該工作的瑞士蘇黎世應(yīng)用科技大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)和組織工程中心生命科學(xué)與設(shè)備管理系的研究人員michaelragunath博士說：“我們的研究確定了trpm8和trpp3作為涉及人類棕色脂肪生成的藥物靶點的潛力，以開發(fā)可以調(diào)節(jié)個體能量消耗及血糖控制的物質(zhì)。”“面對越來越多的糖尿病和肥胖人群，我們的工作有助于促進(jìn)棕色脂肪的非腎上腺素能刺激物以及影響棕色脂肪生理學(xué)的功能性食物的開發(fā)?！?/p>

為了做這個研究，ragunath和他的同事們使用了兩種來自人類供體的前體細(xì)胞：骨髓干細(xì)胞(msc)和皮下腹部脂肪細(xì)胞。它們誘導(dǎo)這些細(xì)胞變成白色或棕色脂肪，并且在平行培養(yǎng)物中允許細(xì)胞保持未分化。在此過程中分析了所有27個trp通道。一些trp從未表達(dá)，有些trp不斷表達(dá)，一些僅在棕色脂肪細(xì)胞分化過程中出現(xiàn)。trpm8和trpp3在分化棕色脂肪中以較高水平存在，但在祖細(xì)胞中不存在。為了研究trpm8的作用，他們使用特異性的活化劑或抑制劑，發(fā)現(xiàn)trpm8的刺激強烈地促進(jìn)褐變，而抑制劑的存在阻礙了這一過程。通過使用遺傳操作來消除trpp3的功能以檢測其功能，并且這防止了棕色脂肪而非白色脂肪的形成。

faseb雜志總編輯thorupederson博士說：“只有當(dāng)人們開始認(rèn)為褐色脂肪區(qū)域的每一扇門已經(jīng)開放時，這里就會出現(xiàn)嗅覺受體軸?！叭绻M(jìn)一步的研究將這一點與食品識別(進(jìn)而偏好選擇)聯(lián)系在一起，將會取得重大進(jìn)展?！?/p>

熱點綜述 | circRNA在癌癥和腫瘤學(xué)中的新作用

在過去的十年中，環(huán)狀RNA (circRNAs)作為一大類主要是非編碼RNA分子出現(xiàn)，通過不同的作用機制在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此前，《 Nature Reviews Clinical Oncology 》發(fā)表了題為“The emerging roles of circRNAs ?in cancer and oncology”的綜述文章， 回顧了目前關(guān)于circRNA在癌癥中的生物發(fā)生、調(diào)節(jié)和功能的知識，以及它們作為生物標(biāo)記物、治療劑和藥物靶點的臨床潛力。

circRNA的生物生成依賴于典型的剪接體機制，但其效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常規(guī)的線性剪接。然而，一旦circRNAs形成，它們就特別穩(wěn)定，并能在細(xì)胞質(zhì)中積累。

典型RNA剪接通過內(nèi)含子將上游5′剪接位點（剪接供體）連接到下游3′剪接位點（剪接受體），導(dǎo)致相鄰?fù)怙@子之間的內(nèi)含子被移除。然而，許多前mRNA可以進(jìn)行反剪接，即下游剪接供體與上游剪接受體相連接，跨越一個或多個外顯子，產(chǎn)生一個共價封閉的circRNA。對于許多基因來說，前mRNA的線性剪接和反剪接之間會發(fā)生競爭，有幾個因素會影響這兩種剪接方式的平衡。在癌癥中，這種平衡經(jīng)常被破壞，導(dǎo)致circRNA的表達(dá)失調(diào)。

反向剪接需要在下游剪接供體和上游剪接受體位點兩側(cè)的內(nèi)含子上繞圈，使這些剪接位點接近，并產(chǎn)生外顯子circRNAs（EcircRNAs）；或者，如果內(nèi)含子保留在環(huán)中，則產(chǎn)生外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀RNA（EIciRNAs）。反向內(nèi)含子重復(fù)序列（如Alu元件）、非重復(fù)互補序列或RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的二聚化可促進(jìn)環(huán)狀結(jié)構(gòu)的形成。

一種新型的circRNAs，即readthrough?circRNAs，是通過轉(zhuǎn)錄終止的失敗而產(chǎn)生的，轉(zhuǎn)錄本由此延伸到下游基因并隨后反向擴增。因此，circRNA可以包含來自相鄰基因的外顯子。轉(zhuǎn)錄終止的整體效率已被證明在癌癥中發(fā)生了改變，這增加了readthrough circRNAs影響疾病表型的可能性。

由于易位連接上游和下游內(nèi)含子中互補序列的并置，染色體易位可導(dǎo)致融合circRNAs（f-circRNAs），這可能獨立于其融合蛋白對應(yīng)物而促進(jìn)癌癥的發(fā)展。與致癌融合蛋白結(jié)合，f-circRNA甚至可以促進(jìn)體內(nèi)白血病的進(jìn)展。

此外，circRNA可以通過其宿主基因啟動子的超甲基化或改變組蛋白修飾而經(jīng)歷癌癥特異性轉(zhuǎn)錄沉默。

EcircRNAs主要定位于細(xì)胞質(zhì)，而EIciRNAs和ciRNAs通常保留在細(xì)胞核中。circRNAs如何從細(xì)胞核中輸出尚不完全清楚，但ATP依賴的RNA螺旋酶DDX39A和剪接體RNA螺旋酶DDX39B已被證明參與這一過程，其方式取決于circRNA的長度。此外，N6-甲基腺苷（m6A）修飾經(jīng)常出現(xiàn)在circRNA中，并被證明會影響其出核。

circRNA對線性RNA降解機制有抵抗力，circRNA降解的機制尚待完全闡明。例如ciRS-7（也稱為CDR1as），可以通過依賴于特定miRNA的高度互補結(jié)合位點miR-671的方式降解，該位點可以觸發(fā)Argonaute 2（AGO2）對產(chǎn)生的雙鏈RNA雙鏈體的切割，Argonaute 2是RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物的關(guān)鍵成分。在一個更全面的層面上，核內(nèi)核糖核酸酶與circRNA降解有關(guān)。此外，高度結(jié)構(gòu)化的circRNAA可能會受到ATP依賴性解旋酶UPF1和G3BP1介導(dǎo)的降解，其降解方式可能取決于G3BP1固有的內(nèi)切核酸酶活性。

circRNA發(fā)揮其功能從而影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的機制多種多樣。circRNA的序列和穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄后修飾、二級結(jié)構(gòu)以及它們的積累方式和定位決定了它們的功能。

MicroRNA sponging 。 位于細(xì)胞質(zhì)中的circRNAs可以通過對miRNAs的海綿化作用參與轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控，從而阻止特定的miRNAs與靶mRNAs相互作用并抑制它們。最好的miRNA海綿候選者ciRS-7含有超過60個miR-7結(jié)合位點，可能在某些組織中作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）發(fā)揮作用。然而，ciRS-7在癌細(xì)胞中作為ceRNA發(fā)揮作用的觀點受到了挑戰(zhàn)，在推斷circRNA的miRNA海綿特性時，應(yīng)考慮該領(lǐng)域的一些爭議。CircHIPK3是另一個具有潛在海棉特性的circRNA的例子，它可能結(jié)合幾種不同的miRNA，包括抑制腫瘤的miR-124，沉默這種circRNA可以抑制細(xì)胞生長。

蛋白質(zhì)相互作用 。 一些circRNAs可以與RBP相互作用，起到蛋白質(zhì)海綿或抑制劑的作用，可以作為支架使不同的蛋白質(zhì)接近，或者可以將蛋白質(zhì)招募到特定的亞細(xì)胞隔室。例如一種在HeLa細(xì)胞中具有蛋白質(zhì)海綿特性的circRNA，即circPABPN1，它與線性 PABPN1 mRNA競爭結(jié)合ELAV1（也稱為HuR），從而抑制PABPN1翻譯。

circRNA的翻譯 。檢測circRNA衍生肽或蛋白質(zhì)的實驗存在許多缺陷，因此應(yīng)仔細(xì)設(shè)計。作為一個類別，circRNAs通常被認(rèn)為是非編碼的；然而，包括circ-ZNF609和circMbl在內(nèi)的特定circRNA含有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點（IRES），可以進(jìn)行不依賴于cap的翻譯，而包括circARHGAP35在內(nèi)的其他circRNA可以進(jìn)行m6A依賴翻譯。一些circRNA，包括一個來源于E-鈣粘蛋白基因（CDH1）的circRNA（命名為circ-E-Cad），編碼在癌癥中具有潛在功能相關(guān)性的獨特肽，本綜述稍后將進(jìn)一步討論。circRNA還可以編碼與癌癥功能相關(guān)的較大蛋白質(zhì)（如circARHGAP35和circMAPK1產(chǎn)生的致癌蛋白質(zhì)）。此外，來源于病毒的circRNA可以被翻譯，如來源于人乳頭瘤病毒的circE7，其在宮頸癌和頭頸癌中大量表達(dá)并具有致癌活性。

circRNA主要是在疾病背景下研究的，但越來越多的證據(jù)也表明在正常生理條件下具有重要功能。在這里，我們關(guān)注與癌癥相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程。有趣的是， 多項研究指出了特定circRNA在維持胚胎和成人干細(xì)胞的干細(xì)胞和多能干細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，而其他研究表明circRNA是干細(xì)胞分化和組織發(fā)育、維持和恢復(fù)的重要決定因素。

在致癌轉(zhuǎn)化過程中，經(jīng)常觀察到從頭獲得的干細(xì)胞和發(fā)育基因表達(dá)程序，由此產(chǎn)生的細(xì)胞具有無限的自我更新潛力。因此 circRNA包括上面描述的那些作用，有望在解除管制時在癌癥發(fā)展中發(fā)揮作用。 例如，circ-ZNF609已在癌癥中被廣泛研究，并顯示通過增強肝癌細(xì)胞的干性促進(jìn)肝癌的發(fā)生。在機制上，circ-ZNF609通過分泌miR-15a-5p和miR-15b-5p激活HCC細(xì)胞中的Hedgehog信號，其參與Hedgehog信號通路轉(zhuǎn)錄因子GLI2的轉(zhuǎn)錄后沉默。CircZKSCAN1和circEPHB4是另外兩個分別調(diào)節(jié)肝癌和膠質(zhì)瘤中腫瘤干細(xì)胞特性的circRNA的例子。此外，來源于E-鈣粘蛋白前體mRNA的circ-E-Cad編碼肽C-E-Cad，與EGFR相互作用并激活下游STAT3信號，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、存活和侵襲，從而有助于維持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的癌干細(xì)胞狀態(tài)。源自致癌病毒的circRNAs也可能誘發(fā)癌癥干細(xì)胞的特性，如胃癌中Epstein-Barr病毒衍生的circLMP2A就是一個例子。

除了癌細(xì)胞干性之外，在所有常見的癌癥類型和許多罕見的惡性腫瘤中都觀察到廣泛的circRNA表達(dá)失調(diào)，在快速增殖的癌細(xì)胞中circRNA水平通常降低。

調(diào)控細(xì)胞周期的circRNA。 已發(fā)現(xiàn)許多單獨的環(huán)狀RNA促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展。研究者們發(fā)現(xiàn)許多circRNA是細(xì)胞增殖所必需的，包括circHIPK3和circKLHL，對于這些circRNAs，用短發(fā)夾RNA介導(dǎo)的敲除法也觀察到了類似的表型。對circFAM120A進(jìn)一步的機制分析，發(fā)現(xiàn)這種circRNA通過競爭性地與IGF2BP2（一種翻譯抑制劑）結(jié)合，促進(jìn)了來自其宿主基因FAM120A（一種參與AKT信號通路的腫瘤基因）的mRNA的有效翻譯，盡管circRNA的含量比mRNA少。這一發(fā)現(xiàn)意味著IGF2BP2優(yōu)先與circRNA轉(zhuǎn)錄物結(jié)合，而circFAM120A的m6A修飾被證明是其增強IGF2BP2結(jié)合能力的原因。與FAM120A一樣，MAPK1是一個直接參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。在肺鱗癌中，源自TP63基因的circRNA的上調(diào)，circTP63也能促進(jìn)細(xì)胞增殖。Circ-ZNF609還通過調(diào)節(jié)G1/S轉(zhuǎn)換直接參與細(xì)胞周期。CircPVT1來自非編碼的PVT1基因座，是另一個在癌癥中被廣泛研究的circRNA，大多數(shù)研究表明其致癌活性是通過增強細(xì)胞周期的進(jìn)展。

circRNA與細(xì)胞凋亡或自噬。 盡管獲得了大量的遺傳和表觀遺傳畸變，避免細(xì)胞凋亡是癌細(xì)胞繼續(xù)增殖的關(guān)鍵--因此也是腫瘤生長的關(guān)鍵。許多單獨的circRNAs已經(jīng)被證明可以通過抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮作用。后者的一個例子是circ-Foxo3，它與MDM2結(jié)合并阻止其與FOXO3相互作用，從而抑制其宿主基因的蛋白體產(chǎn)物的泛素介導(dǎo)的蛋白體降解。自噬是另一個在癌癥中起重要作用的過程，已證明可促進(jìn)自噬的circRNA實例包括卵巢癌和乳腺癌中的circRAB11FIP1和circr-DNMT1。

參與血管生成的circRNA。 血管生成是癌細(xì)胞進(jìn)入血管系統(tǒng)并隨后轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。在膀胱癌中，circHIPK3的下調(diào)與侵襲性腫瘤表型和不利的臨床結(jié)果有關(guān)，可能反映了這種circRNA在血管生成和轉(zhuǎn)移中的抑制作用。circHIPK3已被證明能海綿化miR-558，鑒于它與啟動子區(qū)域結(jié)合并上調(diào)HPSE的轉(zhuǎn)錄，其具有miRNA的非經(jīng)典功能。HPSE編碼肝素酶，這是一種內(nèi)切糖苷酶，可裂解細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)硫酸肝素蛋白多糖，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的釋放，兩者都是重要的促血管生成因素。circSMARCA5是抑制血管生成的circRNA的另一個例子。相反，circRNA可以誘導(dǎo)血管生成，例如circ-CCAC1在膽管癌中的應(yīng)用和circPOK在肉瘤中的應(yīng)用。

circRNA與無限增殖。 保護(hù)染色體末端的端粒對于癌細(xì)胞無限增殖的能力至關(guān)重要，一些circRNA被認(rèn)為可以影響端粒酶的活性，包括circMEG3和circWHSC1。

circRNA與細(xì)胞能量。 癌細(xì)胞需要重新規(guī)劃它們的能量代謝，以便在氧氣和葡萄糖供應(yīng)的波動條件下不斷為細(xì)胞的生長和分裂提供能量。α-烯醇化酶由ENO1編碼，是一種重要的糖酵解酶，有助于癌癥的進(jìn)展。有趣的是，該基因還產(chǎn)生一種circRNA：circ-ENO1，已被證明通過分泌miR-22-3p促進(jìn)糖酵解和肺腺癌的進(jìn)展，導(dǎo)致其線性mRNA對應(yīng)物的上調(diào)。而circATP2B1則是促進(jìn)糖酵解的另一個例子。

circRNA和腫瘤免疫監(jiān)測。 免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)各種保護(hù)性反應(yīng)以對抗腫瘤的發(fā)展，內(nèi)源性circRNA通過結(jié)合和抑制蛋白激酶R（PKR）參與抑制先天性免疫反應(yīng)。核酸傳感器RIG-I也可以檢測到外源（但不是內(nèi)源性）circRNA，它誘導(dǎo)I型和III型干擾素應(yīng)答。circNDUFB2通過破壞其解旋酶和CARD結(jié)構(gòu)域之間的分子內(nèi)相互作用來激活RIG-I，從而增強了RIG-I和線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）之間的相互作用，從而增強了NSCLC細(xì)胞的免疫原性。來自小鼠模型的數(shù)據(jù)證實了這些發(fā)現(xiàn)。

circRNA在侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。 癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴散是癌癥最致命的方面。EMT是腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵過程之一，并已被證明其由若干circRNA和circRNA生物發(fā)生因子促進(jìn)。其他已被證明促進(jìn)轉(zhuǎn)移的circRNA包括分別來自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌中FLI1（FECR）和EML4–ALK融合基因（F-circEA-2a）的circRNA。

circRNA通常以組織特異性甚至細(xì)胞類型特異性的方式表達(dá)。此外，許多單個的circRNA在腫瘤中相對于相鄰非惡性組織有差異表達(dá)，并與某些臨床特征相關(guān)，如腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移（TNM）分期等。這些發(fā)現(xiàn)突出了circRNA作為有前途的診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物的重要性，其在生物流體（如血漿、唾液和尿液）中的高穩(wěn)定性和可檢測性進(jìn)一步證實了這一點。

circRNA作為預(yù)后生物標(biāo)志物。 ciRS-7被認(rèn)為是通過在癌細(xì)胞中海綿化miR-7而發(fā)揮癌基因的功能，并與大多數(shù)癌癥類型的預(yù)后不良有關(guān)。然而，2020年公布的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)典癌基因驅(qū)動型腺癌的癌細(xì)胞中完全沒有這種circRNA。雖然這些發(fā)現(xiàn)似乎相互矛盾，但ciRS-7在位于這些腫瘤內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞中非常豐富，并且在包括結(jié)腸、乳腺和肺在內(nèi)的多種腺癌中，高比例的基質(zhì)細(xì)胞是一個強有力的獨立預(yù)后因素。在一些研究中被認(rèn)為是預(yù)后生物標(biāo)志物的其他circRNAs包括circUBAP2和circLARP4。盡管circRNA的 panels或signatures被證明可能是更可靠的生物標(biāo)志物，但是單獨的circRNA也可能具有預(yù)后價值。

circRNA作為診斷生物標(biāo)記物 。有證據(jù)表明circRNA具有區(qū)分癌癥亞型的潛力，這通常有助于指導(dǎo)治療決策。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，circACVR2A的低表達(dá)和circCCNB1的高表達(dá)可能分別有助于區(qū)分腺癌和鱗狀細(xì)胞癌。此外，circRNAs也可以被非侵入性地檢測，并可能被用于診斷。

circRNA作為預(yù)測性生物標(biāo)記物。 通過預(yù)測對治療的反應(yīng)，circRNA可以幫助臨床醫(yī)生在限制毒性的同時實現(xiàn)最佳患者結(jié)局。例如在乳腺癌和前列腺癌中，可以通過測量特定circRNA的表達(dá)水平來預(yù)測內(nèi)分泌治療反應(yīng)。circRNA的表達(dá)水平也可能有助于預(yù)測對各種化療藥物的反應(yīng)。例如，在鼻咽癌患者中，基于circCRIM1表達(dá)和N分期，可以預(yù)測對含多西紫杉醇的誘導(dǎo)化療的不同反應(yīng)。此外，臨床前研究表明，circRNA也在免疫治療抵抗中發(fā)揮作用。circRNA還可能用于預(yù)測未來治療的不良反應(yīng)，有數(shù)據(jù)表明circRNA作為各種毒性的保護(hù)劑或介導(dǎo)劑的功能作用。

用于早期檢測的circRNA。 鑒于大多數(shù)癌癥一旦轉(zhuǎn)移就無法治愈，早期癌癥檢測是降低發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。由于其高穩(wěn)定性和組織特異性表達(dá)，circRNA作為早期癌癥檢測的微創(chuàng)生物標(biāo)記物具有巨大潛力。一項多中心研究的數(shù)據(jù)表明，基于血漿的circRNA生物標(biāo)記物在早期檢測HCC方面表現(xiàn)良好，在區(qū)分HBV相關(guān)HCC患者與非HCC患者方面的準(zhǔn)確性高于甲胎蛋白。circRNA也被證明富含血清外小體，并具有早期診斷結(jié)直腸癌的潛力，而另一項研究顯示，來自血清細(xì)胞外小泡的兩種circRNA，circHIPK3和circSMARCA5,，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的早期診斷中具有強大的潛力。

circRNA功能喪失療法 。circRNA在腫瘤發(fā)生中的既定功能作用將其確定為抗癌治療的明顯靶點。使用反義技術(shù)可以選擇性地抑制或降解致癌的circRNA。一種選擇是使用CRISPR–Cas9系統(tǒng)，但是涉及倫理及不可預(yù)測的選擇性剪接事件風(fēng)險；可以選擇RNA干擾、CRISPR–Cas13系統(tǒng)等更常見的方式進(jìn)行。目前為止，大多數(shù)功能缺失的研究都是在臨床前動物模型中使用RNAi進(jìn)行circRNA敲除，并且還沒有circRNA靶向治療進(jìn)入臨床試驗。

circRNA功能獲得療法 。 新的癌癥治療也可能基于circRNA功能的獲得，或者通過天然腫瘤抑制因子circRNA的過度表達(dá)，或者通過含有腫瘤抑制因子的人工circRNA的表達(dá)。在臨床前研究中，最常見的方法是提供含有重復(fù)miRNA結(jié)合位點的circRNA，它可以作為致癌miRNA的ceRNAs。此外，circRNA所發(fā)揮的治療作用并不局限于RNA元素，還可以是蛋白質(zhì)。

鑒于大多數(shù)circRNA的表達(dá)水平非常低，并且可能是非功能性的， 未來的研究應(yīng)更關(guān)注研究中circRNA的豐度。 此外，作者鼓勵旨在 解決作用機制和病理生理作用的研究。 考慮到m6A修飾已被證明能增強某些circRNA的蛋白質(zhì)吸附和翻譯潛能， 研究circRNA轉(zhuǎn)錄后化學(xué)修飾的功能相關(guān)性也將很重要 。

盡管circRNAs在癌癥中的作用機制和病理生理作用存在爭議，但這些分子作為診斷、預(yù)后和預(yù)測性生物標(biāo)記物仍具有特殊的前景。

目前circRNA表達(dá)譜僅在有限數(shù)量的癌癥實體中得到全面分析，而 circRNA表達(dá)譜與驅(qū)動癌基因突變之間的關(guān)系 通常知之甚少。此外，由于技術(shù)挑戰(zhàn)，缺乏 單細(xì)胞水平和空間分辨率的circRNA表達(dá)數(shù)據(jù) 。這些研究對于理解circRNA的功能以及推動未來生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展至關(guān)重要。

首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺

參考文獻(xiàn)

Kristensen L S, Jakobsen T, Hager H, et al. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021: 1-19.

腫瘤免疫治療的介紹

癌癥免疫療法，是通過增強自身免疫功能以清除腫瘤細(xì)胞的技術(shù)。癌癥免疫療法可以分為四個主要類別：非特異性免疫增強劑、疫苗、過繼療法和免疫檢查點抑制劑。

非特異性免疫增強劑

非特異性免疫增強劑并不專一性地針對腫瘤細(xì)胞，而是通過整體上調(diào)機體的免疫功能來獲得對癌癥更好的作用效果。作為最早的癌癥免疫療法，非特異性免疫增強劑早在上個世紀(jì)90年代便被應(yīng)用于臨床。最為常見的非特異性免疫增強劑包括白介素（Interleukins）和干擾素（Interferons）等。由于人體免疫系統(tǒng)扮演著識別“敵我”的功能，非特異性地上調(diào)其功能往往會造成對機體的誤傷從而產(chǎn)生較為嚴(yán)重的副作用如流感樣癥狀、皮疹、白細(xì)胞減少等，因此非特異性免疫增強劑的使用受到了局限，更多的情況下作為輔助用藥與其他免疫療法或化療聯(lián)合應(yīng)用。

而癌癥疫苗和過繼療法、免疫檢查點抑制劑作為新興癌癥免疫療法的代表，更為受到研究者與市場的關(guān)注。在這個領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)迭代日新月異，不斷出現(xiàn)的參與者逐漸形成了群雄割據(jù)的局面，資本瘋狂涌入，共同構(gòu)筑起人類與癌癥戰(zhàn)場的最前線。

疫苗

目前經(jīng)美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)用于癌癥治療的疫苗共有四種，分別是用于預(yù)防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix、用于預(yù)防肝癌的乙肝疫苗和用于治療晚期前列腺癌的Provenge。

人乳頭瘤病毒HPV被認(rèn)為是90%以上的宮頸癌的誘因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七類亞型可通過接種九價HPV疫苗進(jìn)行預(yù)防。同樣地，在中國90%以上的原發(fā)性肝癌患者均為HBsAg陽性的乙肝患者，通過接種乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

與通過預(yù)防癌癥相關(guān)病毒感染而“曲線救國”的預(yù)防性癌癥疫苗不同，治療性癌癥疫苗Provenge是第一款真正意義上的癌癥疫苗。這款疫苗通過分離患者的樹突狀細(xì)胞并在體外與特異性高表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培養(yǎng)，使得樹突狀細(xì)胞“耳濡目染”地學(xué)會識別這一特異性抗原。在輸回患者體內(nèi)后，樹突狀細(xì)胞將PAP抗原處理并呈遞給T細(xì)胞，后者則找到體內(nèi)表達(dá)有PAP的前列腺癌細(xì)胞并進(jìn)行撲滅。

除了常規(guī)的癌癥疫苗外，有部分研究者也將溶瘤病毒歸為癌癥免疫療法的一個分支。原本“無惡不作”的病毒經(jīng)基因改造后能夠特異性地感染腫瘤細(xì)胞，通過在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制殺傷腫瘤，這一過程中釋放出的腫瘤細(xì)胞抗原則能夠引起免疫反應(yīng)來強化溶瘤病毒的治療效果。溶瘤病毒應(yīng)用上最大的障礙在于其本身也是免疫系統(tǒng)的目標(biāo)之一，因此往往需要采用瘤內(nèi)注射或聯(lián)合免疫抑制劑使用。而在一些處于臨床早期的溶瘤病毒產(chǎn)品中，已經(jīng)開始嘗試著采用靜脈注射這一常規(guī)給藥途徑，希望能夠進(jìn)一步拓展溶瘤病毒的應(yīng)用前景。

過繼細(xì)胞療法

1984年，Linda Taylor來到美國國家癌癥研究院，尋求治療她所罹患的晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的方法。癌癥免疫學(xué)家Steven Rosenberg接待了她。在分離了一部分Taylor的淋巴細(xì)胞后，研究人員將大劑量的IL-2用于刺激淋巴細(xì)胞，并把得到的淋巴因子活化殺傷細(xì)胞（LAK cell）輸回到她體內(nèi)。Taylor的病情逐漸穩(wěn)定并恢復(fù)。

近30年來，歷史也見證了過繼細(xì)胞療法從第一代的LAK療法，經(jīng)細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TIL療法、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細(xì)胞CAR-T和腫瘤特異性T細(xì)胞受體基因工程細(xì)胞TCR-T的技術(shù)變革。Juno Therapeutics的CAR-T候選療法JCAR015的I期臨床結(jié)果顯示，有91%的成年急性淋巴細(xì)胞白血病患者經(jīng)JCAR015治療后獲得了完全緩解，盡管總生存期的延長并不顯著，但所有人都對這種結(jié)合了基因工程和細(xì)胞療法的嶄新技術(shù)給予了厚望。

T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別依賴于T細(xì)胞受體TCR與腫瘤細(xì)胞表面MHC-抗原復(fù)合物的結(jié)合，而許多腫瘤細(xì)胞在不斷的“進(jìn)化”過程中形成了通過降低MHC表達(dá)等手段逃避T細(xì)胞識別的能力。針對這一困境，研究者們一方面通過基因突變和篩選寄希望于找到與MHC-抗原復(fù)合物具有高親和力的基因工程TCR，另一方面試圖通過讓T細(xì)胞表達(dá)能繞過MHC直接結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原的受體來將T細(xì)胞“錨定”在腫瘤細(xì)胞上。這兩種不同的研究方向分別催生了TCR-T和CAR-T的誕生。

TCR-T技術(shù)作為傳統(tǒng)過繼細(xì)胞療法技術(shù)的延伸，其識別腫瘤抗原的能力依賴于表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物（MHC），這在一定程度上限制了它在不同人群間的應(yīng)用廣度和整體效果。但TCR-T最大的優(yōu)勢在于其不但識別腫瘤細(xì)胞表面抗原，對于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗原同樣能夠通過MHC的提遞而進(jìn)行識別，這使得其針對的腫瘤類型相對于CAR-T要廣得多。

第五代過繼細(xì)胞療法的光芒雖然耀目，但就目前而言它依然無法撼動手術(shù)、化療和放療在腫瘤治療領(lǐng)域的統(tǒng)治地位。在臨床試驗中CAR-T同樣暴露出了許多亟需改善的問題和癥結(jié)，如不明原因的疾病復(fù)發(fā)、致命的細(xì)胞因子風(fēng)暴等等。

單克隆抗體類免疫檢查點（immune checkpoint inhibitor）抑制劑

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗體是目前研究最多，臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1起作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，其表達(dá)于活化的T細(xì)胞，B細(xì)胞及髓系細(xì)胞，其有兩個配體，即程序性死亡分子配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈細(xì)胞都表達(dá)，PD-L1在多種組織也有表達(dá)。PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號，抑制T細(xì)胞的殺傷功能，對人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用。華裔科學(xué)家陳列平實驗室首先發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤組織高表達(dá)，而且調(diào)節(jié)腫瘤浸潤CD8+ T細(xì)胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤有重要的意義。?

PD-1/PD-L1抑制劑能夠特異性地和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合來抑制其表達(dá)，從而能夠使功能受抑制的T細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的識別功能，從而實現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)達(dá)到抗癌作用。

近年來，已有多種PD-1/PD-L1單克隆抗體在腫瘤免疫治療的臨床研究迅速開展。目前PD-1抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸鱗癌等，Nivolumab還被FDA批準(zhǔn)可用于治療腎癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab等單克隆抗體也已進(jìn)入多個III期臨床研究中，覆蓋非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多個瘤種。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面的一種跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反應(yīng)的啟動階段，其激活能夠抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答的啟動，從而導(dǎo)致活化的T細(xì)胞減少并阻止記憶性T細(xì)胞的生成。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細(xì)胞失去活性，從而實現(xiàn)了腫瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

數(shù)個臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CTLA-4后能夠恢復(fù)T細(xì)胞的活性并延長記憶性T細(xì)胞的存活時間，從而恢復(fù)身體對腫瘤細(xì)胞的免疫功能，使得腫瘤的控制率提高，據(jù)此研發(fā)了抗CTLA-4 的特異性單克隆抗體。?

目前兩種CTLA-4抑制劑Ipilimumab已被FDA批準(zhǔn)用于III期黑色素瘤的輔助治療和晚期黑色素瘤的治療， 而Ipilimumab和Tremelimumab在腎癌、前列腺癌、肺癌等的臨床研究已廣發(fā)開展。早期期臨床研究結(jié)果顯示兩種單抗無論是單藥還是聯(lián)合IL-2、PD-1/PD-L1抑制劑或化療均顯示安全有效。

其它如增強T細(xì)胞第二信號從而促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞活化和增殖的單抗類，如腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB單抗尚在研發(fā)中。

2014年末，Science雜志對2015年科技的重要突破做出了預(yù)測，聯(lián)合免疫療法也在其中。早在上個世紀(jì)人們就意識到，癌癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是源自正常細(xì)胞一個基因、一個蛋白的改變，聯(lián)合療法才是癌癥治療的關(guān)鍵。上海敦復(fù)醫(yī)院是上海第一批開展腫瘤免疫治療的醫(yī)院，目前已經(jīng)為2500人次提供了腫瘤免疫治療，如果你有腫瘤免疫治療需求，請聯(lián) 系我 們>>

醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的基石是生命科學(xué)，隨著對腫瘤生成發(fā)展現(xiàn)象的研究不斷深入和突破，疾病治療手段將更加豐富多樣。在不遠(yuǎn)的未來，針對高效低毒的新型腫瘤靶點的藥物研發(fā)、細(xì)胞療法的安全性和經(jīng)濟性改造、克服耐藥性的聯(lián)合用藥方案以及以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)為主的精準(zhǔn)醫(yī)療將是癌癥治療領(lǐng)域最為引人關(guān)注的方向。而免疫治療恰恰是最為有希望的關(guān)鍵點！

【綜述2020腫瘤 IF=7.845】硫辛酸是腫瘤發(fā)生的多水平分子抑制劑

硫辛酸是腫瘤發(fā)生的多水平分子抑制劑

【期刊】 Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer

【DOI】10.1016/j.bbcan.2019.188317

【影響因子】7.845

我們討論了天然抗氧化劑硫辛酸（LA）如何誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞的增殖，EMT，轉(zhuǎn)移和干性。此外，由于其具有減少化療誘導(dǎo)的副作用和化學(xué)抗性的能力，LA似乎是用于癌癥治療的有前途的化合物。

癌癥、硫辛酸、細(xì)胞凋亡、增殖、轉(zhuǎn)移、化學(xué)抵抗力

硫辛酸（LA）是一種天然抗氧化劑，存在于所有原核和真核細(xì)胞中。它是由包括人類在內(nèi)的動植物能量合成的。在人類中，LA是參與能量代謝的幾種線粒體多酶復(fù)合物（例如丙酮酸脫氫酶（PDG）和α-酮戊二酸脫氫酶（KGDG）復(fù)合物）的重要輔助因子。硫辛酸能夠清除氧氣并再生其他抗氧化劑，因此經(jīng)常被用于治療與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病，例如糖尿病，動脈粥樣硬化，肝臟和神經(jīng)退行性疾病。除了其在治療這些慢性疾病中的功效外，研究人員還證明了其在各種類型的癌癥中的積極作用。

各種研究表明，LA的外源性給藥會抑制幾種癌癥的增殖。眾所周知，腫瘤增殖是由于不同的酪氨酸激酶受體（TKR），包括表皮生長因子受體（EGFR）的過表達(dá)，導(dǎo)致了諸如PI3K / Akt，ERK和mTOR等致癌信號通路的激活。在該后者的情況下，或有趣的是，這些增殖途徑的下游效應(yīng)是在LA治療幾種類型的癌癥細(xì)胞的增殖[的限制有助于其抗腫瘤活性的癌癥的抑制 1 ， 2 ]?？傊?，LA通過靶向EGFR信號傳導(dǎo)途徑起著至關(guān)重要的抗增殖作用。受LA影響的其他TKR，如胰島素樣生長因子受體1（IGF1R）（ 圖1 ），還需要進(jìn)一步的研究。而且，已經(jīng)證明LA靶向一些與腫瘤發(fā)生有關(guān)的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶。確實，在乳腺癌細(xì)胞中，LA被證明可以通過降低PTP1B和SHP2的活性來降低其活力，而PTP1B和SHP2常常在乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)，并且是抗癌治療的潛在靶點[ 3 ]。此外，在許多類型的導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯的癌癥中，LA促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27 kip1和p21 Cip1的上調(diào)[ 圖 4 ]（ 圖1 ）。AMPK是能量水平的主要傳感器，可保持能量穩(wěn)態(tài)。已經(jīng)描述了其通過其磷酸化的活化通過抑制作為下游Akt效應(yīng)子的mTOR蛋白復(fù)合物來限制腫瘤進(jìn)展。除其抑制作用外，LA還導(dǎo)致增強AMPK激活，然后增強對Akt途徑的抑制作用，從而降低了癌細(xì)胞的增殖[ [5] ， [6] ， [7] ， [8] ]。

明顯地，通過Akt途徑的激活來誘導(dǎo)莖直直，這繼而導(dǎo)致GSK3的磷酸化和失活，從而導(dǎo)致β-catenin穩(wěn)定并通過磷酸化激活Oct-4。這些事件在阻止中起著至關(guān)重要的作用。LA通過減少Akt的磷酸化來抑制Akt的活化，從而阻止了莖干過程。細(xì)胞增殖與生長通過ERK和PI3K / Akt途徑的激活來控制。LA尤其通過阻止c-Myc的活化來阻止ERK的磷酸化，而c-Myc的活化是癌癥發(fā)展過程中幾個過程的核心。此外，LA抑制Akt的激活，從而導(dǎo)致mTORC1的抑制，從而誘導(dǎo)翻譯過程，因此LA降低了細(xì)胞的增殖和生長。凋亡受蛋白質(zhì)的兩種亞型控制，即促凋亡或抗凋亡蛋白。Akt磷酸化可誘導(dǎo)抗凋亡蛋白（例如Mcl-1，bcl-x L）并減少促凋亡蛋白（例如Bim，Nova，Bax）。LA以三種不同的水平發(fā)揮作用：（i）抑制Akt途徑，導(dǎo)致抗凋亡蛋白的阻遏和促凋亡蛋白的增加；（ii）通過產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)促凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄， （iii）激活負(fù)調(diào)節(jié)Akt途徑的AMPK蛋白。此外，LA阻礙了PI3K以及ATK或ERK途徑上游的某些TKR（例如EGFR）的激活，從而增強了對這些途徑的抑制作用。此外，LA通過抑制 NF-κB 抑制TNFα激活的下游致癌途徑。信號傳導(dǎo)是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵啟動子。所有這些事件都有助于抑制增殖，生長和誘導(dǎo)凋亡。該EMT過程導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲的是由幾種蛋白質(zhì)（例如ZEB1）和酶（例如MMP）控制的。LA通過下調(diào)β1/β3-整聯(lián)蛋白表達(dá)來抑制FAK活化。此作用可防止ERK激活，并降低MMP-9和-2的mRNA水平。此外，LA抑制Smad信號傳導(dǎo)，該信號是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）超家族受體的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子，對于調(diào)節(jié)生長和EMT至關(guān)重要。（綠色箭頭和框顯示激活，紅色箭頭和框顯示抑制）。（要解釋此圖例中對顏色的引用，請參閱本文的網(wǎng)絡(luò)版本。）

AMPK：AMP激活的蛋白激酶；Akt：蛋白激酶B，Bax：Bcl-2相關(guān)的X蛋白；Bcl-2：B細(xì)胞淋巴瘤2；c-Myc：細(xì)胞骨髓增生病；ERK：細(xì)胞外信號-調(diào)節(jié)激酶；FAK：粘著斑激酶；GSK3β：糖原合酶激酶3 beta；洛杉磯：硫辛酸；Mcl-1：髓樣細(xì)胞白血病1；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶蛋白；mTORC1：雷帕霉素復(fù)合物1的哺乳動物靶標(biāo)；Oct-4：與Octamer結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子4；PI3K：磷酸肌醇3-激酶，S6：核糖體蛋白S6；TGFβR：轉(zhuǎn)化生長因子β受體；TKRs：酪氨酸激酶受體。

除了具有抗增殖作用外，LA還可以劑量依賴的方式誘導(dǎo)不同類型癌細(xì)胞的凋亡。先前的數(shù)據(jù)表明，LA能夠通過調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白之間的比例來產(chǎn)生活性氧，從而促進(jìn)多種癌細(xì)胞系的凋亡。實際上，線粒體的抗凋亡蛋白Mcl-1的，bcl-2和BCL-X 大號，以下幾種卵巢肺癌和乳腺癌細(xì)胞系[LA治療被下調(diào)以濃度依賴性方式 9 ]。相反，促凋亡蛋白Bim和Noxa的表達(dá)響應(yīng)于LA而被上調(diào)。所有這些事件都會導(dǎo)致細(xì)胞死亡[ 10 ]（ 圖1 ）。在白血病和乳腺癌中，LA處理后caspase-3活性增加，Bax / bcl2比（凋亡指數(shù)）顯著增加[ 11 ]。在肝癌癌細(xì)胞中進(jìn)行的另一項研究還表明，LA通過激活caspase-9和caspase-3來觸發(fā)內(nèi)在的凋亡途徑[ 9 ]。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，先前在結(jié)腸癌中進(jìn)行的研究表明，LA通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)來穩(wěn)定WT p53蛋白（ 圖1 ）。已知WTp53是通過誘導(dǎo)促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄從而觸發(fā)內(nèi)在凋亡而成為凋亡的激活劑。但是，D?rsam等。證明了LA可以獨立于p53穩(wěn)定引發(fā)大腸癌的細(xì)胞死亡[ 12 ]。此外，先前對肺癌細(xì)胞的研究表明，LA治療通過凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）介導(dǎo)的半胱天冬酶非依賴性機制激發(fā)了其他細(xì)胞死亡途徑，導(dǎo)致壞死和自噬相關(guān)細(xì)胞死亡[ 13 ]。

轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)是一個復(fù)雜的多步驟過程，第一個關(guān)鍵步驟是細(xì)胞通過細(xì)胞外屏障和基底膜的滲透進(jìn)入細(xì)胞，隨后是脈管系統(tǒng)浸潤，遠(yuǎn)端器官的滲出和定植。這些事件受兩個關(guān)鍵途徑調(diào)節(jié)，即轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）和粘著斑激酶（FAK）。一旦激活了這些途徑，就會誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（TF），例如波形蛋白，Slug，Twist和Snail。這些TF通過下調(diào)E-鈣粘蛋白和觸發(fā)幾種EMT標(biāo)記物的過表達(dá)來促進(jìn)EMT。

在兩種乳腺癌細(xì)胞系，即MDA-MB-231和4T1中，最近的一項研究表明，LA通過抑制TGFβ誘導(dǎo)的SMT，Snail，波形蛋白和Zeb1等EMT標(biāo)志物來抑制細(xì)胞遷移[ 2 ]。在其他類型的癌癥中，LA治療后這些標(biāo)志物的表達(dá)也降低了[ 14 ]（ 圖1 ）。而且，已知Smad途徑被TGFβ信號激活后參與EMT過程，但被LA抑制[ 1 ]?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明，LA通過抑制EMT抑制了入侵和遷移（ 圖1）。 ）。另外，在癌細(xì)胞侵襲期間，稱為侵染足的小突起以整合素依賴性方式促進(jìn)細(xì)胞粘附至細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。已知這些細(xì)胞表面蛋白可激活FAK途徑。由于β1-整聯(lián)蛋白表達(dá)的下調(diào)，LA治療損害了這些突起的形成，從而抑制了癌細(xì)胞的侵襲和遷移[ 15 ]（ 圖1 ）。入侵也依賴于金屬蛋白酶（MMP），因為這些關(guān)鍵酶（主要是MMP-2和MMP-9）降解IV型膠原蛋白，并在腫瘤細(xì)胞侵襲和惡性腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用[ 16 ]，并且再次顯示LA可以抑制侵襲通過劑量依賴性降低乳腺癌細(xì)胞株中MMP-2和MMP-9 mRNA的表達(dá)[ 圖 16 ]（ 圖1 ）。與這些發(fā)現(xiàn)一致，LA還通過增加E-鈣粘蛋白和減少N-鈣粘蛋白，波形蛋白和活化的β-連環(huán)蛋白來抑制EMT過程。

癌癥干細(xì)胞（CSC）是稀有的永生細(xì)胞，由于其自??我更新和分化能力，能夠產(chǎn)生構(gòu)成腫瘤的多種細(xì)胞類型。該群體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和擴散。盡管針對腫瘤塊的療法取得了進(jìn)展，但CSC可能仍不受影響，從而促進(jìn)了癌癥的復(fù)發(fā)和治療藥物的耐藥性。通過激活A(yù)kt通路來維持CSC表型，這對于穩(wěn)定CSC調(diào)節(jié)蛋白（例如Oct-4）很重要，該蛋白可促進(jìn)Nanog的轉(zhuǎn)錄，Nanog是維持各種癌細(xì)胞干，侵襲性和化學(xué)抗性的關(guān)鍵蛋白。最近的一項研究表明，LA通過抑制Akt信號傳導(dǎo)通路來負(fù)調(diào)控人類非小細(xì)胞肺癌衍生細(xì)胞的CSC樣表型， 14 ]。這項研究證明了LA在抑制CSC表型中的作用，并增強了LA在克服CSC介導(dǎo)的化學(xué)耐藥性，進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面的關(guān)鍵意義（ 圖1 ）。

盡管常規(guī)療法取得了進(jìn)展，但耐藥機制（包括DNA損傷和自由基的產(chǎn)生）導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的生長，仍然是發(fā)病率和死亡率的根本原因。幾項研究表明，LA使癌細(xì)胞對化學(xué)治療劑敏感。值得注意的是，LA通過抑制分別NF-κB信號傳導(dǎo)和整合素β1/β3，[增加乳腺癌和肺癌細(xì)胞中的紫杉醇效率 17 ， 18 ]（ 圖1 ）。同樣，最近的一項研究表明，與單藥負(fù)載的SLN（DTX負(fù)載的SLN或ALA負(fù)載的SLN）相比，使用固體脂質(zhì)納米顆粒（DTX-ALA負(fù)載的SLN）同時負(fù)載硫辛酸和多西他賽會增加細(xì)胞凋亡。癌細(xì)胞[ 19 ]。另一項研究表明，LA增強了兩種作用機理不同的結(jié)直腸癌中使用的兩種抗癌藥（5-氟尿嘧啶，替莫唑胺）的細(xì)胞毒性。同樣，LA通過減少非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中生長因子受體的激活來克服吉非替尼耐藥性[ 20 ]。由于這些研究，將LA與抗癌藥物結(jié)合以提高其效率將是有趣的。除了在增強化學(xué)療法的細(xì)胞毒性方面的潛在作用外，LA還通過保護(hù)患者免受神經(jīng)病變，腸道損害和腹瀉的影響，具有預(yù)防化學(xué)副作用的作用。在這種情況下，在順鉑給藥之前用LA進(jìn)行預(yù)處理可以通過恢復(fù)氧化還原系統(tǒng)克服順鉑引起的損害，例如腎毒性，神經(jīng)毒性和耳毒性[ 21 ]。

因此，LA通過影響大多數(shù)與增殖，侵襲，遷移，EMT，干細(xì)胞和凋亡相關(guān)的信號通路的標(biāo)志，從而在幾種癌癥模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。迄今為止，其作用機理尚未完全闡明，需要進(jìn)一步研究以增進(jìn)我們對這些潛在抗癌作用的了解。另一個正在進(jìn)行的挑戰(zhàn)是證明其與化學(xué)治療劑聯(lián)合在體內(nèi)的有效性。這些其他研究可能為設(shè)計組合式LA療法提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)，以提高其療效并恢復(fù)癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性。因此，LA可能是改善抗癌治療的有前途的分子。

參考文獻(xiàn)：略

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/263957.html.

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