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人類創(chuàng)造和修復(fù)自身的煉金術(shù)

佚名 2024-05-29 11:54:30

2016年10月13日訊 快瞧

!在放光
!希望已見分曉
,我們混合數(shù)百種原料
,混合至關(guān)重要
;將造人原料從容調(diào)好
,把它裝進(jìn)圓瓶
,外封泥膠
,蒸餾以適度為妙
,這件工作完成得靜靜悄悄

快要成形!混合物質(zhì)活動(dòng)得更加顯明

!信念也愈來愈逼真:被禮贊為造化的神秘品
,我們敢于憑智慧加以陶甄,平常為造化有機(jī)地構(gòu)成
,我們則使其逐漸地結(jié)晶

玻璃瓶發(fā)出美妙之力的聲音,瓶中物質(zhì)濁了又清

,終要定型
!我看見一個(gè)可愛的男性小人,模樣兒玲瓏透頂
。我們和世界還要奢望什么更多的東西

上面的文字摘自歌德的巨著《浮士德》,描寫了用類似“煉金術(shù)”的方法混合數(shù)百種原料實(shí)現(xiàn)人造人的魔幻場(chǎng)景

。古今中外人類一直夢(mèng)想能夠像“造物主”一樣創(chuàng)造人體
,以獲得再生的超能力。從拔根毫毛就可變出猴子猴孫的孫大圣
,到具有神奇自愈因子可瞬間修復(fù)傷口的金剛狼
,這些通向長(zhǎng)生不老和金剛不壞之身的故事如能成為現(xiàn)實(shí),正如歌德詩(shī)中所述
,“我們和世界還要奢望什么更多的東西
?”

其實(shí)大千世界之神奇遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們所能想象:蜥蜴和壁虎在危機(jī)關(guān)頭可以自主斷尾,隨后自愈如初

;一種叫蠑螈的兩棲動(dòng)物在短時(shí)間內(nèi)可完整再生晶狀體、角膜
,尾巴
、下肢和大部分心臟等器官,且不留疤痕
。然而我們?nèi)祟惥蜎]有那么幸運(yùn)了
,當(dāng)疾病
、創(chuàng)傷給機(jī)體造成較大損傷,大多數(shù)情況下
,人類都無法像蠑螈等動(dòng)物一樣實(shí)現(xiàn)完整的自我修復(fù)和愈合

然而,上帝是公平的

,雖然“忘了給我們翅膀”
,人類有科學(xué)和技術(shù)“帶領(lǐng)我們飛翔?div id="d48novz" class="flower left">
!比招略庐惖目萍几淖冎澜绾腿祟愖陨?div id="d48novz" class="flower left">
,使人類在某種程度上得以超越上蒼所設(shè)諸多界限,化神話為現(xiàn)實(shí)
。我們今天要跟讀者朋友介紹的組織工程和再生醫(yī)學(xué)
,就有可能讓人類擁有金剛狼和蠑螈一般的再生能力,是人類創(chuàng)造和修復(fù)自身的“煉丹術(shù)”

組織工程簡(jiǎn)史

下面讓我們穿越時(shí)空

,在不同的歷史時(shí)期,去治療兩位急需就醫(yī)的病人:一位皮膚深度燒傷
,另一位患有晚期肝硬化
。如果我們穿越回19世紀(jì)末的醫(yī)院,當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)已經(jīng)可以通過“拆東墻補(bǔ)西墻”的皮膚移植(如從大腿取材)來治療燒傷患者
,但遺憾的是對(duì)肝硬化病人卻束手無策
;如果我們穿越回20世紀(jì)末,燒傷病人就已經(jīng)可以靠解凍即用的組織工程人造皮膚來修復(fù)再生傷口
,而如果肝硬化病人運(yùn)氣好的話
,在漫長(zhǎng)的等待后,也有機(jī)會(huì)找到供體
,接受肝移植重獲新生
;而如果我們穿越到21世紀(jì)末,到那個(gè)時(shí)候
,生物3D打印技術(shù)就有可能可以直接在病人的燒傷區(qū)域
,根據(jù)燒傷的情況,精準(zhǔn)快速的重構(gòu)新皮膚
,而肝硬化病人也有望能夠移植一個(gè)全新的人造肝臟--這不正是歌德夢(mèng)寐以求的么

上面的穿越帶我們初步領(lǐng)略了人類組織修復(fù)技術(shù)的發(fā)展和展望。其實(shí)

,早在2500多年前
,印度人就開始用自體皮膚移植的方法為受鼻刑的犯人重塑鼻子。到了19世紀(jì)70年代
,英國(guó)醫(yī)師George Pollock第一次用異體皮膚移植(從另外一個(gè)人獲得皮膚)的方法治療了一位燒傷的8歲小女孩
。然而對(duì)于像肝臟這類大型復(fù)雜器官
, 直到1954年在美國(guó)波士頓的麻省總醫(yī)院才實(shí)現(xiàn)了人類第一例同卵雙胞胎間腎臟移植的醫(yī)學(xué)壯舉。隨后
,人類在1967年實(shí)現(xiàn)了肝臟移植和心臟移植

從相對(duì)簡(jiǎn)單的皮膚到復(fù)雜如肝臟的器官移植,為人類組織和器官的再生和修復(fù)提供了有效手段

,至今依然是很多疑難雜癥的終極治療方法
。然而,無論是自體移植還是異體移植
,都會(huì)對(duì)捐獻(xiàn)者造成病痛和損傷
,而且要找到合適的供體也非常困難,有時(shí)只能聽天由命
,看過《喬布斯傳》的人都還記得喬幫主在加州苦苦等待肝臟捐獻(xiàn)那一段的煎熬
,以及得知信息當(dāng)晚就坐著私人飛機(jī)到田納西州接受肝臟移植的緊迫和驚險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)
,我國(guó)目前約有100萬終末期疾病患者亟需器官移植
,但其中真正能夠獲得器官捐助的人僅有1萬人,大量病患在漫長(zhǎng)的等待中喪失了最佳的治療時(shí)機(jī)
,令人扼腕嘆息

需求是發(fā)明創(chuàng)造之母,為了攻克上述醫(yī)學(xué)難題

,“組織工程和再生醫(yī)學(xué)”應(yīng)運(yùn)而生
。讓我們?cè)俅┰降?970年代的美國(guó)波士頓,此時(shí)細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)正蓬勃發(fā)展
,兩個(gè)領(lǐng)域的交叉也呼之欲出
。來自波士頓兒童醫(yī)院的骨科醫(yī)生William Green首次用分離的軟骨細(xì)胞結(jié)合脫鈣骨對(duì)患有軟骨缺損的兔子進(jìn)行了軟骨再生實(shí)驗(yàn)。麻省理工學(xué)院的材料學(xué)家 Ioannis Yannas教授和麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生 John Burke經(jīng)過大量的嘗試了
,最終發(fā)明了一種由天然膠原蛋白和多糖組成的生物材料
,作為“皮膚替代物”,移植后可有效的促進(jìn)真皮再生(成為后期商品Integra的原型)
。其后麻省理工學(xué)院的細(xì)胞生物學(xué)家Eugene Bell教授更是將人的皮膚纖維細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞分離
,并結(jié)合天然膠原蛋白制造出具有天然“表皮真皮雙層結(jié)構(gòu)”的仿生人造皮膚,這名教授隨后投身產(chǎn)業(yè)界
,創(chuàng)立了著名的Organogenesis(中文譯為器官再生)公司
,經(jīng)過10余年漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn),于1998年推出了第一個(gè)獲批的帶有異體活細(xì)胞的組織工程皮膚產(chǎn)品Apligraft

伴隨著業(yè)界的風(fēng)起云涌

,以1993年美國(guó)麻省理工學(xué)院的化學(xué)工程師Robert Langer和麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生Joseph Vancanti共同發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的關(guān)于組織工程的綜述文章為標(biāo)志,組織工程作為一門新興學(xué)科被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可
?div id="jfovm50" class="index-wrap">!犊茖W(xué)》雜志上這篇被奉為經(jīng)典的文章里,這兩位組織工程領(lǐng)域的“先行者”總結(jié)了20多年來領(lǐng)域內(nèi)的相關(guān)科學(xué)研究成果
,如此定義這個(gè)充滿無限可能性的學(xué)科:“這是一個(gè)多學(xué)科交叉的領(lǐng)域
,運(yùn)用工程和生命科學(xué)的原理開發(fā)生物代替物,以恢復(fù)
、維持和改善組織功能
。”

從那時(shí)候起直到今天的20多年間

,這個(gè)“做造物主工作”的學(xué)科開始了更加波瀾起伏
、激動(dòng)人心的發(fā)展歷程。

像建樓一樣構(gòu)建組織和器官

在Langer和Vancanti的《科學(xué)》綜述中

,構(gòu)建“人造組織”的思路和方法與建樓如出一轍:生物材料就是人造組織的“腳手架”
,提供支持和塑形的功能;組織大廈中的“一磚一瓦”是由各類細(xì)胞構(gòu)成的
,決定了組織活性和功能的核心
;大樓中還需要有水、電等能量物質(zhì)
,這由各類具有不同生物活性的可溶性因子(一般是培養(yǎng)液中的各類生長(zhǎng)因子和激素等)所完成--這構(gòu)成了組織工程中的“三要素”
。隨后,就像“煉金術(shù)造人”中所描述的那樣
,將裝載有各類細(xì)胞的生物材料支架浸泡在富含千百種活性因子和營(yíng)養(yǎng)成分的培養(yǎng)液中
,在模擬生理溫度(37℃)和酸堿度(pH 7.4)的生物反應(yīng)器中培養(yǎng)成組織。

組織構(gòu)建的核心元素是細(xì)胞

,包括成體細(xì)胞和干細(xì)胞
。成體細(xì)胞是分化的成熟細(xì)胞。我們不妨打量一下自己
,每個(gè)成年人都是由200多種
、約1014(100萬億)個(gè)成體細(xì)胞構(gòu)成的生命體。我們的生老病死
、喜怒哀樂都是這海量細(xì)胞相互作用的結(jié)果
。原代成體細(xì)胞可通過組織分離獲得,我國(guó)早期從事組織工程研究的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的曹誼林醫(yī)生
,就和前面提到的麻省總醫(yī)院的Vancanti合作
,將分離的軟骨細(xì)胞種植到具有人耳輪廓的生物材料支架上,然后植入到老鼠背部
,形成了攜帶有耳朵結(jié)構(gòu)軟骨組織的Vancanti老鼠
。和體細(xì)胞對(duì)應(yīng)的另一類細(xì)胞是干細(xì)胞。一個(gè)“干”字盡顯其重要性:干細(xì)胞是可分化成其他種類功能細(xì)胞(如皮膚細(xì)胞
、肝臟細(xì)胞等)的“萬能細(xì)胞”
,包括從胚胎中獲得的胚胎干細(xì)胞
、從成體組織中獲得成體干細(xì)胞,以及經(jīng)過體外誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞等
。神奇的干細(xì)胞還可以在保持自身特性的同時(shí)不斷復(fù)制自己
,可以提供大量的細(xì)胞來源。不要忘了
,我們每個(gè)生命都是從一個(gè)受精卵分裂產(chǎn)生的胚胎干細(xì)胞不斷復(fù)制和分化而生
,而生命的衰老也和體內(nèi)成體干細(xì)胞不斷枯竭相關(guān)。2007年日本學(xué)者山中伸彌通過導(dǎo)入4個(gè)基因
,成功將皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成具有胚胎干細(xì)胞特性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(ipsCs)
,從此不同種類細(xì)胞之間的界限被徹底打破,也使得孫悟空拔根毫毛變出猴子猴孫的神話有可能變成現(xiàn)實(shí)(拔掉的毛發(fā)前端一般都會(huì)有皮膚細(xì)胞殘存
,吳承恩先生真有先見之明)

人造組織帶來的醫(yī)學(xué)奇跡

歷經(jīng)半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展,已有多款人造組織工程產(chǎn)品問世

,擴(kuò)展著人類醫(yī)學(xué)可及的疆域
。目前,包括前面提到的Apligraf和Integra在內(nèi)
,已有多款人造皮膚上市
,應(yīng)用于燒傷、燙傷等大面積皮膚損傷和皮膚潰瘍(如糖尿病足潰瘍)的修復(fù)
。 另外
,人造皮膚在美容整形領(lǐng)域也展現(xiàn)出巨大潛力,現(xiàn)在靠“美圖秀秀”才能實(shí)現(xiàn)的變膚
、美顏“幻象”
,未來都有可能通過人造皮膚來真正實(shí)現(xiàn)。

另一項(xiàng)代表性的組織工程產(chǎn)品是人工角膜

,可用于先天性失明或者意外事故導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損傷的修復(fù)
。將患者自身角膜干細(xì)胞放到生物材料支架中,通過體外培養(yǎng)形成含活細(xì)胞的“組織工程人工角膜”
。另外
,也可以用動(dòng)物角膜經(jīng)過脫細(xì)胞化處理,保留角膜有效成分形成“脫細(xì)胞化人工角膜”
。中國(guó)再生醫(yī)學(xué)公司研制的“艾欣瞳”脫細(xì)胞人工角膜是全球第一個(gè)上市的同類產(chǎn)品
。移植人工角膜可對(duì)角膜潰瘍的病人進(jìn)行角膜修復(fù),讓患者重見光明的夢(mèng)想得以照進(jìn)現(xiàn)實(shí)

組織工程還為新生命的孕育帶來了希望

。中國(guó)不孕不育人口已超過5000萬人,其中20%左右的不孕不育與女性子宮內(nèi)膜損傷有關(guān),導(dǎo)致受精卵無法著床發(fā)育
。中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所戴建武教授和南京鼓樓醫(yī)院的婦產(chǎn)科醫(yī)生合作
,用從患者自身骨髓中抽取的間充質(zhì)干細(xì)胞,附著在膠原膜上通過培養(yǎng)構(gòu)建“人造子宮內(nèi)膜”
,移植到患者子宮內(nèi)壁的受損部位
,引導(dǎo)子宮內(nèi)膜再生
,一般3至5個(gè)月就能使患者子宮內(nèi)膜重新修復(fù)
,此組織工程療法是世界首次,已使很多不孕的媽媽順利生產(chǎn)出健康的寶寶
。與此同時(shí)
,組織工程骨、軟骨等產(chǎn)品也相應(yīng)問世
,為運(yùn)動(dòng)和衰老損傷等相關(guān)疾病的治療帶來了希望

需要指出的是,上述組織工程產(chǎn)品一般需要進(jìn)行手術(shù)移植

,有可能給患者造成潛在的損傷
。組織工程領(lǐng)域的最新進(jìn)展,可進(jìn)行微小尺度人造組織的構(gòu)建
,實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)療法
。筆者所在的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的可注射人造微組織技術(shù),借鑒了半導(dǎo)體工業(yè)中微加工技術(shù)
,可以制作形貌
、特性精確可控的微尺度(毫米之下)生物材料支架,為細(xì)胞生長(zhǎng)提供骨架和適合的三維生長(zhǎng)微環(huán)境
,具有良好的彈性和可注射性
,能夠通過注射器直接注射到病患部位,實(shí)現(xiàn)高效微創(chuàng)再生治療
。此新型“可注射微組織微創(chuàng)再生療法”已在動(dòng)物試驗(yàn)中成功醫(yī)治了下肢缺血性疾病和肝病
,展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。我們有理由相信
,未來組織工程
、干細(xì)胞等再生醫(yī)學(xué)療法,將成為和藥物
、介入等療法并列的醫(yī)學(xué)治療手段供患者選擇
,成為治療疑難雜癥的利器。

人造器官的挑戰(zhàn)

相信你已經(jīng)發(fā)現(xiàn)

,當(dāng)今組織工程產(chǎn)品主要集中在皮膚
、角膜和骨骼等結(jié)構(gòu)、功能相對(duì)簡(jiǎn)單的組織類型,而人體其他更加復(fù)雜器官的構(gòu)建是這一領(lǐng)域的終極目標(biāo)和挑戰(zhàn)
。人體組織器官?gòu)慕Y(jié)構(gòu)復(fù)雜程度上可分為四個(gè)層次:平面組織
、管狀組織、空腔臟器和實(shí)質(zhì)器官
。其中結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的是平面組織
,通常由多層細(xì)胞組成,如皮膚
、角膜
、子宮內(nèi)膜等;管狀結(jié)構(gòu)一般由構(gòu)成屏障和行使功能的“上皮或內(nèi)皮”以及行使支持功能的外層組成
,通常作為液體或者氣體的通道
,例如氣管、食管
、血管
、尿管、淋巴管等
;空腔臟器內(nèi)部含有大量空間
,具有由內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)層和平滑肌/結(jié)締組織外層所組成的雙層結(jié)構(gòu),相對(duì)于管狀結(jié)構(gòu)
,空腔臟器能夠行使更加復(fù)雜的功能
,包括膀胱、子宮
、胃
、腸、膽囊等
;實(shí)質(zhì)性臟器是相對(duì)于空腔臟器而言內(nèi)部實(shí)心的臟器
,包括人們常說的五臟即:心、肝
、脾
、肺、腎等

組織工程在平面和管狀器官都已經(jīng)取得了較大的成功

,而空腔和實(shí)質(zhì)性器官在所有組織器官中功能和結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜,實(shí)現(xiàn)這些復(fù)雜器官的構(gòu)建是本領(lǐng)域的最大夢(mèng)想
,也是當(dāng)前研究的最大難點(diǎn)和挑戰(zhàn)
。以人體最大的臟器肝臟為例,成人肝臟重達(dá)1-1.5千克
,由大約50萬-100萬個(gè)六邊形結(jié)構(gòu)的肝小葉所組成
,包含七種總共1012(一萬億)個(gè)細(xì)胞,以及致密交錯(cuò)的血管和膽管網(wǎng)絡(luò),行使包括代謝
、合成和解毒等500多種重要功能

因此,要想人工建造像肝臟這樣如此復(fù)雜的器官

,其難度和挑戰(zhàn)可想而知
,而組織工程學(xué)研究日新月異的發(fā)展給構(gòu)建復(fù)雜器官帶來了新的希望,我們將在下一次為讀者詳細(xì)介紹幾種目前非常有前景的器官再造技術(shù)
,敬請(qǐng)期待吧

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