美國院士闡明抗血管生成療法耐藥機(jī)制

美國院士闡明抗血管生成療法耐藥機(jī)制

2016年10月14日訊 將化療和抗血管生成藥物聯(lián)合使用時，不可避免地會發(fā)展出耐藥性。最近，麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員發(fā)現(xiàn)了這種耐藥性背后的一種潛在機(jī)制。這項發(fā)表在《Science Translational Medicine》的研究報道稱，用抗血管生成藥物--如貝伐單抗（Avastin）治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可顯著增加細(xì)胞外基質(zhì)的幾個組成部分，并增加人類患者和小鼠模型肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的硬度。

這項研究的共同資深作者、麻省總醫(yī)院放射腫瘤科腫瘤生物學(xué)實驗室的Dai Fukumura指出：“全身化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的一個里程碑，抗血管生成藥物（如貝伐單抗）的引入延長了患者的生存期，盡管腫瘤最終繼續(xù)發(fā)展。了解腫瘤如何對治療產(chǎn)生耐藥性，可以幫助我們開發(fā)新的策略來克服這些耐藥機(jī)制?！?/p>

最初有研究認(rèn)為，抗血管生成藥物可通過切斷腫瘤的血液供應(yīng)，而改善癌癥治療。然而，本文共同通訊作者、美國三院院士Rakesh Jain曾經(jīng)提出了一個假設(shè)：當(dāng)給予合適的劑量時，這些藥物通過恢復(fù)腫瘤內(nèi)的異常血管而起作用，從而提高了化療藥物的傳遞和放射治療的療效--這已經(jīng)受到了許多研究的支持。

阻礙腫瘤內(nèi)藥物傳遞的另一個因素是，擠壓血管關(guān)閉的壓縮力的積累。除了增殖的腫瘤細(xì)胞所施加的壓力之外，腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)也產(chǎn)生了這些力量。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療所誘發(fā)的缺氧--氧供應(yīng)的減少，可增加膠原蛋白（細(xì)胞外基質(zhì)的一個主要組成部分）在原發(fā)性腫瘤中的表達(dá)。MGH研究小組著手調(diào)查是否有其他基質(zhì)成分--特別是透明質(zhì)酸（HA）和硫酸化糖胺聚糖（sGAGs），也受抗血管生成治療的影響，是否它們會導(dǎo)致治療耐藥性。

該研究團(tuán)隊首先研究了結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移樣品，發(fā)現(xiàn)與未受影響的肝組織相比，HA在腫瘤中的表達(dá)增加，甚至在接受抗血管生成治療的病人的轉(zhuǎn)移瘤中表達(dá)更高。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療可通過硬化組織，而增加肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的壓縮力。在小鼠模型接受抗血管生成治療后，HA和sGAG的表達(dá)明顯升高。此外，抗血管生成治療似乎可導(dǎo)致抑制免疫細(xì)胞的大量涌入，會減少對腫瘤的任何免疫反應(yīng)。

對來自小鼠模型的轉(zhuǎn)移性腫瘤組織分析顯示，抗血管生成治療后，缺氧增加，微血管密度降低，其次是HA和sGAG出現(xiàn)了可測量的增加。在人肝星狀細(xì)胞（細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源）中誘導(dǎo)缺氧，致使HA的表達(dá)增加了四倍多。與僅僅聯(lián)合使用化療和抗血管生成劑相比，在其中一個小鼠模型中添加一種酶靶定HA用于抗血管生成治療，可使HA水平降低了百分之74，并延長了動物的存活率。

Fukumura也是哈佛醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)副教授，他指出：“雖然已有研究提出了抗血管生成治療耐藥性的各種不同機(jī)制，但是我們的研究首次提出了細(xì)胞外基質(zhì)和變化在腫瘤機(jī)械性能中的作用。除了首次顯示抗血管生成治療可改變腫瘤內(nèi)的這些屬性之外，我們還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)異常引起的缺氧，可吸引免疫抑制細(xì)胞，幫助腫瘤逃避免疫細(xì)胞的攻擊?！?/p>

作者指出，他們在動物模型中的研究結(jié)果，還需要在人類患者的對照臨床試驗中進(jìn)行驗證。如果這些試驗獲得成功，“恢復(fù)”細(xì)胞外基質(zhì)就可以改善多種癌癥治療的治療預(yù)后結(jié)果，因為這些腫瘤都有過量的異常細(xì)胞外基質(zhì)。

在今年1月份，MGH的這個研究小組，發(fā)現(xiàn)了“糖尿病藥物二甲雙胍抑制胰腺癌進(jìn)展”這種能力背后的一種新機(jī)制。他們在《PLOS ONE》雜志上發(fā)表的一項研究指出，二甲雙胍可降低最常見形式胰腺癌的炎癥和纖維化特征。他們在細(xì)胞和動物模型以及病人腫瘤樣本中的研究結(jié)果也表明，這種有益效果可能在超重和肥胖患者中最為普遍。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)了肥胖促進(jìn)腫瘤進(jìn)展這種能力背后的一種新機(jī)制。這一研究結(jié)果發(fā)表在2016年2月9日的《Clinical Cancer Research》雜志上，發(fā)現(xiàn)“肥胖與一個稱為PlGF（胎盤生長因子）的因子的過量”之間存在一種關(guān)聯(lián)，并且PlGF與其受體VEGFR-1結(jié)合，后者是在腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞中表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。該研究小組在細(xì)胞和動物模型、以及患者腫瘤樣本中的研究結(jié)果表明，靶定PLGF / VEGFR-1通路，可能在肥胖患者中尤為有效。

面對“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象，屠呦呦團(tuán)隊是如何應(yīng)對的

屠呦呦團(tuán)隊的“大招”公布了。
這一大招，主要指的是屠呦呦團(tuán)隊4月24日在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表的題為“A Temporizing Solution to Artemisinin Resistance”的展望文章。該文章系統(tǒng)總結(jié)了最近在治療瘧疾時所遇到的困難，同時給出了解決方案。
在媒體報道中，它被稱為“重大科研突破”。兩個月過去，該文章突然再成熱點，讓很多圈內(nèi)人士都感到有些意外。
一大早，記者來到屠呦呦團(tuán)隊辦公的中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，樓外還在施工改造。盡管成了外界關(guān)注的焦點，但小樓內(nèi)部依然安靜。
青蒿素的抗藥性，是屠呦呦先生一直關(guān)心的問題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。起初，柬埔寨最早報道患者接受青蒿琥酯治療后體內(nèi)寄生蟲清除速度減慢，這一現(xiàn)象為研究人員敲響了警鐘。之后，緬甸、泰國、老撾和中國（統(tǒng)稱為大湄公河次區(qū)域）等亞洲國家均觀察到寄生蟲清除出現(xiàn)類似延遲。
2016年，有媒體記者在諾貝爾獎得主的新聞發(fā)布會上問屠呦呦，諾貝爾獎會給她的科研帶來什么改變。屠呦呦直言，我關(guān)心的是青蒿素抗藥性問題。至于得獎之后會怎樣，她“不大感興趣”。
如今，對青蒿素的抗藥性研究，取得了階段性進(jìn)展。
屠呦呦團(tuán)隊成員、中國中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心研究員王繼剛告訴科技日報記者，根據(jù)研究，青蒿素在人體內(nèi)半衰期（藥物在生物體內(nèi)濃度下降一半所需時間）很短，僅1至2小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為3天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進(jìn)入休眠狀態(tài)，以規(guī)避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法“失效”。
為什么這樣說？王繼剛表示，近期闡明的青蒿素類藥物作用機(jī)制表明，它們是由鐵或血紅素激活的前體藥物。鐵和血紅素是血紅蛋白消化后產(chǎn)生的副產(chǎn)品，在瘧原蟲滋養(yǎng)體成熟期達(dá)到最高濃度。青蒿素類藥物一旦被激活，它們就會將寄生蟲的許多蛋白質(zhì)和血紅素烷基化。血紅素烷基化也可抑制血紅素解毒過程?！皳?jù)推測，單一蛋白質(zhì)靶點的突變不太可能引起耐藥，這可能也解釋了為什么青蒿素類藥物在廣泛應(yīng)用數(shù)十年之后仍然有效?！?br>對此，屠呦呦團(tuán)隊提出了新的治療應(yīng)對方案：一是適當(dāng)延長用藥時間，由3天療法增至5天或7天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。
如果青蒿素出現(xiàn)抗藥性，那么，有沒有可能研發(fā)出替代青蒿素類的藥物？“短時間內(nèi)，在效力、安全性和耐藥風(fēng)險方面優(yōu)于青蒿素類藥物的下一代抗瘧藥似乎不太可能出現(xiàn)?！蓖趵^剛說，大多數(shù)青蒿素聯(lián)合療法（ACT）價格低廉（例如加納一個蒿甲醚-苯芴醇療程的費用不到10美元），但新藥研發(fā)成本高昂，會影響藥物價格，有可能阻礙最有需要的患者獲得藥物。
“在可預(yù)見的未來，繼續(xù)合理和戰(zhàn)略性地應(yīng)用ACT是應(yīng)對治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案?！蓖趵^剛強(qiáng)調(diào)。
屠呦呦團(tuán)隊成員、中國中醫(yī)科學(xué)院研究員廖福龍17日接受科技日報記者電話采訪時表示，目前新的治療應(yīng)對方案還沒有用于臨床，仍需多方協(xié)調(diào)，并根據(jù)地域不同進(jìn)行調(diào)整，真正落地應(yīng)用的時間表還不清楚。
“您覺得這是一個重大突破還是一項研究進(jìn)展？”面對記者的問題，廖福龍?zhí)寡裕骸拔覀冏约簝?nèi)部的評價認(rèn)為，這是一個進(jìn)展?！蓖趵^剛也表示，作為科研人員，他們更愿意用“進(jìn)展”來描述這一成果。
同樣根據(jù)報道，青蒿素治療紅斑狼瘡的一期臨床試驗結(jié)果謹(jǐn)慎樂觀。
雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。目前已開展一期臨床試驗。試驗表明，青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢。對此，王繼剛和廖福龍也表示，關(guān)于雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機(jī)理，也有待進(jìn)一步研究。

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