專訪王瑩飛：新細胞死亡方式——Parthanatos的死亡因子

專訪王瑩飛：新細胞死亡方式——Parthanatos的死亡因子

2016年10月18日訊 細胞死亡有很多種方式，今年榮膺諾貝爾生理或醫(yī)學獎的細胞自噬研究也屬于其中之一（即II型程序性細胞死亡）。2007年，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院Ted Dawson與Valina Dawson夫妻發(fā)現(xiàn)了程序性腦細胞死亡的一種新形式，他們將其命名為parthanatos（thanatos: 希臘神話中死亡的象征），這種新的細胞死亡方法出現(xiàn)在中風、阿爾茨海默癥、帕金森病和罕見的致命遺傳疾病亨廷頓病中，因此對其展開研究具有重要的意義。

今年10月，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院和德州大學西南醫(yī)學中心的一組研究人員通過蛋白芯片篩選發(fā)現(xiàn)了parthanatos通路中的細胞死亡因子，并發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白會導致中風過程中腦細胞的最終死亡，這種被稱為巨噬細胞移動抑制因子（MIF）。這個蛋白在線粒體凋亡誘導因子（AIF）幫助下進入細胞核后，就發(fā)動了細胞核中基因組的切割，導致細胞死亡。

AIF本身并不能切割DNA，因此當時Dawson實驗室的博士后研究員王瑩飛（Yingfei Wang）博士（她目前任職德州大學西南醫(yī)學中心助理教授）用蛋白芯片來篩選成千上萬個人類蛋白質(zhì)，來尋找與AIF相互作用最密切的蛋白質(zhì)，最終她找到了巨噬細胞移動抑制因子（MIF）。

而且更重要的是，他們也發(fā)現(xiàn)了一些化合物，可在實驗室培養(yǎng)的細胞中阻斷MIF的作用，從而保護它們免于parthanatos，因此這一發(fā)現(xiàn)將有助于研發(fā)針對大腦損傷的新治療方法。

這一研究成果公布在Science雜志上，為了進一步了解這項重要的成果，生物通特聯(lián)系了王博士，就讀者感興趣的問題請教了她。

生物通：Parthanatos是什么？

王博士：Parthanatos,又稱PARP-1 dependent cell death, 是基于DNA損傷，PARP-1激活的一種新的程序性細胞壞死形式。

PAPR抑制劑和PARP基因敲除可以有效阻止該細胞死亡。Parthanatos （par + thanatos） 最初是由Dawson實驗室根據(jù)“Par” （PARP酶活產(chǎn)物）和“thanatos”（希臘語死亡之神）而命名。簡單地講，當環(huán)境中的DNA損傷化學物質(zhì)或氧化應激副產(chǎn)物損傷DNA的時候，PARP--1 過度激活，造成PAR產(chǎn)物的聚集，并進一步引起AIF從線粒體釋放并攜帶MIF去細胞核，最終剪切染色體DNA，執(zhí)行細胞死亡任務(wù)。

這種細胞死亡廣泛地存在于不同的器官不同的疾病中，包括缺血-再灌注損傷、谷氨酸神經(jīng)毒性、帕金森病、阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓氏舞蹈病、心臟病、糖尿病和炎癥疾病等。

生物通：Parthanatos具有什么特點，只有腦細胞中才有嗎？

王博士：parthanatos是基于PARP-1的激活的一種程序性細胞壞死的新形式。這種細胞死亡廣泛地存在于多種器官中，不是僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)。該細胞死亡有以下一些特點：

1）PARP--1激活產(chǎn)生大量的PAR （poly（ADP-ribose））；

2）AIF 從線粒體釋放轉(zhuǎn)到細胞核；

3）染色質(zhì)凝聚（chromatin condensation），產(chǎn)生大量大片斷DNA （20-50 kb）；

4）不依賴于caspase。Caspase抑制劑無法阻止這種死亡；

5） PARP 抑制劑和PARP-1沉默或敲除能阻止parthanatos細胞死亡。

生物通：研究通過蛋白芯片篩選發(fā)現(xiàn)了parthanatos通路中的細胞死亡因子，這些實驗的樣本來自于哪里，具體是如何進行篩選的呢？

王博士：我們通過兩步篩選：

1）用蛋白芯片篩選AIF 相互作用蛋白。蛋白芯片（含有大約17,000種人的蛋白）是由約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的Heng Zhu博士和 Seth Blackshaw博士提供。

2）細胞死亡的功能性篩選?；诘谝徊胶Y選，我們定制了siRNA SMART Pool targeting 160種人類基因，然后篩選那些對parthanatos死亡有抗性的基因。

生物通：在這之后您將重點放在了MIF（巨噬細胞遷移抑制因子）上，為何選擇了這個因子呢？

王博士：通過兩步連續(xù)的篩選，我們找到了兩個主要的死亡因子。用shRNA降低這兩個死亡因子中的任何一個的表達能顯著降低parthanatos死亡，效果與PARP-1 knockdown 相類似。根據(jù)蛋白序列及3D結(jié)構(gòu)對分析，我們發(fā)現(xiàn)這兩個因子中只有MIF蛋白可能具有DNA剪切酶功能。

生物通：MIF是個什么因子？

王博士：我們發(fā)現(xiàn)MIF具有核酸酶的新功能，能在中風引起的腦損傷后剪切染色體DNA，從而引起神經(jīng)細胞死亡。MIF核酸酶的調(diào)控及該核酸酶的生理及病理的功能還需進一步研究。

生物通：目前是否篩選出了能避免細胞死亡的化合物，能否發(fā)展成臨床應用的藥物？

王博士：操控MIF核酸酶活性的化合物的研究目前正在進行中，如果實驗成功，希望能將其應用于臨床。

生物通：我們注意到您已經(jīng)從約翰霍普金斯大學來到德州大學西南醫(yī)學中心進行科研工作，能否介紹一下您之前的科研成果？

王博士：我在德國馬格德堡大學攻讀博士學位期間主要從事對一個G蛋白家族 Protease-activated receptors 介導的鈣信號和炎癥因子釋放在神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復的功能研究。在約翰霍普金斯大學博士后期間，主要研究兩個問題：

1）在DNA損傷和 PARP--1激活之后，細胞是如何調(diào)控AIF從線粒體釋放并轉(zhuǎn)移到細胞核；

2）在DNA損傷和 PARP--1激活之后，是什么因子切割細胞核內(nèi)DNA導致細胞死亡。

由于我在2014年12月份到德州大學西南醫(yī)學中心進行科研工作，第二問題的研究是在約翰霍普金斯大學和德州大學西南醫(yī)學中心共同合作完成。

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/292929.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: Nature:能夠自我更新的癌細胞“···

下一篇: Science發(fā)布CAR-T細胞免疫···