NAT,REV：明確慢加急性肝衰竭定義有助患者管理及預(yù)后

《自然評論：胃腸病學(xué)與肝臟病學(xué)》雜志 （Nature Reviews. Gastroenterology & hepatology）在2013年4月23日在線刊登了一篇關(guān)于慢加急性肝衰竭（ACLF）定義的年度綜述，文章作者是來自北京302醫(yī)院生物治療研究中心的王福生主任等人。在闡述和總結(jié)了ACLF的流行情況、誘發(fā)因素、自然史和發(fā)病機理后，作者指明了未來的研究方向并指出對ACLF定義的進一步完善將極大地促進ACLF患者的管理和改善患者的預(yù)后。

由于世界范圍內(nèi)尚未有關(guān)于ACLF的明確定義或標(biāo)準(zhǔn)臨床特征，ACLF這一獨特的臨床綜合征常常給臨床醫(yī)生帶來困惑。最近的一項綜合性研究給出了ACLF的循證定義，并對急性失代償性肝硬化ACLF患者的臨床特征進行了研究。

ACLF難以治療而且短期死亡率較高。1,2通常情況下，ACLF具有以下幾個主要的臨床特征。1,2首先，由一系列病因誘導(dǎo)所致的慢性肝炎和/或肝硬化易導(dǎo)致ACLF，誘發(fā)因素包括慢性病毒性肝炎、藥物或酗酒、自身免疫性肝病。在西方國家，ACLF常常是由急性失代償性肝硬化（ADC）及其并發(fā)癥（包括腹水、肝性腦病、消化道出血以及細菌性敗血癥）發(fā)展所致。其次， HBV（乙型肝炎病毒）再激活、消化道出血、急性肝損傷和感染等誘發(fā)事件會造成二次損傷，并導(dǎo)致肝細胞大量壞死和嚴重的肝臟炎癥。第三，ACLF通常發(fā)展至單器官或多器官功能衰竭。最后一點，這一疾病的短期死亡率較高

圖1 ACLF的發(fā)展和預(yù)后

由于缺少普遍認可的循證診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)前各國學(xué)者對ACLF的定義大相徑庭。由美國肝病研究協(xié)會和歐洲肝臟研究協(xié)會（AASLD-EASL）制定的共識性聲明主要強調(diào)肝硬化所致的易感性和單器官或多器官功能衰竭，而亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）關(guān)注的則是在慢性肝臟疾?。ɡ缏愿窝缀?或肝硬化）基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性惡化。在臨床環(huán)境中，ACLF或表現(xiàn)出與ADC相類似的特征。在收治患者過程中，這些類似的臨床癥狀容易造成混淆。但是，準(zhǔn)確地區(qū)分這兩類患者是非常重要的，因為他們的臨床預(yù)后（尤其是短期預(yù)后）大不相同。在出現(xiàn)急性失代償后3個月內(nèi)，ACLF的死亡率超過50%，1因此，應(yīng)將這些患者列入緊急肝移植名單中；相反的，ADC的短期死亡率較低。因此，建立明確的ACLF定義以區(qū)分ACLF和ADC患者將有助于臨床醫(yī)生鑒別這兩類患者并實現(xiàn)優(yōu)化管理。

Moreau等人3最近報道了一項多隊列前瞻性研究，該研究針對ADC患者建立了ACLF的定義。他們在三項主要證候特征的基礎(chǔ)上明確了ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)急性失代償，器官衰竭（按照CLIF-SOFA評分(慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分)的定義）以及高28天死亡率（預(yù)定閾值為15%）。3他們記錄到ACLF患者組的28天死亡率為33.9%，與之相比，未發(fā)生ACLF患者組僅為4.7%。ACLF這一循證定義的建立有助于鑒別ACLF和ADC的不同預(yù)后情況，從而潛在地提高疾病的可逆性，減少對肝支持和早期移植的需求，以及改善長期預(yù)后。值得注意的是，這項研究把急性失代償定義為ACLF基本診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分，這是因為來自歐洲29個中心的所有1,343例患者幾乎都患有酒精性肝硬變。因此，他們的研究結(jié)果與這一患者隊列相關(guān)性最高。然而，在亞洲地區(qū)，HBV再激活被認為是導(dǎo)致慢性乙型肝炎或HBV相關(guān)肝硬化患者發(fā)生ACLF的最常見急性誘發(fā)事件之一。4因此，或許無法將他們對ACLF的定義外推至HBV相關(guān)的ACLF患者。5未來在亞洲地區(qū)開展的研究應(yīng)當(dāng)將預(yù)先患有慢性乙型肝炎和/或HBV相關(guān)肝硬化并在誘發(fā)事件發(fā)生后出現(xiàn)急性惡化的患者群體作為獨立組別進行考慮，以拓展ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

研究人員已將ACLF劃分為三個等級。3他們將單側(cè)腎衰竭患者或出現(xiàn)以下某一情況的患者劃分為等級1，包括：肝衰竭；凝血功能障礙；在血清肌酐水平為1.5-1.9 mg/dl（大概相當(dāng)于132.6-168 μmol/l）和/或輕度至中度肝性腦病的情況下，伴有循環(huán)系統(tǒng)疾病或呼吸系統(tǒng)疾??；或是在血清肌酐水平為1.5-1.9 mg/dl的情況下，只伴有單側(cè)腦衰竭。將出現(xiàn)兩個器官功能衰竭的患者歸類為等級2，將出現(xiàn)三個器官或以上功能衰竭的患者歸類為等級3。各等級的28天死亡率分別為22.1%，32.0%和76.7%。盡管這一ACLF分類體系在預(yù)測ACLF進展方面的準(zhǔn)確性有待通過前瞻性的隨機對照研究進行進一步確證，但對于臨床醫(yī)生來說，這一體系無疑是可測量的和可量化的。

Moreau等人3的研究也評估了ACLF的自然史，包括相關(guān)的誘發(fā)事件及其預(yù)后。其中有幾點值得注意。首先，43.6%的ACLF患者在納入研究時并無明確的誘發(fā)事件，但他們的白細胞水平和血漿C反應(yīng)蛋白水平高于未發(fā)生ACLF的患者。這些數(shù)據(jù)提示，某些不為人知的誘發(fā)事件可能參與了ACLF的發(fā)展，例如由于腸道細菌移位所致的病原體相關(guān)分子模式或由于組織損傷所致的危險相關(guān)分子模式。未來的研究應(yīng)當(dāng)仔細辨別這些目前尚未界定的誘發(fā)事件的作用機制。再者，離體肝衰竭（按CLIF-SOFA評分的定義）對于ACLF的診斷來說并不是必要的，反之，單側(cè)腎衰竭是ACLF的關(guān)鍵決定因素。在以后的研究中，有必要闡明這一理念，因為以往認為CLIF-SCFA評分只能反映器官衰竭而且不具可預(yù)測性，從而限制了將其作為早期干預(yù)工具的應(yīng)用。2第三，在該研究中，白細胞計數(shù)是預(yù)測ACLF患者死亡率的獨立因素。3除此之外，感染、住院史及嚴重炎癥均與ACLF所致死亡風(fēng)險的顯著增加相關(guān)。6就這點而言，感染及相關(guān)全身炎癥反應(yīng)很有可能是ACLF預(yù)后最重要的卻鮮為人知的危險因素。

其他幾項研究也提出，應(yīng)將三個主要機制作為ACLF發(fā)展的關(guān)鍵要素：免疫紊亂，腸道細菌移位和循環(huán)功能不良。7特別地，細胞因子8（例如來源于漿細胞樣樹突狀細胞的INF-α9）似乎在ACLF的病理生理過程中起著重要作用。2010年的一項研究表明，肝活檢樣本若存在導(dǎo)管膽色素沉積則預(yù)示著與酒精性肝病相關(guān)的ACLF將出現(xiàn)預(yù)后不良。10然而，臨床上難以對早期階段的ACLF患者進行肝活檢。尤其值得注意的是，HBV相關(guān)ACLF的免疫學(xué)性質(zhì)與由于其他病因所致的ACLF截然不同。在未來的研究中，對由不同病因所致ACLF患者的特異性預(yù)后因素進行研究是很重要的。

總的來說，對臨床綜合征的定義必須是唯一的、可辨認的而且能影響患者的管理。ACLF不同于終末期肝病，正如Moreau等人3所報道的，可根據(jù)對ADC患者的循證定義來診斷ACLF。他們也充分研究了ACLF的流行情況、誘發(fā)因素、自然史和發(fā)病機理。3未來，對ACLF定義的進一步完善將極大地促進ACLF患者的管理并改善患者的預(yù)后。

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