研究發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝新途徑(破解癌癥新契機(jī)！癌細(xì)胞會釋放琥珀酸，及早阻斷可有效治療)

研究發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝新途徑

來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院，Dana-Farber癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中的一種特殊谷氨酰胺代謝途徑，這種途徑與常見谷氨酰胺途徑不同，是腫瘤生長所必需的代謝途徑?；谶@種途徑對癌細(xì)胞的重要性，以及對正常細(xì)胞的無關(guān)緊要性，可以研發(fā)出一種針對這一途徑的癌癥治療新方法。這一研究成果公布在3月28日《自然》（Nature）雜志在線版上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是美國哈佛醫(yī)學(xué)院Lewis C. Cantley教授，這位學(xué)者是著名的PI3K的發(fā)現(xiàn)者，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一種抗癌新藥的重要藥物靶標(biāo)。Cantley教授也是Agios 醫(yī)藥公司的的聯(lián)合創(chuàng)始人，是系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域的先鋒人物，他致力于將遺傳學(xué)家和分子生物學(xué)家所關(guān)注的微觀事物以更為連貫統(tǒng)一的方式整合起來。今年二月，他與其他幾位科學(xué)家榮獲了生命科學(xué)巨獎(jiǎng)，獲得了高達(dá)300萬美元的獎(jiǎng)金。

癌細(xì)胞具有代謝依賴性，這是其與其它細(xì)胞的重要區(qū)別之一，這種代謝依賴性的特征之一就是提高合成代謝途徑中氨基酸谷氨酰胺的利用率。但是谷氨酰胺依賴性腫瘤有哪些，以及谷氨酰胺如何支持癌細(xì)胞代謝的機(jī)制，目前仍然屬于待研究領(lǐng)域。

在這篇文章中，研究人員在人胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種谷氨酰胺異常途徑，這種途徑是腫瘤生長所必需的，與常見谷氨酰胺途徑不同。

胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌最常見的類型，其形態(tài)學(xué)特征是由不同分化程度的導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)構(gòu)成。據(jù)美國全國癌癥研究所公布的數(shù)據(jù)，胰腺導(dǎo)管腺癌是全美第四大癌癥死因，其腫瘤生長過程中沒有明顯癥狀，很多患者檢查出患病時(shí)已處晚期。5年生存率只有3％至5％。

雖然大部分細(xì)胞采用的是谷氨酸脫氫酶（GLUD1）將線粒體中的谷氨酰胺衍生的谷氨酸轉(zhuǎn)換成α-酮戊二酸，用于三羧酸循環(huán)，但是PDAC癌細(xì)胞采用的是一種獨(dú)特的途徑，其中谷氨酰胺來源的天冬氨酸被傳遞到細(xì)胞質(zhì)中，在那里它能被谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT1）轉(zhuǎn)換成草酰乙酸。隨后，草酰乙酸轉(zhuǎn)化為蘋果酸，然后是丙酮酸，增加NADPH/ NADP+比率，維持細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)。

重要的是，PDAC癌細(xì)胞強(qiáng)烈依賴于這一系列反應(yīng)，如果去除谷氨酰胺，或者遺傳抑制這一途徑中的任何一種酶，都將導(dǎo)致活性氧的增加，以及還原型谷胱甘肽的減少。

而且敲除這一系列反應(yīng)中的任何組成酶也會導(dǎo)致體外和體內(nèi)PDAC生長受到顯著的抑制。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)致癌基因KRAS參與了谷氨酰胺的這種代謝，KRAS是PDAC中的一個(gè)遺傳突變標(biāo)志，研究人員構(gòu)建出了由KRAS引發(fā)的這一途徑中關(guān)鍵代謝酶受到抑制或及激活的整個(gè)過程。

研究人員認(rèn)為，根據(jù)PDAC這一途徑的重要性，以及其在正常細(xì)胞中的無關(guān)重要性，可以研發(fā)一種靶向這一途徑的新型治療方法。

Cantley教授近期還與華裔學(xué)者呂志民等人，通過精確確定PKM2進(jìn)入細(xì)胞核的必要復(fù)雜步驟，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，可將PKM2鎖定在細(xì)胞質(zhì)中。

在細(xì)胞快速增長的嬰兒期PKM2非常的活躍，但最終它會被關(guān)閉。腫瘤細(xì)胞逆轉(zhuǎn)性地開啟了PKM2，其在多種類型的癌癥中過表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)PKM2必須進(jìn)入到細(xì)胞核中才能激活與細(xì)胞增殖和Warburg效應(yīng)有關(guān)的基因。如果將其阻止在細(xì)胞核外，就可以阻斷這兩個(gè)促癌信號通路。PKM2可能是癌癥的阿基里斯之踵。這些研究揭示了PKM2在腫瘤中過表達(dá)的機(jī)制，以及它進(jìn)入細(xì)胞核的機(jī)制。入核是腫瘤形成的必要條件，發(fā)現(xiàn)潛在的藥物和生物標(biāo)記或可有效地治療患者。

破解癌癥新契機(jī)！癌細(xì)胞會釋放琥珀酸，及早阻斷可有效治療

作者＼NOW健康

臺灣每年新增10萬多名癌友，許多人聞癌色變，如今國家衛(wèi)生研究院成功破解罹癌機(jī)轉(zhuǎn)， 發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會釋放琥珀酸（succinate）到腫瘤微環(huán)境中，透過活化癌細(xì)胞膜上的琥珀酸受體，進(jìn)而助長腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。

國家衛(wèi)生研究院細(xì)胞及系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所副研究員郭呈欽指出，標(biāo)靶藥物、免疫療法等癌癥新藥越來越多，但癌癥治療仍然相當(dāng)棘手，如果能夠及早介入并阻斷癌細(xì)胞釋放致癌因子，就能更有效治療癌癥。

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郭呈欽進(jìn)一步解釋，癌細(xì)胞具有破壞周圍組織及改變癌細(xì)胞生長環(huán)境等能力，進(jìn)而促使癌細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移。舉例來說，癌細(xì)胞釋放致癌因子，讓原本應(yīng)該對抗癌細(xì)胞的免疫巨噬細(xì)胞，反倒變成有助腫瘤生長的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。

為此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步與三軍總醫(yī)院醫(yī)師黃才旺及許育瑞團(tuán)隊(duì)共同合作，檢測分析非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者檢體，發(fā)現(xiàn)患者血液中琥珀酸濃度比起正常人高出1.8倍，表示琥珀酸濃度與非小細(xì)胞肺癌的腫瘤發(fā)展具高度正相關(guān)。

此項(xiàng)研究成果為全球首度發(fā)現(xiàn)，血中琥珀酸可作為非小細(xì)胞肺癌疾病預(yù)防與臨床診斷的生物標(biāo)記，可望為癌癥治療的臨床策略與新藥研發(fā)帶來新方向。研究成果于109年1月刊登于國際權(quán)威期刊《Molecular Cell》。

研究團(tuán)隊(duì)以比較代謝體學(xué)（Comparative metabolomics）分析不同癌細(xì)胞株的培養(yǎng)液， 發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞（包括：肺癌、乳癌、前列腺癌與大腸癌）會釋放琥珀酸（succinate）到腫瘤微環(huán)境。

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研究團(tuán)隊(duì)比較肺癌患者與健康民眾的血中琥珀酸濃度，發(fā)現(xiàn)肺癌病人具有較高的血中琥珀酸濃度，也就是血中琥珀酸與肺癌生長發(fā)展具有高度鑒別度，代表未來血中琥珀酸濃度將可作為診斷肺癌發(fā)展進(jìn)程的生物分子標(biāo)記。

目前研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)展出抗琥珀酸單株抗體，并在腫瘤老鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，抗琥珀酸單株抗體能夠有效抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的生成及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而提高腫瘤老鼠的存活率。

【NOW健康】授權(quán)轉(zhuǎn)載　原文出處【癌細(xì)胞會釋放琥珀酸 此發(fā)現(xiàn)帶來癌癥治療新契機(jī)】

Nature子刊論文解讀！發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器參與癌癥轉(zhuǎn)移

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國普林斯頓大學(xué)的研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，他們以為是對癌癥如何在體內(nèi)擴(kuò)散---癌癥轉(zhuǎn)移---的直接調(diào)查卻發(fā)現(xiàn)了液-液相分離的證據(jù)：這個(gè)生物學(xué)研究的新領(lǐng)域研究生物物質(zhì)的液體團(tuán)塊如何相互融合，類似于在熔巖燈或液態(tài)水銀中看到的運(yùn)動(dòng)。相關(guān)研究結(jié)果作為封面文章發(fā)表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，論文標(biāo)題為“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

論文通訊作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Yibin Kang說，“我們相信這是首次發(fā)現(xiàn)相分離與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)?！?

他們的研究不僅將相分離與癌癥研究聯(lián)系在一起，而且融合后的液體團(tuán)塊產(chǎn)生了比它們的部分之和更多的東西，自組裝成一種以前未知的細(xì)胞器（本質(zhì)上是細(xì)胞的一個(gè)器官）。

Kang說，發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器是革命性的。他將其比作在太陽系內(nèi)發(fā)現(xiàn)一顆新的星球?！坝行┘?xì)胞器我們已經(jīng)認(rèn)識了100年或更久，然后突然間，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞器！”

論文第一作者、Kang實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Mark Esposito說，這將改變?nèi)藗儗?xì)胞是什么和做什么的一些基本看法，“每個(gè)人上學(xué)，他們都會學(xué)到‘線粒體是細(xì)胞的能量工廠’，以及其他一些有關(guān)細(xì)胞器的知識，但是如今，我們對細(xì)胞內(nèi)部的經(jīng)典定義，對細(xì)胞如何自我組裝和控制自己的行為的經(jīng)典定義開始出現(xiàn)轉(zhuǎn)變。我們的研究標(biāo)志著在這方面邁出了非常具體的一步?！?

這項(xiàng)研究源于普林斯頓大學(xué)三位教授實(shí)驗(yàn)室的研究人員之間的合作。這三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物學(xué)教授，活體組織質(zhì)譜學(xué)的領(lǐng)先專家）；Cliff Brangwynne（普林斯頓大學(xué)生物工程計(jì)劃主任，生物過程中相分離研究的先驅(qū)）。

Kang說，“Ileana是一名生物化學(xué)者，Cliff 是一名生物物理學(xué)者和工程師，而我是一名癌癥生物學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)者。普林斯頓大學(xué)剛好是一個(gè)讓人們聯(lián)系和合作的美妙地方。我們有一個(gè)非常小的校園。所有的科研部門都緊挨著。Ileana實(shí)驗(yàn)室實(shí)際上與我的實(shí)驗(yàn)室在Lewis Thomas的同一層樓! 這些非常緊密的關(guān)系存在于非常不同的研究領(lǐng)域之間，讓我們能夠從很多不同的角度引入技術(shù)，讓我們能夠突破性地理解癌癥的代謝機(jī)制--它的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫反應(yīng)--也能想出新的方法來靶向它?！?

這項(xiàng)最新的突破性研究，以這種尚未命名的細(xì)胞器為特色，為Wnt信號通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Eric Wieschaus于1995年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。Wnt通路對無數(shù)有機(jī)體的胚胎發(fā)育至關(guān)重要，從微小的無脊椎動(dòng)物昆蟲到人類。Wieschaus已發(fā)現(xiàn)，癌癥可以利用這個(gè)通路，從本質(zhì)上破壞了它的能力，使其以胚胎必須的速度生長，從而使腫瘤生長。

隨后的研究揭示，Wnt信號通路在 健康 的骨骼生長以及癌癥轉(zhuǎn)移到骨骼的過程中發(fā)揮著多重作用。Kang和他的同事們在研究Wnt、一種名為TGF-b的信號分子和一個(gè)名為DACT1的相對未知的基因之間的復(fù)雜相互作用時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了這種新的細(xì)胞器。

Esposito說，把它想象成風(fēng)暴前的恐慌購物。事實(shí)證明，在暴風(fēng)雪前購買面包和牛奶，或者在大流行病即將到來時(shí)囤積洗手液和衛(wèi)生紙，這不僅僅是人類的特征。它們也發(fā)生在細(xì)胞水平上。

下面是它的作用機(jī)制：驚慌失措的購物者是DACT1，暴風(fēng)雪（或大流行?。┦荰GF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴風(fēng)雪面前，DACT1盡可能多地抓取它們，而這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞器則把它們囤積起來。通過囤積CK2，購物者阻止了其他人制作三明治和消毒雙手，即阻止了Wnt通路的 健康 運(yùn)行。

通過一系列詳細(xì)而復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)，這些研究人員拼湊出了整個(gè)故事：骨腫瘤最初會誘導(dǎo)Wnt信號，在骨骼中傳播（擴(kuò)散）。然后，骨骼中含量豐富的TGF-b激發(fā)了恐慌性購物，抑制了Wnt信號傳導(dǎo)。腫瘤隨后刺激破骨細(xì)胞的生長，擦去舊的骨組織。( 健康 的骨骼是在一個(gè)兩部分的過程中不斷補(bǔ)充的：破骨細(xì)胞擦去一層骨，然后破骨細(xì)胞用新的材料重建骨骼)。這進(jìn)一步增加了TGF-b的濃度，促使更多的DACT1囤積和隨后的Wnt抑制，這已被證明在進(jìn)一步轉(zhuǎn)移中很重要。

通過發(fā)現(xiàn)DACT1和這種細(xì)胞器的作用，Kang和他的團(tuán)隊(duì)找到了新的可能的癌癥藥物靶點(diǎn)。Kang說，“比如，如果我們有辦法破壞DACT1復(fù)合物，也許腫瘤會擴(kuò)散，但它永遠(yuǎn)無法‘長大’成為危及生命的轉(zhuǎn)移瘤。這就是我們的希望?！?

Kang和Esposito最近共同創(chuàng)立了KayoThera公司，以他們在Kang實(shí)驗(yàn)室的合作為基礎(chǔ)，尋求開發(fā)治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者的藥物。Kang說，“Mark所做的那類基礎(chǔ)研究既呈現(xiàn)了突破性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，也能帶來醫(yī)學(xué)上的突破?！?

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，DACT1還發(fā)揮著許多他們才開始 探索 的其他作用。Cristea團(tuán)隊(duì)的質(zhì)譜分析揭示了這種神秘細(xì)胞器中600多種不同的蛋白。質(zhì)譜分析可以讓科學(xué)家們找出在顯微鏡玻片上成像的幾乎任何物質(zhì)的確切成分。

Esposito說，“這是一個(gè)比控制Wnt和TGF-b更動(dòng)態(tài)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)節(jié)點(diǎn)。這只是生物學(xué)新領(lǐng)域的冰山一角?！?

Brangwynne說，相分離和癌癥研究之間的橋梁仍處于起步階段，但它已經(jīng)顯示出巨大的潛力。

他說，“生物分子凝聚物在癌癥---它的生物發(fā)生，特別是它通過轉(zhuǎn)移進(jìn)行擴(kuò)散---中發(fā)揮的作用仍然不甚了解。這項(xiàng)研究為癌癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和凝聚物生物物理學(xué)之間的相互作用提供了新的見解，它將開辟新的治療途徑?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

簡述環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝途徑，并解釋為什么它比其它的烷化劑抗腫瘤藥毒性低？

第一條途徑：4-羥基環(huán)磷酰胺開環(huán)成醛磷酰胺，又分解成磷酰胺氮芥和丙烯醛，磷酰胺氮芥轉(zhuǎn)化成乙烯亞胺離子，發(fā)揮抗腫瘤作用。

第二條途徑：在酶催化下分別生成無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺及羧基磷酰胺和4-烷基硫代環(huán)磷酰胺，正常細(xì)胞中主要按第二條途徑代謝，而在腫瘤細(xì)胞中主要按第一條途徑代謝。

由于環(huán)磷酰胺在正常組織中的代謝產(chǎn)物毒性很小，因此它對人體的副作用小于其他一些烷化劑抗腫瘤藥物。

擴(kuò)展資料：

適應(yīng)證

1、作為抗腫瘤藥，用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、尤因肉瘤、軟組織肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病等。對睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、橫紋肌瘤、骨肉瘤也有一定療效。目前多與其他抗癌藥組成聯(lián)合化療方案。

2、作為免疫抑制劑，用于各種自身免疫性疾病，如嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、兒童腎病綜合征、多發(fā)性肉芽腫、天皰瘡以及潰瘍性結(jié)腸炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜等。也用于器官移植時(shí)抗排斥反應(yīng)，通常與潑尼松、抗淋巴細(xì)胞球蛋白合用。

3、本藥滴眼液可用于翼狀胬肉術(shù)后、角膜移植術(shù)后蠶蝕性角膜潰瘍等。

參考資料來源：百度百科-環(huán)磷酰胺

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