JCI：重磅！科學家鑒別出抵御肥胖和糖尿病的新型潛在靶點

JCI：重磅！科學家鑒別出抵御肥胖和糖尿病的新型潛在靶點

2016年10月14日訊 對我們來說，減肥很困難已然不是什么秘密了，每年都會有一種受歡迎的飲食方式保證能夠讓我們獲得苗條的身材，然而如今在美國肥胖的爆發(fā)和流行趨勢依舊在繼續(xù)；當前抵御肥胖的療法僅僅是部分有效的，而且由于其存在一些副作用，體重的減輕或許只是暫時的，而且相當一部分患者對這種減肥療法或許并沒有什么反應。

近日，一項刊登于國際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自斯克利普斯研究院的研究人員通過研究鑒別出了一種新型的潛在靶點，這種關鍵蛋白能夠通過減緩脂肪的分解以及促進體重增加來加速動物模型體內脂肪的累積。研究者Chakraborty說道，我們發(fā)現(xiàn)蛋白質IP6K1或許是肥胖和2型糖尿病的活性靶點，同時該蛋白的抑制劑TNP還能夠減緩飲食誘導的肥胖和機體胰島素耐受性的增加。

在過去幾年里，增強能量消耗被認為是一種抵御肥胖和糖尿病非常受歡迎的方式，盡管其中所涉及的機制研究者并不清楚，因為機體在如何維持能量平衡上非常復雜。這項研究中研究者重點對IP6K1蛋白（肌醇己糖磷酸激酶1），尤其是其抑制作用進行了研究，他們發(fā)現(xiàn)，剔除脂肪細胞中的IP6K1就能夠增強機體的能量消耗并且保護動物模型免于飲食誘導的肥胖和胰島素耐受性的發(fā)生。

在進行脂肪能量的消耗之前通常都會有一種名為脂解作用的過程，該過程能夠破碎機體中儲存的脂肪或者甘油三酯，而這些則是細胞中的能量來源，研究者發(fā)現(xiàn)，剔除IP6K1會影響其同另外一種調節(jié)性蛋白的相互作用，并且會增強脂肪的破碎。為了確定IP6K1在治療上的可能性，研究者深入探究了IP6K1抑制劑TNP的在動物模型中對飲食誘導的肥胖所產(chǎn)生的影響，研究結果表明，TNP能夠明顯減緩飲食誘導的肥胖的開始以及胰島素耐受性的產(chǎn)生。最后研究者Chakraborty說道，此外，當在已經(jīng)肥胖的動物模型中進行實驗時，TNP或許還能夠促進其體重的降低并改善相關的代謝參數(shù)。

JCI Insight：新發(fā)現(xiàn)！鑒別出結腸直腸癌免疫治療的新型檢查點靶標

哈佛研究：小晶片篩出胰島細胞，治愈糖尿病的重大進展日本研究發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥的新藥靶點中研院：我們在自閉癥基因分析有了新發(fā)現(xiàn)，這將是一個大進展外國研究發(fā)現(xiàn)：提升消除白血病干細胞和血液干細胞的新方法 大腸直腸癌(Colorectal cancer, CRC)在臺灣發(fā)生率呈上升趨勢，自2006年起，CRC即居臺灣新診斷癌癥個案數(shù)之首位，對國人健康威脅極大。衛(wèi)生署公布95年癌癥發(fā)生報告，大腸癌為新增人數(shù)最多的癌癥。大腸癌早晚期治療成效差異很大，早期發(fā)現(xiàn)早期治療，可大大提升愈后及存活率。

國際雜志JCI Insight上的一項研究報告中，來自印第安納納大學醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究鑒別出了結直腸癌免疫療法的新型靶點；免疫療法能利用體內機體自身的免疫系統(tǒng)來靶向破壞腫瘤，考慮到癌癥治療的未來，免疫療法的毒性明顯小于化療，結直腸癌是人群最常見的第三大癌癥類型，而因此目前對免疫療法產(chǎn)生反應的結直腸癌患者數(shù)量有限，化療依然是治療典型癌癥的標準療法。

希望借由新的管道來幫助治療結直腸癌患者

這項研究中，研究人員或有望提供一種新型的免疫療法通路來幫助治療結直腸癌患者，研究者發(fā)現(xiàn)，ST2能作為一種新型的檢查點分子幫助T細胞變得更加有效；免疫檢查點 是機體免疫系統(tǒng)的關鍵部分，其在預防免疫細胞破壞健康細胞上扮演著關鍵角色，T細胞則是能攻擊諸如感染病原體或癌細胞等外源性異物的重要免疫細胞，但癌癥非常頑固狡猾，通常情況下，腫瘤微環(huán)境會開發(fā)出新的途徑從而抑制T細胞通過誤用多種因子來攻擊分子。

在腫瘤微環(huán)境中(TME)身體免疫系統(tǒng)知道其中發(fā)生錯誤了，就會發(fā)送警報蛋白IL-33等壓力信號。這就會發(fā)布巨噬細胞表達ST2（IL-22的受體）來幫助，研究人員利用患者身體的腫瘤遺傳數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，T細胞的水平在ST2水平升高的患者中會發(fā)生下降，而利用癌癥組織生物樣本庫中的腫瘤組織樣本進行研究后，研究者在早期到晚期結直腸癌腫瘤組織樣本中的巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)了高水平的ST2。

通過靶向作用表達ST2，抑制腫瘤的生長

研究者Van der Jeught說道，在所有的患者樣本中，研究者識別出了表達ST2的巨噬細胞，這就潛在意味著，靶向作用這些ST2巨噬細胞或與患者的治療相關，在臨床前小鼠模型中，研究者表示，通過靶向作用表達ST2的巨噬細胞，他們就能減緩腫瘤的生長，而通過剔除這些抑制性細胞，T細胞就會更加有活性地抵御癌癥。

ST2作為大腸癌免疫治療的檢查點靶標(圖源：JCI Insight。2020年)

目前研究人員正在利用當前免疫療法來開發(fā)新型組合性療法，其就能夠直接增強T細胞活性，同時還會通過阻斷抑制劑的功能來攻擊巨噬細胞中的ST2來增加T細胞的水平。通過潛在利用兩種檢查點抑制劑來對不同免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，研究人員或許就有望增強結直腸癌患者的反應率。下一步研究計劃基于本文結果深入研究來開發(fā)基于ST2的癌癥免疫療法。

戒酒藥竟可助于減肥？美科學家的意外發(fā)現(xiàn)！

JCI Insight：新發(fā)現(xiàn)！鑒別出結腸直腸癌免疫治療的新型檢查點靶標哈佛研究：小晶片篩出胰島細胞，治愈糖尿病的重大進展日本研究發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥的新藥靶點中研院：我們在自閉癥基因分析有了新發(fā)現(xiàn)，這將是一個大進展 Disulfiram（雙硫侖，又稱戒酒硫）是一種治療酒癮者的經(jīng)典藥物，近期美國科學家們發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠在服用雙硫侖之后，超標的體重竟然奇跡似的下降回正常范圍，且因肥胖引起的脂肪堆積、代謝問題也迎刃而解。發(fā)表于《Cell Metaboli *** 》的這份研究顯示，此經(jīng)典的戒酒藥－雙硫侖似乎有令人意外的用途！

雙硫侖，治療酒癮者藥物

Disulfiram（雙硫侖，又稱戒酒硫）為治療酒癮者的藥物，獲得美國FDA批準用于治療慢性酒精成癮已有50多年。雙硫侖借由干擾酒精的代謝，使得酒精的代謝停滯，造成乙酰醛（Acetaldehyde）堆積于體內（約為正常的 5~10 倍），使酒癮者產(chǎn)生嚴重身體不適的反應而降低酒精的攝取欲望。

有些藥物，像是一些抗生素，若在服藥期間飲酒，也會發(fā)生類似雙硫侖的作用，我們針對這種與酒精并服后因類似的代謝之間的交互反應，導致酒精的代謝明顯受影響而出現(xiàn)嚴重的酒精耐受不良的癥狀，特稱為Disulfiram-like 征候群。輕者為潮紅、頭痛（像似爆裂）、惡心嘔吐，也可能發(fā)生呼吸急促、肝毒性、及低血壓，重者可能引起急性心衰因而發(fā)生猝死。

不過雙硫侖本身用于治療酒癮早已被證實是安全的，還有一定的抗發(fā)炎作用。有趣的是，最近美國科學家們發(fā)表于《Cell》子刊《Cell Metaboli *** 》的一篇研究顯示，這款經(jīng)典的戒酒藥似乎有令人意外的用途！

肥胖小鼠服用雙硫侖　體重回復正常

動物實驗結果顯示，肥胖的中年小鼠在服用雙硫侖后，體重很快就下降到正常的范圍中，因脂肪推積在肝臟、胰島等所引起的問題也有好轉。

實驗，先連續(xù)幾個月喂食高脂肪食物給中年小鼠，如預期的，小鼠們不僅體重節(jié)節(jié)上升，還開始先后出現(xiàn)了代謝的問題，例如胰島素抗性、空腹高血糖等，這些與糖尿病前期的癥狀相似。

再來，研究人員將小鼠分為四組，分別投以標準鼠糧、高脂肪飲食、高脂肪食物添加小劑量雙硫侖、高脂肪食物添加高劑量雙硫侖。一段時間后，標準鼠糧組的小鼠在體重、脂肪量、血糖亮等方面都逐漸恢復正常；而高脂肪飲食組的小鼠則持續(xù)長胖，隨著脂肪堆積，代謝問題也日益嚴重。但服用雙硫侖組的小鼠們，產(chǎn)生的結果變化讓科學家感到意外！雖然仍持續(xù)攝入高脂肪食物，食量也未變小，但它們的體重非但沒有增加，反而急劇下降。尤其是服用高劑量雙硫侖組的小鼠，在短短四周內，體重至多減輕達40%，幾乎與改吃標準鼠糧組的小鼠們一樣。

此研究的第一作者Michel Bernier博士說：「當我們看到數(shù)據(jù)顯示小鼠們的體重急遽下降，并且越來越瘦，我們簡直不敢相信自己的眼睛！」

無論雄鼠或雌鼠，維持高脂肪飲食的同時服用雙硫侖，體重都沒有增加，反而減少。

雙硫侖也能改善脂肪變性和胰島細胞增生

除了變瘦，服用雙硫侖的兩組小鼠們，其血糖量也都有顯著的改善。研究人員進而檢查了它們的器官組織，發(fā)現(xiàn)這些肥胖小鼠在持續(xù)服用了雙硫侖之后，脂肪組織確實減少了，在此之前因高脂肪飲食所引起的肝臟脂肪變性和胰島細胞增生等問題也不復存在。

雙硫侖產(chǎn)生的減脂效果和代謝改善在肥胖的大鼠上也得到了實驗證實。研究人員分析，這些正向的結果可能是來自于雙硫侖的抗發(fā)炎特性，幫助動物避免了空腹的血糖失衡，保護它們免受于高脂肪飲食和體重增加的傷害，同時也提高了代謝效率。

研究示意圖

雖然在這項研究中，實驗動物長期持續(xù)服用雙硫侖并沒有帶來任何不良反應，但研究小組仍強調，這些都是基于動物研究的結果，目前仍不能推斷出對人類是否有潛在益處。建議不要在臨床試驗范圍以外使用雙硫侖來進行體重管理。

但當然的，在動物身上有了這些新的發(fā)現(xiàn)，研究人員便可計劃未來的研究步驟，進而揭開雙硫侖用于治療肥胖的潛力，包括設置對照臨床試驗，測試雙硫侖是否可幫助肥胖癥和代謝功能異常的患者減肥，并且對這種藥物的分子機制和其他治療干預結合的潛力進行更深入的研究。

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