中美學(xué)者Cell子刊細(xì)胞重編程突破性成果

2016年10月14日訊 近期，美國德州大學(xué)（UT）西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員，成功地提高了成年哺乳動(dòng)物脊髓中成熟神經(jīng)細(xì)胞的再生，這一成就將來有望可以轉(zhuǎn)化為改良的療法用于脊髓損傷患者。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在10月11日的《Cell Reports》雜志。

本文資深作者、UT西南醫(yī)學(xué)中心的分子生物學(xué)副教授張純理（音譯，Chun-Li Zhang）博士指出：“本研究為脊髓損傷再生醫(yī)學(xué)的研究奠定了基礎(chǔ)。我們在涉及再生過程的一個(gè)通路中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的分子和細(xì)胞檢查點(diǎn)，可能用來促進(jìn)脊髓損傷后的神經(jīng)細(xì)胞再生?！钡诙娽t(yī)大學(xué)的蘇志達(dá)博士也是本文共同通訊作者。

張博士警告說，這項(xiàng)研究是在小鼠中開展的，仍然處于早期的實(shí)驗(yàn)階段，并沒有為臨床轉(zhuǎn)化做好準(zhǔn)備。本文第一作者、張博士實(shí)驗(yàn)室的博士后王磊磊（音譯，Lei-Lei Wang）博士畢業(yè)于武漢大學(xué)，她指出：“脊髓損傷可能是致命的，也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。許多幸存者經(jīng)受了癱瘓、生活質(zhì)量降低、巨大的財(cái)政和情感負(fù)擔(dān)?！?/p>

脊髓損傷可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷，并伴有瘢痕形成，最終會(huì)損害運(yùn)動(dòng)和感覺功能。張博士說，這些預(yù)后結(jié)果的產(chǎn)生是因?yàn)?，成人脊髓修?fù)受損的神經(jīng)元以幫助愈合的能力很有限。

張博士的實(shí)驗(yàn)室專注于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞--中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的非神經(jīng)元細(xì)胞類型。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可支持脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞，并在損傷后形成瘢痕組織。在2013年和2014年，張純理的實(shí)驗(yàn)室通過引入轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)成人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更原始的干細(xì)胞樣狀態(tài)，然后誘導(dǎo)它們發(fā)育為成人神經(jīng)細(xì)胞，在小鼠大腦和脊髓中制備了新的神經(jīng)細(xì)胞（相關(guān)閱讀：華人學(xué)者Nature子刊發(fā)布細(xì)胞重編程突破性成果）。這個(gè)過程所產(chǎn)生的新脊髓神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量較低，但是，卻帶領(lǐng)研究人員專注于尋找提高成人神經(jīng)元產(chǎn)量的方法。

在一個(gè)兩步驟的過程中，研究人員首先抑制了p53-p21蛋白通路的一部分，這個(gè)通路是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞重編程為更原始的干細(xì)胞樣細(xì)胞類型（可能變成神經(jīng)細(xì)胞）的一個(gè)障礙。雖然這種抑制被成功解除，但是許多細(xì)胞未能推進(jìn)到干細(xì)胞樣的階段。在第二個(gè)步驟中，研究人員對小鼠進(jìn)行了篩選，以尋找可以提高發(fā)育為成人神經(jīng)元的干細(xì)胞樣細(xì)胞的數(shù)量。張博士說，他們發(fā)現(xiàn)是兩個(gè)生長因子--BDNF和Noggin，可實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)。使用這種方法，研究人員使新成熟的神經(jīng)元的數(shù)量增加了十倍。

張博士說：“沉默p53-p21通路，可產(chǎn)生祖（干細(xì)胞樣）細(xì)胞，但只有少數(shù)是成熟的。當(dāng)添加兩個(gè)生長因子時(shí)，這些成熟祖細(xì)胞的數(shù)量翻了數(shù)萬倍?！彼a(bǔ)充說，通過進(jìn)一步尋找神經(jīng)細(xì)胞交流中普遍存在的生物標(biāo)志物，我們發(fā)現(xiàn)，新的神經(jīng)元可能形成網(wǎng)絡(luò)。

他說：“因?yàn)閜53的活化被認(rèn)為可保護(hù)細(xì)胞免于增殖失控，如癌癥，所以我們隨訪了一些種小鼠，它們的p53通路暫時(shí)失活15個(gè)月，我們沒有在脊髓中觀察到任何癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加?！?/p>

張博士說：“我們能夠在成人脊髓中成功生產(chǎn)大量長壽命和不同類型的新神經(jīng)元，這種能力為基于再生的脊髓損傷療法提供了一個(gè)細(xì)胞基礎(chǔ)。如果在未來的研究中得以證實(shí)，這一戰(zhàn)略將為使用病人自己的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、從而避免移植和免疫抑制治療的必要性，鋪平了道路?！?/p>

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