酮康唑口服制劑存嚴重肝毒性,停產(chǎn)停售(抗真菌抗生素)

酮康唑口服制劑存嚴重肝毒性,停產(chǎn)停售

據(jù)了解，酮康唑口服制劑是咪唑類抗真菌藥，主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色真菌病等系統(tǒng)性感染的治療。酮康唑口服制劑用于系統(tǒng)性真菌感染引起的肝毒性一直受到廣泛關(guān)注，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，酮康唑口服制劑的肝毒性問題比較突出，尤其是嚴重病例報告中有關(guān)肝毒性的病例報告較多。

酮康唑口服制劑嚴重病例的不良反應/事件表現(xiàn)如下：肝膽系統(tǒng)損害占58.60%，主要表現(xiàn)為肝功能異常、肝損傷、肝炎、黃疸、肝中毒等；胃腸系統(tǒng)損害占12.74%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等；皮膚及其附件損害占10.83%，主要表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、水皰等；全身性損害占10.19%，主要表現(xiàn)為乏力、發(fā)熱、過敏性休克等。

根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第四十二條規(guī)定，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織再評價，認為酮康唑口服制劑存在嚴重肝毒性不良反應，使用風險大于效益，決定自即日起停止酮康唑口服制劑在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷藥品批準文號。已上市銷售的酮康唑口服制劑由生產(chǎn)企業(yè)負責召回，召回工作應于2015年7月30日前全部完成，召回產(chǎn)品在企業(yè)所在地食品藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督下銷毀。逾期未召回的，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將依法嚴肅處理。

抗真菌抗生素

　　分類 　　按化學結(jié)構(gòu)抗真菌藥物分為 棘白菌素類 多烯類 嘧啶類 作用于真菌細胞膜上麥角甾醇的抗真菌藥物 烯丙胺類 氮唑類 　　[編輯本段]作用 　　能抑制或殺滅真菌的藥物。除一些古老的抗真菌外用藥如水楊酸、雷瑣辛、碘劑、硫黃等外，抗真菌作用顯著的新藥有抗生素和合成藥兩大類。①抗生素。主要有灰黃霉素、制霉菌素和二性霉素B等?；尹S霉素只對皮膚癬菌病有效，主要是頭癬、體癬、股癬、手足甲癬等，口服時，20～30天為一個療程，需合并外用治癬藥物。長期使用有少數(shù)淺部真菌產(chǎn)生耐藥菌株，可換用酮康唑。制霉菌素治療胃腸道念珠菌病，外用治療皮膚粘膜念珠菌感染，也可制成坐藥。二性霉素B主要治療深部真菌病，如系統(tǒng)性念珠菌病、隱球菌病、曲霉病、結(jié)合菌病、芽生菌病、巴西副球孢子菌病、球孢子菌病和組織胞漿菌病等。將此藥加入5％葡萄糖溶液中，緩慢靜脈滴注。②合成藥。包括：咪唑類藥物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。5-氟胞嘧啶治療念珠菌病、隱球菌病和著色芽生菌病?？嗣惯颉⒁婵颠蚝瓦淇颠蚧竟┩庥?。咪康唑也可靜脈滴注。酮康唑也可口服。外用時主要治療皮膚真菌病和皮膚念珠菌病。口服和靜脈滴注主要治療深部和淺部的真菌病。 抗真菌藥容易影響白細胞及肝功能，長期使用造成一過性GPT上升或白細胞下降，停藥可愈。5-氟胞嘧啶從尿中排泄，腎功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故腎功能差者應禁用或慎用。二性霉素B可損傷腎臟，并引起血鉀降低，有人有發(fā)冷、發(fā)熱反應，少數(shù)人可引起血栓性靜脈炎。酮康唑應特別注意肝臟受損問題。長期使用可引起血中雄激素水平降低和腎上腺皮脂功能受到抑制。 5-氟胞嘧啶易產(chǎn)生耐藥性，為避免耐藥性的產(chǎn)生，一開始就使用大劑量，也可與二性霉素B合并使用，二藥有協(xié)同作用。5-氟胞嘧啶也可與酮康唑合并使用。二性霉素B不能與酮康唑合用，因二藥有相互干擾的作用。 臨床試用的依特拉康唑抗菌譜廣，毒性小 ，優(yōu)于酮康唑，治療曲霉病、隱球菌病、組織胞漿菌病、念珠菌病、孢子絲菌病、著色芽生菌病和皮膚癬菌病等，均有較好療效。供外用的還有聯(lián)苯芐唑、氟康唑、環(huán)吡氧胺和萘替芬等。 　　真菌感染可分為淺表真菌感染和深部真菌感染兩種。自從第一個抗真菌藥物兩性霉素B 問世以來，人類與真菌的斗爭已持續(xù)了40多年。迄今，人們在預防和治療淺表真菌病方面已取得了很大的進展，在深部真菌病的研究方面也獲得了一定的成效[1-2]。然而，隨著免疫抑制劑、廣譜抗生素、抗腫瘤藥物的廣泛應用，腹膜透析、血透和移植工作的開展以及免疫缺陷性疾病的出現(xiàn)，導致條件致病菌感染劇增，真菌病的發(fā)生率也隨之大幅度上升。因此，尋求新型、高效、安全抗真菌藥物的研究迫在眉睫。 　　1 抗真菌藥物的發(fā)展史[3] 　　20世紀30年代末，從微生物發(fā)酵代謝產(chǎn)物中分離得到灰黃霉素，第1個發(fā)現(xiàn)并被用于臨床； 　　1944年報道了唑類化合物的抗真菌作用；1960年兩性霉素B被用于臨床； 　　1981年酮康唑口服制劑在美國上市，第1個烯丙胺類藥物萘替芬進入臨床試驗； 　　1990～1992年氟康唑和依曲康唑開始在美國使用； 　　1993～1995年報道了第2代三唑類抗真菌藥物； 　　1995～1996年上市了第2 個烯丙胺類藥物特比萘芬，以及兩性霉素B脂質(zhì)體制劑。 　　1997年通過了依曲康唑口服溶液制劑； 　　2001～2002 年上市了2個刺白菌素類藥物卡泊芬凈和米卡芬凈。 　　2003 磷氟康唑在日本上市 　　2 主要抗真菌藥物臨床應用現(xiàn)狀及進展 　　2.1抗真菌抗生素[4-6] 　　2.1.1多烯類抗生素 　　近年報道的多烯大環(huán)內(nèi)酯有高輪烯（takana- waene）、3841 H1、H3、AB023、AB400 與TPU-0043等近10種。七烯大環(huán)內(nèi)酯3874H1 與H3抗真菌譜廣，活性稍強于兩性霉素B。此外尚未見抗菌活性與急性毒性明顯優(yōu)于兩性霉素B者。 兩性霉素B抗真菌譜廣，對隱球菌、念珠菌、芽生菌、球飽子菌、莢膜組織胞漿菌、抱子絲菌、曲霉、毛霉等引起的內(nèi)臟或全身感染有確切療效，缺點是毒副反應較強，但至今依然是治療全身性真菌病的最有效的藥物。通過對兩性霉素B進行結(jié)構(gòu)改造可以降低其毒性。 　　AmBisome在歐洲得到廣泛的驗證，但因其昂貴的價格限制了其廣泛應用。有人建議將兩性霉素B與“脂肪乳”合用，可降低費用，且容易制備。但這些“自產(chǎn)”的兩性霉素B的脂質(zhì)復合物沒有標準化，尚未有質(zhì)量控制標準。這些藥物似乎更不穩(wěn)定，腎毒性可能會更大。另外，制霉菌素的脂質(zhì)復合物正在進行臨床試驗，但目前尚沒有關(guān)它與兩霉素B對比的數(shù)據(jù)[7]。 　　近年來，國外對其劑型改造后，在臨床上繼續(xù)發(fā)揮著良好作用。目前有三種不同脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B供患者應用。 　?、賰尚悦顾谺脂質(zhì)體是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成的藥物，由美國明日之星公司研制開發(fā)，1991年首先在英國和愛爾蘭上市，商品名AmBisome，而后相繼進入歐洲13個國家以及北美和亞洲市場，1997年8月11日獲得FDA批準。兩性霉素B脂質(zhì)體在國外應用了多年，主要經(jīng)營廠商是Gilead Sciences和日本藤澤公司，2000年的銷售額分別為1.411億美元和0.778億美元。 　?、趦尚悦顾谺脂質(zhì)復合物（ABLC）是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成的藥物，商品名Abelcet。1995年11月20日獲得FDA批準，首先在英國上市，次年已在歐美部分國家上市，目前主要由愛爾蘭的伊蘭公司銷售，2000年該產(chǎn)品在全球排第455位，市場份額為0.64億美元。 　?、蹆尚悦顾谺膠質(zhì)分散體（ABCD）商品名為Am-photec，是用硫酸膽因醇與等量的兩性霉素B混合包裹而成，已在歐洲和美國廣泛用于臨床。 　　2.1.2 脂肽類、糖脂類 　　微生物產(chǎn)生的環(huán)狀脂肽棘球康定、紐莫康定、牡侖康定、阿枯菌素、孢利芬凈、FR-901469與WF11899A等選擇地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶，阻斷真菌細胞壁合成。為了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，設(shè)計合成并篩選出多種半合成脂肽，其中卡帕芬凈與米卡芬凈已相繼上市，還有一些品種正在研究開發(fā)中。 　　卡泊芬凈 　　由紐莫康定BO半合成制得，對β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素強70～100倍。具有較強的抗曲霉菌屬、念珠菌屬與絲狀真菌活性，對莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、鏈孢菌屬、毛霉屬、皮癬菌屬與結(jié)合菌亞綱等真菌無作用。制劑用二醋酸鹽，單劑靜脈滴注70mg，血藥濃度（Cmax）12.4μg/mL，消除半衰期（t1/2） 9～10h。適應證為侵襲性曲霉菌病與念珠菌病。在治療侵襲性曲霉菌病中，對其他藥物治療無效和不能耐受的患者有效率分別為36％和70%，不良反應發(fā)生率為13.8％。對念珠菌感染的療效約90％優(yōu)于兩性霉素B約67％，不良反應發(fā)生率約8％明顯低于兩性霉素B約25％。 　　米卡芬凈 　　由紐莫康定AO修飾制得。對念珠菌屬、曲菌屬具有廣泛抗真菌作用，對耐氟康唑與依曲康唑的念珠菌亦有作用，但對莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、鏈孢菌屬、毛霉屬、皮癬菌屬與結(jié)合菌亞綱等真菌無作用。每日靜脈點滴其鈉鹽1次（75mg），第4天達到穩(wěn)態(tài)，Cmax為1010.87μg/mL，消除半衰期為14.0h。治療侵襲性曲霉菌病、慢性壞死性曲霉菌病、念珠菌血癥與食道念珠菌病等在日本與歐美的有效率分別為71％與89.7％，不良反應發(fā)生率各為17.9％（不包括臨床化驗值異常例）與39.0％（包括臨床化驗值異常例）。 　　2.2吡咯類抗真菌藥物 　　2.2.1咪唑類 　　咪唑組中常用的有酮康唑，其次有克霉唑、咪康唑、益康唑等，臨床常用于局部用藥。 　　酮康唑 　　酮康唑是治療淺部真菌感染的首選藥物，但對血腦屏障的穿透性較差，不適宜用于治療真菌性腦膜炎，對曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳，因此在臨床上不適于治療上述真菌感染。酮康唑的肝臟毒性較大，一般情況下停藥后可逐步恢復，但近年來有多例引起嚴重肝毒性甚至死亡的報道。因此臨床應謹慎使用?，F(xiàn)常用劑型多為洗劑、霜劑、軟膏劑等外用劑型。在我國上市的酮康唑劑型主要有膠囊、片劑、乳膏劑、軟膏劑和洗劑等。 　　益康唑 　　該藥主要用于濕疹、由真菌或革蘭氏陽性菌感染所致的細菌し舨〉鬧瘟啤D殼壩τ米疃嗟氖怯裳釕?埔┕?狙兄坪銑傻囊恢滯庥酶捶餃楦啵ㄏ跛嵋嬋顛?曲安奈德），商品名：派瑞松（Pevisone），是西安楊森推出的又一主導產(chǎn)品，1997年才引進中國，經(jīng)過短短的三年時間就以其良好的滲透功效，使殺菌成分能夠深入到皮膚深層消滅病源，而確定了其在皮膚病用藥市場的領(lǐng)先地位，也是西安楊森在皮膚病領(lǐng)域內(nèi)又一個核心產(chǎn)品。 　　2.2.2三唑類 　　主要品種有氟康唑和伊曲康唑。其為第三代抗真菌藥物，是目前臨床上治療深部真菌感染的首選藥物[8]。 　　氟康唑 　　氟康唑與真菌細胞膜上細胞色素P450酶的鐵原子結(jié)合而導致真菌死亡。屬廣譜抗真菌藥，但其體內(nèi)抗菌活性明顯高于體外。體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑強5～20 倍?？诜孜涨曳植紡V，半衰期長達30h，腦脊液中濃度為血藥濃度的60%，生物利用度達90%以上，不受胃酸與進食的影響，組織分布廣，主要經(jīng)腎小球濾過，80%以上的藥物以原形從尿中排出。由于氟康唑在尿液中的濃度是血液中峰濃度的10倍，所以對由白色念珠菌屬、酵母菌屬等起的泌尿系統(tǒng)真菌感染都有很好的療效。主要用于各種念珠菌、隱球菌病及各種真菌引起的腦膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。 　　伊曲康唑 　　伊曲康唑?qū)φ婢募毎豍450的作用更加專一，比酮康唑毒性更低，療效更強，它與酮康唑一樣，在艾滋病人及骨髓移植病人的吸收不好。當它與食物同服時，吸收明顯增加，與某些飲料同服時，吸收增加。當它與某些經(jīng)CYP代謝的其他藥物同用時，將會發(fā)生嚴重的藥物相互作用。值得重視的是，它與特非那丁、阿司氮唑或cisapride合用時會發(fā)生危及生命的室性心律失常。 　　伊曲康唑已成為非致命性的組織胞漿菌病和芽生菌病的首選藥物。兩性霉素B仍然用來治療艾滋病人中危及生命的組織胞漿菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情，并用于長期維持治療。 伊曲康唑未獲準用來治療叢霉菌感染和孢子絲菌病，便它仍被用來治療一些不常見的真菌感染。 　　2.3 丙胺類 　　該類抗真菌藥物是通過抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，使角鯊烯積聚，導致麥角甾醇的生物合成受阻，從而引起細胞死亡。因角鯊烯環(huán)氧化酶不依賴細胞色素P450，故該類藥物的毒性比三氮唑類小。該類藥物具有良好的抗真菌活性和新穎的結(jié)構(gòu)特征，而受到重視。它們并非以底物形式產(chǎn)生抑制作用，與酶結(jié)合無位置特異性，可以抑制整個酶系統(tǒng)。代表藥物有萘替芬和特比萘芬。 　　特比奈芬 　　特比奈芬是一種烯丙胺類化合物，對皮膚真菌及一些局部真菌感染有效。它的軟膏劑及口服制劑在歐洲已上市，片劑在美國則剛被用來治療甲癬及其他癬病。通過抑制角鯊烯環(huán)氧化酶而起作用，它能殺滅包括曲霉菌在內(nèi)的絕大多數(shù)絲狀真菌，并能在指甲及有角質(zhì)層處富集。它對皮膚真菌的效果優(yōu)于對念珠菌病，對皮膚念珠菌感染也有效。副作用很小，包括味覺異常，胃腸道不適，極少出現(xiàn)肝炎及斑疹。 　　3 結(jié)束語 　　抗真菌治療的巨大進展可概括為：1.三唑類口服藥物用于治療地方性和機會性真菌??；2.伊曲康唑被發(fā)現(xiàn)對曲霉菌病有效；3.氟康唑被證實對全身性念珠菌病和隱球菌病有效；4.氟康唑成為球孢子菌笥腦膜炎的治療藥物；5.地方性睦菌病的門診治療成為常規(guī)；6.低毒性的兩性霉素B的脂質(zhì)復合物用于臨床；7.酵母菌的體外抗真菌敏感性試驗標準化。當前，抗真菌藥物毒副作用的降低和耐藥性的改善仍然是抗真菌藥物研究的主題。此外,中草藥的抗真菌活性越來越受到關(guān)注，尋找和利用藥用植物中天然抗真菌活性成分為母體設(shè)計新型抗真菌藥物也是研究的一個方向

里素勞的介紹

里素勞（酮康唑片），適應癥為由于酮康唑有發(fā)生嚴重肝毒性的風險，所以只有在考慮過其它有效的抗真菌治療后，且本品的潛在利益大于潛在危害時，方可使用本品。治療皮膚癬菌和(或)酵母菌引起的皮膚、毛發(fā)和粘膜感染，由于其感染部位、面積及深度等因素導致局部治療無效時，方可用本品治療。 -皮膚真菌病 -花斑癬 -糠秕孢子菌性毛囊炎-皮膚念珠菌病 -慢性皮膚粘膜念珠菌病 -慢性、復發(fā)性陰道念珠菌病治療系統(tǒng)真菌感染酮康唑不能完全滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，真菌性腦(脊)膜炎不應使用口服酮康唑治療。 -副球孢子菌病 -組織胞漿菌病 -球孢子菌病 -芽生菌病

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/265724.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 三體綜合癥的臨床表現(xiàn)

下一篇: 安乃近副作用大用于退燒需謹慎