Nature:能夠自我更新的癌細胞“殺手”或讓免疫治療更有效

Nature:能夠自我更新的癌細胞“殺手”或讓免疫治療更有效

2016年10月18日訊 為了保護機體不受病毒和細菌侵入，防范像惡性腫瘤細胞這樣的內(nèi)部威脅，免疫系統(tǒng)雇傭了各種具有特定功能的免疫細胞，其中殺傷性T細胞主要在體內(nèi)巡邏，識別和摧毀被感染細胞和癌細胞。

最近科學家們一直試圖通過對T細胞進行改造，使其具有識別癌細胞的能力，體外擴增之后再輸入到病人體內(nèi)，這一技術(shù)稱為過繼T細胞療法。但是由于殺傷性T細胞存活時間短（大部分細胞在輸入到病人體內(nèi)3天內(nèi)就會消失），因此這些細胞在真正發(fā)揮抗腫瘤作用之前就可能已經(jīng)發(fā)生死亡。

在最近一篇發(fā)表在Natures雜志上的新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一個叫做2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）的分子除了能夠觸發(fā)腫瘤細胞的異常生長，還具有一個新作用。他們發(fā)現(xiàn)一個與2-HG略有不同的分子形式在T細胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用：使T細胞保持在“記憶狀態(tài)”（memory state）。在這種狀態(tài)下，細胞不僅可以自我更新長期存活，還可以重新激活對抗感染或癌癥。

研究人員發(fā)現(xiàn)通過增加T細胞內(nèi)的S-2-HG水平，能夠獲得可以更加有效地摧毀腫瘤細胞的T細胞。這些處于“記憶狀態(tài)”的T細胞在體內(nèi)停留時間更長，對腫瘤細胞的殺傷也更加有效。

本文作者Randall Johnson教授表示：“從某種意義上來說，相比于殺傷T細胞從產(chǎn)生開始就保持活性，但很快就失去作用發(fā)生死亡的特點，我們創(chuàng)造了一群能夠在體內(nèi)長時間待命并具備自我更新能力的細胞，這些細胞可以在需要的時候?qū)鼓[瘤細胞。這種方法有望為病人提供更加持久的免疫力，從而讓腫瘤免疫治療更加有效。”

世界抗癌日｜一文讀懂細胞科技與癌癥的較量

2月4日是世界抗癌日，今年的活動主題是“關(guān)愛患者，共同抗癌”。癌癥已經(jīng)并將持續(xù)成為威脅人類安全 健康 的“殺手”。世界抗癌日發(fā)起于2000年，目的是加快癌癥研究、預(yù)防及治療領(lǐng)域的進展。

2020年新發(fā)癌癥病例1929萬例

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu) (International Agency for Research on Cancer, IARC)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例約1929萬例，全球癌癥死亡病例996萬例。其中，中國新發(fā)癌癥病例457萬例，癌癥死亡病例300萬例，新發(fā)病例和死亡病例均為全球第一，而發(fā)病率和死亡率最高的癌癥類型分別是乳腺癌和肺癌。

科技與癌癥的較量" img_height="556" img_width="890" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/608af6a3fb032a7d.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 近年來，細胞 科技 在抗癌道路上取得了很大的進展，基于免疫細胞的CAR-T療法被認為是人類攻克癌癥的新里程碑。在過去，說到細胞 科技 與癌癥的治療，人們最先想到的可能是造血干細胞治療白血病。 隨著 科技 的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)，除了造血干細胞，其他類型的干細胞以及免疫細胞也能用來對付癌癥，細胞 科技 給癌癥治療帶來了更多的可能性。

干細胞的較量--多種癌癥的新突破口

在過去的幾十年中，干細胞生物學的不斷發(fā)展，為治療癌癥患者提供了新的潛在方法。

干細胞具有獨特的生物學特性，包括自我更新，定向遷移，分化和對其他細胞的調(diào)節(jié)作用，這些作用可用作再生醫(yī)學、治療載體、藥物靶向和免疫細胞的產(chǎn)生。

科技與癌癥的較量" img_height="762" img_width="1108" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/4ecb5894e6641897.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 在以往的報道中，研究人員通過移植骨髓來源的干細胞使骨髓損傷或免疫系統(tǒng)受損的骨癌患者恢復(fù)正常的骨髓造血功能[2]。對于癌癥患者來說，誘導(dǎo)多能干細胞所產(chǎn)生的T細胞能夠特異性的殺滅癌細胞。

另一方面，由于干細胞的定向遷移能力，干細胞可作為載體將治療藥物遞送到腫瘤部分，實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準、定點清除。目前，間充質(zhì)干細胞移植已成為一種有前景的治療骨癌的方法。

除了干細胞在癌癥治療過程中的直接治療作用之外，近年來，干細胞外泌體成為癌癥治療中另外一個熱點。

間充質(zhì)干細胞來源的外泌體作為其胞內(nèi)信號的重要組成部分，在肝癌等疾病治療的研究中具有與間充質(zhì)干細胞相似的作用：克服復(fù)雜的體內(nèi)傳送障礙而被受體細胞吸收、無免疫排斥反應(yīng)和致瘤性且易于存儲。

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)在大鼠肝癌模型中，靜脈注射間充質(zhì)干細胞外泌體后，MRI檢測結(jié)果顯示腫瘤逐漸縮小，血清中的自然殺傷細胞表面標志物含量升高。更多間充質(zhì)干細胞外泌體在肝癌及肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤中的應(yīng)用如下表所示。

科技與癌癥的較量" img_height="592" img_width="1108" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/b4446c92269aa0e3.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 免疫細胞的較量--癌癥治療的新里程碑

基于免疫細胞的療法被認為是主動免疫療法，它利用患者自身的免疫系統(tǒng)來治療癌癥。

免疫細胞療法通常需要從患者血液中提取淋巴細胞，“訓練”特定的免疫細胞以在體外識別癌細胞，然后將經(jīng)過“訓練”的細胞輸回患者體內(nèi)。然后，注入的細胞可以直接殺死患者的惡性細胞，或者激活其他免疫細胞進行癌細胞的殺滅。

科技與癌癥的較量" img_height="434" img_width="640" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/b979f47f124d25cc.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 這些細胞是通過稱為白細胞分離術(shù)的過程從患者體內(nèi)分離出來的，而將其輸回患者體內(nèi)的過程稱為過繼細胞轉(zhuǎn)移（ACT）。

最常用于癌癥免疫治療的淋巴細胞是自然殺傷（NK）細胞，細胞因子激活的殺傷細胞（CIK），細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和樹突狀細胞（DC）。這些細胞可能來自患者（自體）或供體。目前，自體治療比基因治療更受歡迎，因為自體細胞減少了移植物抗宿主病的發(fā)生。

近年來，最為火熱的腫瘤免疫療法莫過于CAR-T細胞治療。CAR-T免疫療法是一種利用基因工程技術(shù)修飾患者T細胞使其能夠表達嵌合抗原受體，以特異性識別并殺死癌細胞發(fā)揮抗腫瘤作用，是目前ACT治療的研究熱點。CAR-T細胞療法已在血液系統(tǒng)腫瘤中獲得成功，靶向CD19的CAR-T細胞已在多個地區(qū)獲批應(yīng)用于急性B淋巴細胞白血病及某些B細胞淋巴瘤的治療。

這種療法開啟了人類癌癥治療的新紀元。那么對于實體腫瘤，免疫細胞療法的較量又將是如何呢？

不久前，全球首個靶向性的CAR-T細胞治療晚期肝癌的Ⅰ期臨床研究結(jié)果公布，治療的安全性和有效性均獲得了令人欣喜的結(jié)果。接受該治療后患者耐受性良好、安全性基本可控，罕見嚴重毒副反應(yīng)，并初步顯示出較好的臨床獲益[4]。

科技與癌癥的較量" img_height="298" img_width="399" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/2e1c09d02b5d22b3.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 胃癌是高發(fā)病率的癌癥之一，現(xiàn)有的放化療及手術(shù)治療方法對于晚期胃癌患者的效果欠佳。一些化學藥物療法可通過促進免疫細胞浸潤到腫瘤中并通過誘導(dǎo)腫瘤細胞的免疫原性死亡來促進腫瘤抗原的釋放而增加免疫療法的效果。

所以，化療和CIK療法聯(lián)合治療似乎可以增強療效。治療性胃切除術(shù)后的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者CIK療法聯(lián)合化療作為輔助治療的療效評估顯示，與單純的化療組相比，患者OS明顯延長[5]。在晚期的胃癌病例中， 一些臨床研究也證實了化療加CIK療法對患者的生質(zhì)量有很大的提高。

細胞 科技 的整體較量--人類抗癌的一把利劍

腫瘤的形成是一個極其復(fù)雜的過程，在多種致癌因素作用下和長期處于不良的組織微環(huán)境中，細胞發(fā)生癌變并產(chǎn)生腫瘤，嚴重威脅人類生命 健康 。

近年來，細胞療法在癌癥的臨床前和臨床治療中取得了一系列較為可觀的結(jié)果，不過依然面臨著眾多挑戰(zhàn)，未來仍需開展更大規(guī)模的臨床研究，進一步探討抗癌機理，進一步探討細胞 科技 在實體腫瘤中的效果等等。

干細胞和免疫細胞療法的發(fā)展開辟了癌癥治療的新途徑，對癌癥的發(fā)生機制的深入發(fā)掘和藥物制造與篩選提供更多可能。

參考文獻：

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https://kns.cnki.net/KXReader/Detail?TIMESTAMP=637478938491981250&DBCODE=CJFD&TABLEName=CJFDLAST2020&FileName=ZGZL202020008&RESULT=1&SIGN=DlsXwzULH29FI21MHw%2bL0Sy5zbM%3d

[4] Shi D, Shi Y, Kaseb A O, et al. Chimeric antigen receptor-glypican-3 T-cell therapy for advanced hepatocellular carcinoma: Results of phase I Trials. Clinical Cancer Research, 2020, 26(15): 3979-3989.

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/15/3979.abstract

[5] Zhao H, Fan Y, Li H, et al. Immunotherapy with cytokine-induced killer cells as an adjuvant treatment for advanced gastric carcinoma: a retrospective study of 165 patients. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 2013, 28(4): 303-309.

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[6]索曉敏. 胰腺癌干細胞外泌體激活樹突細胞用于癌癥免疫治療的研究.河北大學,2020.

https://kreader.cnki.net/Kreader/CatalogViewPage.aspx?dbCode=cdmd&filename=1020752712.nh&tablename=CMFD202002&compose=&first=1&uid=WEEvREcwSlJHSldSdmVqM1BLVW9RNjZjNjlVOXM3c0lNREE3SlZMUFhnWT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4IQMovwHtwkF4VYPoHbKxJw!!

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