、可廣泛用于血液及實(shí)體瘤的治療方法
，目前在癌癥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。雖然研究人員已經(jīng)研發(fā)出多種不同類型
、不同靶點(diǎn)的CAR-T療法
，但僅有少數(shù)臨床試驗(yàn)顯示出了療效，大多數(shù)患者尚處于疾病的恢復(fù)期
。隨著疾病進(jìn)展,CAR-T療法仍不能完全治愈腫瘤
。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
另外，由于目前免疫療法與治療手段單一
、費(fèi)用高昂等問(wèn)題
，制約著CAR-T治療的發(fā)展。為了進(jìn)一步提高CAR-T療法的有效性
，更好地利用其治療作用
，研究人員開發(fā)了以細(xì)胞因子抗原為基礎(chǔ)的新型CAR-T療法
。CAR-T療法利用各種抗原特異性蛋白（包括針對(duì)特定腫瘤的抗體類抗原蛋白、針對(duì)特定靶點(diǎn)的抗體類抗原蛋白）作為細(xì)胞因子并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤活性
。
三、CAR-T細(xì)胞針疫苗對(duì)不同癌癥類型的療效針對(duì)性不足。
CAR-T細(xì)胞治療在不同癌癥類型的應(yīng)用中均存在明顯的優(yōu)勢(shì)
，例如:CAR-T細(xì)胞在多種癌癥中均能取得較好的療效
、CAR-T細(xì)胞可有效地通過(guò)體內(nèi)各種不同生長(zhǎng)因子刺激 T細(xì)胞增殖等[4]。此外
，通過(guò)對(duì)CAR-T細(xì)胞在多種癌癥中治療作用展開深入研究
，已有許多結(jié)果顯示CAR-T細(xì)胞治療癌癥的安全性、有效性和長(zhǎng)期安全性都較好[5]
。不過(guò)仍存在一些挑戰(zhàn)需要克服：首先是由于不同的CAR-T細(xì)胞所釋放相應(yīng)抗體存在較大差異
，會(huì)導(dǎo)致患者所接受CAR-T細(xì)胞治療后發(fā)生臨床綜合征和副作用；其次是由于CAR-T細(xì)胞對(duì)不同類型癌癥所表現(xiàn)出的生物學(xué)活性差異較大
，這些差異可能會(huì)影響對(duì)CAR-T細(xì)胞或其他細(xì)胞治療方案效果的評(píng)價(jià)
。因此，對(duì)于CAR-T細(xì)胞治療癌癥后臨床綜合征和副作用的分析也是今后相關(guān)研究需要關(guān)注的重點(diǎn)之一
。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
此外
，由于不同類型癌癥均存在大量不同基因突變體如HER2缺失、DLBC1突變
、 MET突變等都會(huì)對(duì)CAR-T細(xì)胞的表達(dá)產(chǎn)生不同影響
，因此也需要研究不同類型癌癥中不同基因突變對(duì)CAR-T細(xì)胞療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)報(bào)告的影響。目前臨床上針對(duì)多位癌癥進(jìn)行了多中心臨床研究[6]
。
四、多肽疫苗及其他腫瘤類疫苗對(duì)其他癌癥腫瘤免疫治療時(shí)的安全性不足
目前，針對(duì)不同腫瘤類疫苗的安全性評(píng)價(jià)方法多種多樣
。通常采用抗體檢測(cè)
、免疫熒光成像等方法對(duì)疫苗的安全性進(jìn)行評(píng)估。例如：使用多肽疫苗或小分子疫苗進(jìn)行肺癌檢測(cè)時(shí)
，發(fā)現(xiàn)抗體水平在檢測(cè)到腫瘤后不久即開始下降
，這表明抗體檢測(cè)在癌癥中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究。而在使用非滅活CAR-T疫苗時(shí)
，發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫反應(yīng)抑制(ER)的敏感程度與腫瘤大小
、患者是否出現(xiàn)疲勞、免疫原是否產(chǎn)生等因素有關(guān)
。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
因此
，開發(fā)針對(duì)不同癌癥人群及腫瘤類型的免疫反應(yīng)療法很有必要，以提高抗癌效果。除了肺癌之外
，其他癌癥（如乳腺癌）中也可以采用基因靶向免疫治療方法進(jìn)行治療
。例如：利用基因靶向作用于肝癌病人細(xì)胞的 DNA （脫氧核糖核酸）合成抗體(cDNA),在肝細(xì)胞癌患者中抑制HER2表達(dá)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)肝癌產(chǎn)生腫瘤縮小，且該方法比單純依靠免疫檢查點(diǎn)抑制腫瘤生長(zhǎng)更為有效
。
五、多基因多靶點(diǎn)聯(lián)合殺傷疫苗的應(yīng)用策略不充分。
基于腫瘤疫苗和多基因殺傷疫苗的發(fā)展
，已有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在聯(lián)合殺傷疫苗方面取得了一定的進(jìn)展
。目前，聯(lián)合殺傷疫苗可用于多種癌癥患者
，如乳腺癌
、結(jié)直腸癌
、肺癌
、宮頸癌、胃癌
、前列腺癌以及膀胱癌
、鼻咽癌、皮膚癌等
。同時(shí)聯(lián)合殺傷疫苗還可以用于其他癌癥的治療
，例如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤和卵巢癌等
。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
此外
，多肽聯(lián)合攻擊和免疫治療可以提高治療效果、降低治療成本和患者生存時(shí)間
。目前
，聯(lián)合殺傷疫苗的研究和應(yīng)用主要集中于HER2/HER2+TP53基因、HER2誘導(dǎo)的白血病
、乳腺小葉惡性腫瘤
、肝癌及胰腺癌等方面。隨著聯(lián)合靶向抗癌疫苗的研究與應(yīng)用增加
，該技術(shù)的安全性及有效性成為未來(lái)研究熱點(diǎn)：是否能持續(xù)產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間且可重復(fù)的免疫反應(yīng)
？
六、總結(jié)
雖然癌癥疫苗研發(fā)取得了一定的進(jìn)展
，但仍然面臨諸多問(wèn)題
，例如：癌癥疫苗能否在人體內(nèi)長(zhǎng)期保持良好的安全性和有效性，疫苗能否在人體身上產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)10年之久的可重復(fù)免疫反應(yīng)
，能否在不同癌細(xì)胞中誘導(dǎo)出多種抗癌策略
，還需要更多樣本量地測(cè)試癌癥疫苗是否有效，目前研發(fā)癌癥疫苗仍面臨不少問(wèn)題和挑戰(zhàn)，但我們有理由相信隨著科技的發(fā)展以及人們探索創(chuàng)新的熱情不斷高漲
，癌癥疫苗研發(fā)將會(huì)取得重大進(jìn)展
，癌癥疫苗能夠有效地保護(hù)機(jī)體免受疾病困擾，減少或避免因不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)
。癌癥相關(guān)基因突變將會(huì)成為未來(lái)研究熱點(diǎn)之一
。
如何個(gè)性化疫苗治療癌癥？
個(gè)性化疫苗治療癌癥就是不用再化療放療了
，直接打上幾針疫苗，腫瘤就去除了
。
在很多人心中
，癌癥就是和絕癥劃等號(hào)的。?
不過(guò)最近出了一個(gè)大新聞
。2017年7月5號(hào)
，兩篇自然雜志的文章，都同時(shí)宣告在黑色素瘤患者上的“個(gè)性化”疫苗I期臨床實(shí)驗(yàn)取得成功【1】
。?
?
這是不是意味著
，以后癌癥的治療不用再化療放療了，直接打上幾針疫苗
，腫瘤君就滾蛋了
？?
?
要回答這個(gè)問(wèn)題，首先我們得明白幾個(gè)概念：?
1. 什么是腫瘤
，什么是癌癥
？
2. 什么是疫苗？?
3. 什么是癌癥疫苗
？?
4. 癌癥疫苗到底是防病還是治?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。?
當(dāng)別人都失敗的前提下
，美德兩個(gè)團(tuán)隊(duì)一定是做了什么對(duì)的事情
，所以成功了。?
那么問(wèn)題來(lái)了
，他們做了什么
？?
“太長(zhǎng)不看”版?
1. 癌癥疫苗是利用癌癥抗原，激發(fā)自身對(duì)于癌癥細(xì)胞免疫反應(yīng)的“預(yù)防針”
，希望達(dá)到治療癌癥的目的
。?
2. 目前預(yù)防性的癌癥疫苗都是病毒疫苗，并不是嚴(yán)格意義上的癌癥疫苗
。只是通過(guò)預(yù)防感染來(lái)預(yù)防特定腫瘤的發(fā)生
。如乙肝疫苗
，人類乳頭瘤病毒疫苗。另一個(gè)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的治療性疫苗只有前列腺癌疫苗
，其臨床表現(xiàn)平平
。?
3. 美德團(tuán)隊(duì)做了三件對(duì)的事情，一
，為每個(gè)病人私人定制了新疫苗庫(kù)
。二，當(dāng)別的團(tuán)隊(duì)只配備了子彈（單個(gè)抗原）
，他們已經(jīng)升級(jí)到了彈藥庫(kù)（抗原庫(kù)）
，來(lái)刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗癌免疫。三
，觀察到私人定制版癌癥疫苗庫(kù)療法與免疫檢查點(diǎn)藥物PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用的巨大潛能
。?
“我憑什么這么說(shuō)”版?
一、腫瘤一定是癌癥嗎
？?
重要的事情說(shuō)三遍
，腫瘤不都是癌癥，腫瘤不都是癌癥
，腫瘤不都是癌癥
。?
要搞清楚什么是腫瘤
，什么是癌癥
，還得從我們犯過(guò)的錯(cuò)說(shuō)起，大家都寫過(guò)錯(cuò)別字吧
？?
?
從小學(xué)學(xué)寫字開始
，我們寫過(guò)的字大概可以繞地球幾圈了，寫過(guò)的錯(cuò)別字卻因人而異
，有的可以繞中國(guó)幾圈
，而有的只是繞你們家?guī)兹Α＞拖裎覀儠?huì)犯錯(cuò)一樣
，我們的自我更新系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)也會(huì)犯錯(cuò)
。?
人的自我更新系統(tǒng)需要非常高的精確度，可是依然存在犯錯(cuò)的可能
。那么
，糾錯(cuò)系統(tǒng)就顯得非常必要，就像我們寫完會(huì)檢查一樣
。免疫系統(tǒng)就是這樣的糾錯(cuò)系統(tǒng)
，它監(jiān)控著自我更新系統(tǒng)的每一次更新。?
但是
，你肯定有認(rèn)真檢查完考卷
，卷子發(fā)下來(lái)一看，還是寫錯(cuò)了的經(jīng)歷。免疫系統(tǒng)也是一樣
，自我更新系統(tǒng)發(fā)生的錯(cuò)誤
，并不是每一個(gè)都能被監(jiān)察到并被清除。那么
，這些逃逸的錯(cuò)誤（自我變異）
，日積月累，本來(lái)應(yīng)該更新成正常組織的細(xì)胞
，變成了異常的細(xì)胞
，從而我們的機(jī)體產(chǎn)生了“野蠻生長(zhǎng)”的細(xì)胞團(tuán)，這些以腫塊或者瘤狀的形式出現(xiàn)的細(xì)胞團(tuán)
，統(tǒng)稱為腫瘤
。?
就像人分好壞一樣，腫瘤也有良性與惡性之分
，相較于良性腫瘤
，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)和易復(fù)發(fā)的特征
，才使得大家談“癌”色變
。?
簡(jiǎn)單粗暴地分類，只為禍一方的惡霸是良性腫瘤
，一鍋端了就可以
；但是禍害四方的土匪就是惡性腫瘤，總是野火燒不盡
，春風(fēng)吹又生
。所以，腫瘤不一定是癌癥
，癌癥是升級(jí)版的“壞”腫瘤
。?
二、你被蛇咬過(guò)嗎
？?
接著
，我們來(lái)說(shuō)說(shuō)疫苗。?
其實(shí)大部分人都沒有被蛇咬過(guò)
，可是為什么我們都怕蛇
？?
這就要感謝進(jìn)化的精妙了。?
很久很久以前
，當(dāng)人類還生活在叢林里的時(shí)候
，不怕蛇的老祖宗都被蛇干掉了，剩下怕蛇的老祖宗才有機(jī)會(huì)繁育后代
，才有了我們
。雖然
，無(wú)窮盡的世世代代并不都被蛇咬過(guò)，可是這些恐怖的記憶已經(jīng)深深植入了我們的腦海中
，保護(hù)著后來(lái)的子子孫孫
。?
?
大家都說(shuō)，“一朝被蛇咬,十年怕井繩”
。被蛇咬過(guò)的人
，即使過(guò)去了很長(zhǎng)時(shí)間，看見井繩都會(huì)感到害怕,因?yàn)榫K像蛇,會(huì)喚起ta對(duì)真蛇的記憶
。?
同樣的
，我們的免疫系統(tǒng)，也經(jīng)過(guò)億年的進(jìn)化
。被自然界選擇下來(lái)的免疫系統(tǒng)而言,疫苗(抗原)就像這個(gè)“井繩”一樣,雖然是一條假的蛇（病毒的組分）
，免疫系統(tǒng)依然會(huì)對(duì)“井繩”（疫苗）發(fā)生免疫反應(yīng)。當(dāng)你見到真的蛇（病毒）
，就會(huì)激發(fā)恐懼記憶（免疫記憶）
，從而快速反應(yīng)（抗病毒免疫）。?
?
我們用來(lái)激發(fā)免疫記憶的病毒成分（或者減毒株）
，就是大家所熟知的疫苗
。?
三、為什么說(shuō)家賊難防?
對(duì)于免疫系統(tǒng)而言
，癌癥與病毒是不同的
。癌癥是“內(nèi)憂”，病毒是“外患”
。?
經(jīng)過(guò)近現(xiàn)代一代又一代科學(xué)家的努力
，應(yīng)用人群大規(guī)模接種疫苗的手段
，抵抗“外患”已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步
。可是處理“內(nèi)憂”卻依舊困難重重
。道理也很簡(jiǎn)單
，如果是外人進(jìn)到你家，不管他如何喬裝打扮
，你都能認(rèn)出來(lái)
；可是如果是內(nèi)部人產(chǎn)生了異心，可真是“家賊難防”
。?
對(duì)我們的免疫系統(tǒng)而言
，也是一樣，對(duì)于病毒
、細(xì)菌這些“外患”的抗原表位
，激發(fā)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)不是什么難事
；但是對(duì)于自我更新系統(tǒng)所產(chǎn)生的變異，我們的免疫系統(tǒng)卻極難識(shí)別它
，當(dāng)作自己人就放過(guò)了
，久而久之，任由“家賊”作惡而充耳不聞
。?
然而
，盡管困難重重，也要迎難而上
。目前
，癌癥早已超過(guò)傳染病，成為危害人民生命財(cái)產(chǎn)安全的“頭號(hào)敵人”【2】
。從1971年美國(guó)總統(tǒng)尼克森提出“向癌癥宣戰(zhàn)”
，并簽署了“美國(guó)國(guó)家癌癥法案”開始
，這場(chǎng)人類與癌癥的戰(zhàn)爭(zhēng)就已經(jīng)全面拉響了。現(xiàn)在近五十年的時(shí)間過(guò)去了，我們治療癌癥的手段依然十分有限【3】
。?
?
目前，應(yīng)用于臨床的主要手段還是以手術(shù)切除為主
，放化療為輔?div id="4qifd00" class="flower right">
，F(xiàn)在大家都知道，放
、化療是“以毒攻毒”的法子
，會(huì)眉毛、胡子
、頭發(fā)一把掉
，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，累及到健康的細(xì)胞
?div id="4qifd00" class="flower right">
？芍^“殺敵一千，自傷八百”
。?
而且
，即使如此，病人對(duì)放
、化療的敏感程度也差異很大
。?
可見，這樣的治療手段也實(shí)屬無(wú)奈之舉
，伴隨而來(lái)的對(duì)個(gè)性化
，精準(zhǔn)化治療手段的呼聲越來(lái)越高。在這樣的背景下
，腫瘤的免疫治療“橫空出世”
。?
既然是免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中“瀆職“
，想辦法讓它各司其職就是了。都說(shuō)”知錯(cuò)能改
，曬莫大焉”
。我們?nèi)匀豢梢韵氡M各種辦法鞭策免疫系統(tǒng)重新改過(guò)自新，為我們所用
，達(dá)到提高免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥細(xì)胞的警惕性
，并激發(fā)它對(duì)癌癥細(xì)胞的有效“攻擊”，達(dá)到“治愈”
、甚至“自愈”的目的
。病毒、細(xì)菌的疫苗已經(jīng)在歷史上創(chuàng)造過(guò)各種各樣的奇跡
，自然
，醫(yī)學(xué)界對(duì)癌癥疫苗也寄托了很大的期待。?
?
四
、癌癥疫苗
，防病or治病
？?
癌癥疫苗分為兩大類
，一類是預(yù)防性的癌癥疫苗。?
但嚴(yán)格意義上來(lái)講
，目前批準(zhǔn)的這類癌癥疫苗并不直接以癌癥細(xì)胞為目標(biāo)
，而是間接地通過(guò)抗病毒免疫，來(lái)防止能誘發(fā)腫瘤的病毒的初始感染
，從而達(dá)到預(yù)防腫瘤發(fā)生的目的
。?
比如，預(yù)防肝癌的抗乙型肝炎病毒疫苗和預(yù)防宮頸癌的人類乳頭瘤病毒疫苗
，都在此類
。?
除此之外，并沒有我們認(rèn)為的廣義上預(yù)防腫瘤發(fā)生的疫苗的問(wèn)世
，這也是癌癥疫苗與現(xiàn)有疫苗的區(qū)別
。?
第二類是治療性的癌癥疫苗，此類疫苗以癌癥細(xì)胞為直接“打擊“目標(biāo)
，旨在控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)和殺傷腫瘤細(xì)胞為終極使命
。?
目前
，只有一個(gè)在美國(guó)獲批上市的前列腺癌疫苗。其原理是通過(guò)前列腺酸性磷酸酶PAP刺激抗原呈遞細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞）
，再把被激活的樹突狀細(xì)胞回輸體內(nèi)激發(fā)抗腫瘤免疫
。作為第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的癌癥治療性疫苗
，背負(fù)了眾人的巨大期望，卻還是慘淡收?qǐng)觥?
與病毒
、細(xì)菌疫苗旨在預(yù)防感染不同
，癌癥疫苗的主要研究方向在于治療性疫苗上，科學(xué)家希望最大范圍地調(diào)度免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的“監(jiān)察”和“打擊”的能力
。癌癥病人在接受現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療手段
，并接種癌癥疫苗后，能達(dá)到不再?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移
，甚至達(dá)到臨床治愈的目標(biāo)
。目前用于激發(fā)抗癌免疫的抗原有三大類：?
（1）癌癥細(xì)胞自身產(chǎn)生的抗原?
（2）癌胚抗原?
（3）由腫瘤細(xì)胞大量突變產(chǎn)生的新抗原?
主流的臨床研究中，癌癥疫苗的主要構(gòu)成成分也主要是以上三類抗原【4】
。?
五
、當(dāng)我們?cè)谡務(wù)摮晒Γ覀冊(cè)谡務(wù)撌裁矗?
有句話怎么說(shuō)來(lái)著
，希望越大
，失望越大。這就是癌癥疫苗的真實(shí)寫照【5】
。?
然而
，我們依然屢戰(zhàn)屢敗，屢敗屢戰(zhàn)
。?
在如此多失敗的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果的大背景下
，私人定制版癌癥疫苗庫(kù)療法的出現(xiàn)重新讓科學(xué)家燃起了希望。由美德兩國(guó)的科學(xué)家進(jìn)行的針對(duì)黑色素瘤患者
，所設(shè)計(jì)的私人定制版的突變疫苗庫(kù)療法
，在其Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)上取得初步的成功。更為鼓舞人心的是
，在與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用的病人中取得了更好的治療效果
，顯示出私人定制版癌癥疫苗庫(kù)療法與其他治療手段聯(lián)用的巨大潛能【6,7】。?
那么
，為什么說(shuō)這項(xiàng)工作是可喜可賀的呢
？?
其中一二，在于以往癌癥疫苗都以癌癥細(xì)胞自身產(chǎn)生的抗原和癌胚抗原為主要成分
，而且基本上都是單個(gè)“打擊“目標(biāo)
，激起的抗癌免疫一直也是差強(qiáng)人意。這兩項(xiàng)研究的標(biāo)新立異地利用了新一代測(cè)序技術(shù)
，大規(guī)模地對(duì)病人的腫瘤樣品進(jìn)行測(cè)序
，獲得了病人個(gè)性化的腫瘤細(xì)胞突變庫(kù)，并在“人工智能”的幫助下
，預(yù)測(cè)具有強(qiáng)免疫原性和親和力的新抗原庫(kù)
，將整個(gè)獲得的私人定制版疫苗庫(kù)給病人多次接種
。?
可謂是，個(gè)性化的疫苗方案
，升級(jí)版的彈藥庫(kù)
，精準(zhǔn)的抗癌打擊手段。?
此外
，雖然抗癌疫苗目前展現(xiàn)出其有效的一面
，可是“道高一尺魔高一丈“，腫瘤細(xì)胞依然會(huì)產(chǎn)生更多的突變來(lái)“妖言惑眾”
。那么
，多管齊下的治療方案顯得尤為必要，在該項(xiàng)研究中展現(xiàn)的與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用
，所取得的”治愈“的驚人效果
，也為下一步的研究工作指明了方向。?
那么
，除了成功
，當(dāng)我們談?wù)摽茖W(xué)的時(shí)候，我們還能談些什么
？?
科學(xué)性上
，抗癌疫苗的重重困難，并不在于它沒有給過(guò)我們希望
，而是腫瘤病人的個(gè)體差異極大
，導(dǎo)致了大量癌癥疫苗試驗(yàn)的可重復(fù)性差，在Ⅱ或者Ⅲ期臨床試驗(yàn)中不能再現(xiàn)輝煌
。?
而且
，該項(xiàng)研究并沒有設(shè)置對(duì)照，其結(jié)果也并不是完全客觀
，有待進(jìn)一步的研究
。黑色素瘤的變異庫(kù)豐富，給了科學(xué)家比較大的選擇空間
，如果針對(duì)變異庫(kù)貧乏的癌癥
，該技術(shù)還有待驗(yàn)證。?
應(yīng)用層面上
，新一代測(cè)序技術(shù)雖然已經(jīng)得到了極大的推廣
中的胰臟癌疫苗開始臨床試驗(yàn).png)
