GE：幽門螺桿菌表觀遺傳學(xué)層面調(diào)控胃癌發(fā)生(幽門螺桿菌能致癌？)

GE：幽門螺桿菌表觀遺傳學(xué)層面調(diào)控胃癌發(fā)生

幽門螺桿菌感染為公認的胃癌發(fā)生的I類風(fēng)險因子。幽門螺桿菌感染可以引起胃粘膜的慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生以及不典型增生，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。研究已證實根除幽門螺桿菌治療可有效降低胃癌的發(fā)生率。然而幽門螺桿菌造成的基因?qū)用娴挠绊懭圆皇智宄；蛞约氨碛^遺傳學(xué)機制在腫瘤發(fā)生過程中出現(xiàn)的分子、相關(guān)信號通路調(diào)控異常中發(fā)揮十分重要的作用。那么環(huán)境因素—幽門螺桿菌的感染是否會對患者基因組存在表觀遺傳學(xué)層面的影響，從而導(dǎo)致了胃癌的發(fā)生發(fā)展呢？為了解決這一問題，香港中文大學(xué)胃腸病研究中心的ALFRED S. L. CHENG等人利用高通量基因篩查手段進行了相應(yīng)的研究。最終證實了這樣一條通路：幽門螺桿菌感染引起轉(zhuǎn)錄因子FOXD3的高甲基化表達失活，而FOXD3的表達下調(diào)又導(dǎo)致其所調(diào)控的腫瘤生長與死亡相關(guān)的靶基因的下調(diào)，從而導(dǎo)致了胃癌的發(fā)生。這一研究成果發(fā)表在2013年1月的Gastroenterology上。

叉頭框（Fox）蛋白是一類在生物進化上高度保守的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。其表達異常與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。目前對于該家族在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中的調(diào)控異常及發(fā)揮的功能的相關(guān)研究仍十分有限。已知在幽門螺桿菌引起的胃炎中存在著啟動子高甲基化。作者試圖研究是否其所調(diào)控的相關(guān)基因的下調(diào)與胃癌的發(fā)生相關(guān)。

作者采用全基因組掃描的方法鑒定感染有幽門螺桿菌的小鼠胃粘膜以及人類胃癌組織中存在高甲基化的基因。我們同時研究了幽門螺桿菌感染、胃炎、腸上皮化生、胃癌患者及健康對照人群的胃粘膜中發(fā)生表觀遺傳學(xué)沉默的基因。針對靶基因進行了表達水平、免疫共沉淀以及熒光素酶報告系統(tǒng)的分析。結(jié)果顯示：在甲基化層面的分析表明，僅有FOXD3一個基因的啟動子區(qū)域在小鼠和人類幽門螺桿菌感染相關(guān)性胃癌發(fā)生發(fā)展過程中存在甲基化水平的增加。同時FOXD3的甲基化也與患者的生存期縮短有關(guān)。在胃癌細胞株中，全基因組去甲基化處理可以恢復(fù)FOXD3的表達。在基因水平過表達FOXD3可以通過促進腫瘤細胞凋亡而顯著抑制胃癌細胞增殖以及侵襲轉(zhuǎn)移，同時可以減少小鼠移植瘤的生長。作為轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)OXD3可以直接與細胞死亡調(diào)節(jié)因子CYFIP2和RARB的啟動子區(qū)結(jié)合并刺激其轉(zhuǎn)錄，而與正常人群相比較，在人胃癌組織樣本中，CYFIP2和RARB的mRNA水平是明顯降低的。

由此作者得出結(jié)論：幽門螺桿菌的感染可以引起FOXD3出現(xiàn)高甲基化而導(dǎo)致其表達降低，而FOXD3的低表達又介導(dǎo)了其調(diào)控的抑瘤基因在轉(zhuǎn)錄水平的表達下調(diào)，從而破壞了細胞死亡和存活之間的平衡。這些結(jié)果證實了一條胃癌生長抑制的新通路，即表觀遺傳學(xué)改變可以影響胃腫瘤生長抑制。

幽門螺桿菌能致癌？

幽門螺旋桿菌病的不良預(yù)后是胃癌。
幽門螺旋桿菌病是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的細菌。
1983年首次從慢性活動性胃炎患者的胃粘膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的惟一微生物種類。幽門螺旋桿菌病包括由幽門螺旋桿菌感染引起的胃炎、消化道潰瘍、淋巴增生性胃淋巴瘤等。幽門螺旋桿菌病的不良預(yù)后是胃癌。
幽門螺桿菌或幽門螺旋菌，英文名Helicobacterpylori，簡稱Hp。
是革蘭氏陰性、微需氧的細菌，生存于胃部及十二指腸的各區(qū)域內(nèi)。它會引起胃黏膜輕微的慢性發(fā)炎，甚或?qū)е挛讣笆改c潰瘍與胃癌。
由巴里·馬歇爾（BarryJ.Marshall）和羅賓·沃倫（J.RobinWarren）二人發(fā)現(xiàn)，是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的細菌。長2.5～4.0μm，寬0.5～1.0μm。幽門螺桿菌是微需氧菌，環(huán)境氧要求5～8%，在大氣或絕對厭氧環(huán)境下不能生長。
幽門螺桿菌病是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的細菌。1983年首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的惟一微生物種類。

幽門螺桿菌：感染40億人的一級致癌物

◎田野

體檢報告中，人們有時候會看到報告上寫著“幽門螺桿菌陽性”。對幽門螺桿菌檢測為陽性有些人不當一回事，也有些人擔心害怕、夜不能眠。那么，幽門螺桿菌到底是什么？感染幽門螺桿菌會有什么癥狀？幽門螺桿菌陽性需要治療嗎？

人的胃有兩個口，入口叫賁門，出口就叫幽門。幽門是胃通往十二指腸的過渡部分。有一種細菌專門生長在這兒，就叫幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）。

幽門螺桿菌是一種呈螺旋彎曲狀、末端鈍圓、單級多鞭毛、微需氧的革蘭氏陰性菌，最愛生長于胃黏膜上皮細胞表面和胃黏液底層，在胃竇部數(shù)量最多，胃體和胃底較少。它是目前所知唯一能在人胃臟中生存的微生物。

幽門螺桿菌堪比細菌界的老鼠和蟑螂，已經(jīng)在全球40多億人的胃中安了家，一些發(fā)展中國家的感染比例高達80%～90%，中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組從2002年1月～2004年6月對全國19個省、市、自治區(qū)進行調(diào)查結(jié)果顯示，幽門螺桿菌的總感染率達56.22%，其中西藏地區(qū)的更高，達84.62%。

幽門螺桿菌的感染率地域差異很大。發(fā)展中國家幽門螺桿菌感染率相對高，但發(fā)達國家的幽門螺桿菌感染率卻在迅速下降。但發(fā)達國家中，來自發(fā)展中國家的第一代和第二代移民的幽門螺桿菌感染率比其他人群要高得多。因此衛(wèi)生界普遍認為，醫(yī)療衛(wèi)生條件和 社會 經(jīng)濟發(fā)展水平是幽門螺桿菌能不能成氣候的關(guān)鍵因素。

說起幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)，不得不提到澳大利亞病理學(xué)家羅賓·沃倫（Robin Warren）和臨床微生物學(xué)教授巴里·馬歇爾（Barry Marshall）。

1979年，羅賓·沃倫在慢性胃炎患者的胃竇黏膜組織切片上觀察到一種彎曲狀細菌，并且發(fā)現(xiàn)這種細菌鄰近的胃黏膜總是有炎癥存在，懷疑這種細菌和慢性胃炎有密切關(guān)系。1981年，巴里·馬歇爾與沃倫合作研究，證實了這種懷疑。他們還發(fā)現(xiàn)，所有十二指腸潰瘍患者、大多數(shù)胃潰瘍患者和約一半胃癌患者的胃黏膜中也都有這種細菌。1982年，他們提出了“胃潰瘍與胃癌是由幽門螺旋桿菌引起”的假說，但起初遭到其他學(xué)者和醫(yī)生嘲笑。因為以前的學(xué)說認為胃潰瘍主要是由壓力、刺激性食物和胃酸過多引起的，沒人相信在酸性很強的胃里還會有細菌存活。

為了讓人們注意到這個理論，馬歇爾自己喝下了約20毫升幽門螺桿菌培養(yǎng)液，沒多久就患上了胃潰瘍，而后使用抗生素治愈了胃潰瘍。“以身試毒”的舉動證實了這種細菌就是導(dǎo)致胃潰瘍的罪魁禍首。

從此，學(xué)界對幽門螺桿菌及其相關(guān)性疾病的研究不斷深入。目前已明確的結(jié)論是幽門螺桿菌感染與胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜淋巴瘤等疾病有關(guān)。1994年，世界衛(wèi)生組織（WHO）下屬的國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）將幽門螺桿菌定為“Ⅰ類致癌原”，是第一個被確認能對人類致癌的原核生物（由單一原核細胞形成的生物，原核細胞一般沒有細胞內(nèi)膜、沒有核膜包裹的成型細胞核，細胞內(nèi)無染色體，DNA鏈未螺旋化，并以游離的形成存在于細胞質(zhì)中，細胞質(zhì)內(nèi)也無任何有膜的細胞器）。WHO的報告顯示，50%的胃癌與幽門螺桿菌有關(guān)，感染者患胃癌的風(fēng)險比非感染者高2～3倍。還有一些隊列研究估計，幽門螺桿菌陽性人群患潰瘍病的終生風(fēng)險是 健康 人群的3～10倍。

因為“發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌及其對消化性潰瘍病的致病機理”，巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫雙雙獲得了2005年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

幽門螺桿菌具有狹窄的宿主范圍，幾乎只在人類和其他靈長類動物中發(fā)現(xiàn)。它們有著遠強于其他細菌的耐酸能力和運動能力。它進入胃里就給自己加上了以下“四重保障”：1.菌體上的鞭毛提供動力穿過黏液層。2.釋放黏附素，與胃上皮細胞緊緊黏在一起，避免自己隨食物一起被胃排空。3.分泌過氧化物歧化酶和過氧化氫酶，能抵御人體免疫系統(tǒng)中性粒細胞的攻擊。4.幽門螺桿菌富含的尿素酶可以水解尿素產(chǎn)生氨。氨是堿性物質(zhì)，它在菌體周圍產(chǎn)生“氨云”保護層，能抵抗胃酸的殺滅作用。

定居在胃黏膜后，幽門螺桿菌黏膜會刺激胃酸分泌，從而緩慢損害胃壁，累積到一定程度就會導(dǎo)致胃壁破損，從而形成消化性潰瘍。

理論上，感染幽門螺桿菌的時間越長，患胃癌的風(fēng)險越高；感染時年齡越小，以后發(fā)生胃癌的可能性越大。幽門螺桿菌可以導(dǎo)致慢性胃炎久治不愈，反復(fù)發(fā)作，90%以上的慢性胃炎都是它引起的。另外，幽門螺桿菌還可能帶來頑固性口臭，只有將其“團滅”，才能徹底清除這種口臭。我國已把幽門螺桿菌感染者被列入早期胃癌篩查對象。

由于感染潛伏期長、難以察覺，大部分感染者無癥狀。南方醫(yī)科大學(xué)教授、中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)會幽門螺桿菌學(xué)組副組長陳燁給出這樣一組數(shù)據(jù)：幽門螺桿菌的感染必然引起慢性活動性胃炎，但其中70%的感染者并不表現(xiàn)出癥狀；只有10%的人可能存在消化不良，往往表現(xiàn)為腹脹、上腹部隱痛、惡心、噯氣（打長嗝）、口臭、周身不適等；10%～20%的人會出現(xiàn)炎癥、消化性潰瘍等癥狀?？梢哉f，絕大多數(shù)感染者往往都是通過體檢才知道自己體內(nèi)潛伏著幽門螺桿菌。

檢查幽門螺桿菌的方法很多，包括胃活檢組織尿素酶試驗、血清抗體檢測、呼氣試驗等。其中呼氣試驗檢測因為方便、快捷、準確率高、無痛苦，最受歡迎，只需吹一口氣，就能檢查是否感染了幽門螺桿菌。進行呼氣試驗前，受檢者需空腹3小時。

需要注意的是，呼氣試驗只是個初步的檢測，不能替代胃鏡診斷，呼氣試驗陽性不能同“胃病”劃等號（畢竟70%的感染者都沒有癥狀）。反過來，如果胃部有癥狀而幽門螺桿菌呼氣試驗顯示陰性，也不等于沒有胃病，只能說明這些癥狀不是幽門螺桿菌干的，還需要通過胃鏡做進一步診斷。

人體抵抗力好壞對于是否感染幽門螺桿菌影響并不大，關(guān)鍵在于是否長期暴露在感染源環(huán)境中。

幽門螺桿菌主要靠飛沫和口口傳播。它的英文名被定為Helicobacter Pylori，就是因為其尾部的鞭毛可以像直升飛機螺旋槳（helicopter）一樣運動起來，從胃部“游”到口腔，因此感染者的唾液和噴嚏中都可能有它的存在。這樣一來，要防范幽門螺桿菌感染或復(fù)發(fā)，就離不開“講衛(wèi)生”這個老生常談的大問題。具體來說就是少吃生食、盡可能分餐、用公筷、勤洗手、情侶/夫妻避免深度接吻等等，防止病從口入。

幽門螺桿菌有自己的偏好，10歲以下的兒童容易被盯上，屬于易感人群。我國感染幽門螺桿菌的兒童中，10歲以下被感染者占40%～60%，且每年以3%～10%的幅度急劇增加；而10歲以上感染者，每年以0.5%～1%的幅度增加。此外，經(jīng)濟發(fā)達國家或地區(qū)的兒童幽門螺桿菌感染率低，而發(fā)展中國家及貧困地區(qū)兒童的感染率較高。

部分家長喜歡將食物嚼碎后再喂給孩子，或不自覺地用自己的嘴試試食物溫度，這些習(xí)慣都應(yīng)該摒棄，否則可能將大人的幽門螺桿菌傳染給孩子。多數(shù)感染幽門螺桿菌的人，總是持續(xù)不斷接觸感染源，比如衛(wèi)生條件差、水源被污染，或者家庭成員中有感染者。所以他們經(jīng)常會感染新的幽門螺桿菌。加上人的胃免疫系統(tǒng)本來就不強，幽門螺桿菌在胃中又沒有其他競爭者——其他細菌無法在人胃里存活，于是就找到自己舒服的地方長期住下了。

已受到幽門螺桿菌感染并且引發(fā)了相應(yīng)癥狀的人群，目前臨床上最常見的治療方案為四聯(lián)療法：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+兩種抗生素+鉍劑，其中抗生素首選阿莫西林/甲硝唑+克拉霉素/左氧氟沙星，一般一個療程10～14天，1～2個療程可治愈。不過，選擇方案時還得看病人的年齡、有無其他疾病，是否有高血壓、糖尿病等混合用藥，要考慮藥物相互作用、藥物過敏問題等，醫(yī)院大多提倡個體化治療。

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師成虹曾撰文提到，要看幽門螺桿菌是否去除徹底，應(yīng)至少停藥1個月以后復(fù)查，每年一次。如果連續(xù)2～3年都是正常的，才表示真正治好了。

馬歇爾團隊在華接受媒體采訪時表示，幽門螺桿菌真正根治后一般不會復(fù)發(fā)，第二次被感染的案例都很少，所謂的“復(fù)發(fā)”其實是沒有真正根除，因為有些藥只是抑制了幽門螺桿菌的活力，但沒有真正殺除。如果治療時沒能根除，抗生素耐藥的問題很可能造成再次治療的成功率大大降低。所以，幽門螺桿菌的治療目標就是盡可能確保根除成功率。根據(jù)澳大利亞貿(mào)易投資委員會官網(wǎng)信息，在澳大利亞馬歇爾傳染病研究中心，采用“馬歇爾hp（幽門螺桿菌的英文縮寫）個性化精準醫(yī)療”方式，病人的幽門螺桿菌根除率超過95%。

之所以強調(diào)“根除率”這一點，是因為幽門螺桿菌的治療過程比較痛苦，藥物對消化道有一定刺激性，可能會出現(xiàn)一定程度的反復(fù)，不少患者都難以真正堅持下去。如果未按醫(yī)生要求完成療程、不定時服藥、減少用藥量，均可導(dǎo)致根除治療失敗。

日本建議，兒童12歲以后治療，中國并沒有這方面的指南。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科教授陸紅從臨床經(jīng)驗出發(fā)，認為18歲之后治療效果會更好一些。因為隨著生長發(fā)育和成熟，部分兒童可以自愈，不需要治療，最重要的是避免與感染源長期接觸；另外，兒童對藥物的耐受性較差，治療時的不良反應(yīng)和副作用更大，過程更加痛苦，難以堅持下來。

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