人類創(chuàng)造和修復(fù)自身的煉金術(shù)

2016年10月13日訊 快瞧！在放光！希望已見分曉，我們混合數(shù)百種原料，混合至關(guān)重要；將造人原料從容調(diào)好，把它裝進圓瓶，外封泥膠，蒸餾以適度為妙，這件工作完成得靜靜悄悄。

快要成形！混合物質(zhì)活動得更加顯明！信念也愈來愈逼真：被禮贊為造化的神秘品，我們敢于憑智慧加以陶甄，平常為造化有機地構(gòu)成，我們則使其逐漸地結(jié)晶。

玻璃瓶發(fā)出美妙之力的聲音，瓶中物質(zhì)濁了又清，終要定型！我看見一個可愛的男性小人，模樣兒玲瓏透頂。我們和世界還要奢望什么更多的東西？

上面的文字摘自歌德的巨著《浮士德》，描寫了用類似“煉金術(shù)”的方法混合數(shù)百種原料實現(xiàn)人造人的魔幻場景。古今中外人類一直夢想能夠像“造物主”一樣創(chuàng)造人體，以獲得再生的超能力。從拔根毫毛就可變出猴子猴孫的孫大圣，到具有神奇自愈因子可瞬間修復(fù)傷口的金剛狼，這些通向長生不老和金剛不壞之身的故事如能成為現(xiàn)實，正如歌德詩中所述，“我們和世界還要奢望什么更多的東西？”

其實大千世界之神奇遠遠超出我們所能想象：蜥蜴和壁虎在危機關(guān)頭可以自主斷尾，隨后自愈如初；一種叫蠑螈的兩棲動物在短時間內(nèi)可完整再生晶狀體、角膜，尾巴、下肢和大部分心臟等器官，且不留疤痕。然而我們?nèi)祟惥蜎]有那么幸運了，當(dāng)疾病、創(chuàng)傷給機體造成較大損傷，大多數(shù)情況下，人類都無法像蠑螈等動物一樣實現(xiàn)完整的自我修復(fù)和愈合。

然而，上帝是公平的，雖然“忘了給我們翅膀”，人類有科學(xué)和技術(shù)“帶領(lǐng)我們飛翔?！比招略庐惖目萍几淖冎澜绾腿祟愖陨恚谷祟愒谀撤N程度上得以超越上蒼所設(shè)諸多界限，化神話為現(xiàn)實。我們今天要跟讀者朋友介紹的組織工程和再生醫(yī)學(xué)，就有可能讓人類擁有金剛狼和蠑螈一般的再生能力，是人類創(chuàng)造和修復(fù)自身的“煉丹術(shù)”。

組織工程簡史

下面讓我們穿越時空，在不同的歷史時期，去治療兩位急需就醫(yī)的病人：一位皮膚深度燒傷，另一位患有晚期肝硬化。如果我們穿越回19世紀(jì)末的醫(yī)院，當(dāng)時的醫(yī)學(xué)已經(jīng)可以通過“拆東墻補西墻”的皮膚移植（如從大腿取材）來治療燒傷患者，但遺憾的是對肝硬化病人卻束手無策；如果我們穿越回20世紀(jì)末，燒傷病人就已經(jīng)可以靠解凍即用的組織工程人造皮膚來修復(fù)再生傷口，而如果肝硬化病人運氣好的話，在漫長的等待后，也有機會找到供體，接受肝移植重獲新生；而如果我們穿越到21世紀(jì)末，到那個時候，生物3D打印技術(shù)就有可能可以直接在病人的燒傷區(qū)域，根據(jù)燒傷的情況，精準(zhǔn)快速的重構(gòu)新皮膚，而肝硬化病人也有望能夠移植一個全新的人造肝臟--這不正是歌德夢寐以求的么？

上面的穿越帶我們初步領(lǐng)略了人類組織修復(fù)技術(shù)的發(fā)展和展望。其實，早在2500多年前，印度人就開始用自體皮膚移植的方法為受鼻刑的犯人重塑鼻子。到了19世紀(jì)70年代，英國醫(yī)師George Pollock第一次用異體皮膚移植（從另外一個人獲得皮膚）的方法治療了一位燒傷的8歲小女孩。然而對于像肝臟這類大型復(fù)雜器官， 直到1954年在美國波士頓的麻省總醫(yī)院才實現(xiàn)了人類第一例同卵雙胞胎間腎臟移植的醫(yī)學(xué)壯舉。隨后，人類在1967年實現(xiàn)了肝臟移植和心臟移植。

從相對簡單的皮膚到復(fù)雜如肝臟的器官移植，為人類組織和器官的再生和修復(fù)提供了有效手段，至今依然是很多疑難雜癥的終極治療方法。然而，無論是自體移植還是異體移植，都會對捐獻者造成病痛和損傷，而且要找到合適的供體也非常困難，有時只能聽天由命，看過《喬布斯傳》的人都還記得喬幫主在加州苦苦等待肝臟捐獻那一段的煎熬，以及得知信息當(dāng)晚就坐著私人飛機到田納西州接受肝臟移植的緊迫和驚險。據(jù)統(tǒng)計，我國目前約有100萬終末期疾病患者亟需器官移植，但其中真正能夠獲得器官捐助的人僅有1萬人，大量病患在漫長的等待中喪失了最佳的治療時機，令人扼腕嘆息。

需求是發(fā)明創(chuàng)造之母，為了攻克上述醫(yī)學(xué)難題，“組織工程和再生醫(yī)學(xué)”應(yīng)運而生。讓我們再穿越到1970年代的美國波士頓，此時細胞生物學(xué)和材料科學(xué)正蓬勃發(fā)展，兩個領(lǐng)域的交叉也呼之欲出。來自波士頓兒童醫(yī)院的骨科醫(yī)生William Green首次用分離的軟骨細胞結(jié)合脫鈣骨對患有軟骨缺損的兔子進行了軟骨再生實驗。麻省理工學(xué)院的材料學(xué)家 Ioannis Yannas教授和麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生 John Burke經(jīng)過大量的嘗試了，最終發(fā)明了一種由天然膠原蛋白和多糖組成的生物材料，作為“皮膚替代物”，移植后可有效的促進真皮再生（成為后期商品Integra的原型）。其后麻省理工學(xué)院的細胞生物學(xué)家Eugene Bell教授更是將人的皮膚纖維細胞和角質(zhì)化細胞分離，并結(jié)合天然膠原蛋白制造出具有天然“表皮真皮雙層結(jié)構(gòu)”的仿生人造皮膚，這名教授隨后投身產(chǎn)業(yè)界，創(chuàng)立了著名的Organogenesis（中文譯為器官再生）公司，經(jīng)過10余年漫長的臨床試驗，于1998年推出了第一個獲批的帶有異體活細胞的組織工程皮膚產(chǎn)品Apligraft。

伴隨著業(yè)界的風(fēng)起云涌，以1993年美國麻省理工學(xué)院的化學(xué)工程師Robert Langer和麻省總醫(yī)院的臨床醫(yī)生Joseph Vancanti共同發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的關(guān)于組織工程的綜述文章為標(biāo)志，組織工程作為一門新興學(xué)科被學(xué)術(shù)界廣泛認可?！犊茖W(xué)》雜志上這篇被奉為經(jīng)典的文章里，這兩位組織工程領(lǐng)域的“先行者”總結(jié)了20多年來領(lǐng)域內(nèi)的相關(guān)科學(xué)研究成果，如此定義這個充滿無限可能性的學(xué)科：“這是一個多學(xué)科交叉的領(lǐng)域，運用工程和生命科學(xué)的原理開發(fā)生物代替物，以恢復(fù)、維持和改善組織功能。”

從那時候起直到今天的20多年間，這個“做造物主工作”的學(xué)科開始了更加波瀾起伏、激動人心的發(fā)展歷程。

像建樓一樣構(gòu)建組織和器官

在Langer和Vancanti的《科學(xué)》綜述中，構(gòu)建“人造組織”的思路和方法與建樓如出一轍：生物材料就是人造組織的“腳手架”，提供支持和塑形的功能；組織大廈中的“一磚一瓦”是由各類細胞構(gòu)成的，決定了組織活性和功能的核心；大樓中還需要有水、電等能量物質(zhì)，這由各類具有不同生物活性的可溶性因子（一般是培養(yǎng)液中的各類生長因子和激素等）所完成--這構(gòu)成了組織工程中的“三要素”。隨后，就像“煉金術(shù)造人”中所描述的那樣，將裝載有各類細胞的生物材料支架浸泡在富含千百種活性因子和營養(yǎng)成分的培養(yǎng)液中，在模擬生理溫度（37℃）和酸堿度（pH 7.4）的生物反應(yīng)器中培養(yǎng)成組織。

組織構(gòu)建的核心元素是細胞，包括成體細胞和干細胞。成體細胞是分化的成熟細胞。我們不妨打量一下自己，每個成年人都是由200多種、約1014（100萬億）個成體細胞構(gòu)成的生命體。我們的生老病死、喜怒哀樂都是這海量細胞相互作用的結(jié)果。原代成體細胞可通過組織分離獲得，我國早期從事組織工程研究的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的曹誼林醫(yī)生，就和前面提到的麻省總醫(yī)院的Vancanti合作，將分離的軟骨細胞種植到具有人耳輪廓的生物材料支架上，然后植入到老鼠背部，形成了攜帶有耳朵結(jié)構(gòu)軟骨組織的Vancanti老鼠。和體細胞對應(yīng)的另一類細胞是干細胞。一個“干”字盡顯其重要性：干細胞是可分化成其他種類功能細胞（如皮膚細胞、肝臟細胞等）的“萬能細胞”，包括從胚胎中獲得的胚胎干細胞、從成體組織中獲得成體干細胞，以及經(jīng)過體外誘導(dǎo)的多能干細胞等。神奇的干細胞還可以在保持自身特性的同時不斷復(fù)制自己，可以提供大量的細胞來源。不要忘了，我們每個生命都是從一個受精卵分裂產(chǎn)生的胚胎干細胞不斷復(fù)制和分化而生，而生命的衰老也和體內(nèi)成體干細胞不斷枯竭相關(guān)。2007年日本學(xué)者山中伸彌通過導(dǎo)入4個基因，成功將皮膚細胞誘導(dǎo)成具有胚胎干細胞特性的誘導(dǎo)多能干細胞（ipsCs），從此不同種類細胞之間的界限被徹底打破，也使得孫悟空拔根毫毛變出猴子猴孫的神話有可能變成現(xiàn)實（拔掉的毛發(fā)前端一般都會有皮膚細胞殘存，吳承恩先生真有先見之明）。

人造組織帶來的醫(yī)學(xué)奇跡

歷經(jīng)半個世紀(jì)的發(fā)展，已有多款人造組織工程產(chǎn)品問世，擴展著人類醫(yī)學(xué)可及的疆域。目前，包括前面提到的Apligraf和Integra在內(nèi)，已有多款人造皮膚上市，應(yīng)用于燒傷、燙傷等大面積皮膚損傷和皮膚潰瘍（如糖尿病足潰瘍）的修復(fù)。 另外，人造皮膚在美容整形領(lǐng)域也展現(xiàn)出巨大潛力，現(xiàn)在靠“美圖秀秀”才能實現(xiàn)的變膚、美顏“幻象”，未來都有可能通過人造皮膚來真正實現(xiàn)。

另一項代表性的組織工程產(chǎn)品是人工角膜，可用于先天性失明或者意外事故導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損傷的修復(fù)。將患者自身角膜干細胞放到生物材料支架中，通過體外培養(yǎng)形成含活細胞的“組織工程人工角膜”。另外，也可以用動物角膜經(jīng)過脫細胞化處理，保留角膜有效成分形成“脫細胞化人工角膜”。中國再生醫(yī)學(xué)公司研制的“艾欣瞳”脫細胞人工角膜是全球第一個上市的同類產(chǎn)品。移植人工角膜可對角膜潰瘍的病人進行角膜修復(fù)，讓患者重見光明的夢想得以照進現(xiàn)實。

組織工程還為新生命的孕育帶來了希望。中國不孕不育人口已超過5000萬人，其中20%左右的不孕不育與女性子宮內(nèi)膜損傷有關(guān)，導(dǎo)致受精卵無法著床發(fā)育。中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所戴建武教授和南京鼓樓醫(yī)院的婦產(chǎn)科醫(yī)生合作，用從患者自身骨髓中抽取的間充質(zhì)干細胞，附著在膠原膜上通過培養(yǎng)構(gòu)建“人造子宮內(nèi)膜”，移植到患者子宮內(nèi)壁的受損部位，引導(dǎo)子宮內(nèi)膜再生，一般３至５個月就能使患者子宮內(nèi)膜重新修復(fù)，此組織工程療法是世界首次，已使很多不孕的媽媽順利生產(chǎn)出健康的寶寶。與此同時，組織工程骨、軟骨等產(chǎn)品也相應(yīng)問世，為運動和衰老損傷等相關(guān)疾病的治療帶來了希望。

需要指出的是，上述組織工程產(chǎn)品一般需要進行手術(shù)移植，有可能給患者造成潛在的損傷。組織工程領(lǐng)域的最新進展，可進行微小尺度人造組織的構(gòu)建，實現(xiàn)微創(chuàng)療法。筆者所在的研究團隊開發(fā)的可注射人造微組織技術(shù)，借鑒了半導(dǎo)體工業(yè)中微加工技術(shù)，可以制作形貌、特性精確可控的微尺度（毫米之下）生物材料支架，為細胞生長提供骨架和適合的三維生長微環(huán)境，具有良好的彈性和可注射性，能夠通過注射器直接注射到病患部位，實現(xiàn)高效微創(chuàng)再生治療。此新型“可注射微組織微創(chuàng)再生療法”已在動物試驗中成功醫(yī)治了下肢缺血性疾病和肝病，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。我們有理由相信，未來組織工程、干細胞等再生醫(yī)學(xué)療法，將成為和藥物、介入等療法并列的醫(yī)學(xué)治療手段供患者選擇，成為治療疑難雜癥的利器。

人造器官的挑戰(zhàn)

相信你已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)今組織工程產(chǎn)品主要集中在皮膚、角膜和骨骼等結(jié)構(gòu)、功能相對簡單的組織類型，而人體其他更加復(fù)雜器官的構(gòu)建是這一領(lǐng)域的終極目標(biāo)和挑戰(zhàn)。人體組織器官從結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度上可分為四個層次：平面組織、管狀組織、空腔臟器和實質(zhì)器官。其中結(jié)構(gòu)最簡單的是平面組織，通常由多層細胞組成，如皮膚、角膜、子宮內(nèi)膜等；管狀結(jié)構(gòu)一般由構(gòu)成屏障和行使功能的“上皮或內(nèi)皮”以及行使支持功能的外層組成，通常作為液體或者氣體的通道，例如氣管、食管、血管、尿管、淋巴管等；空腔臟器內(nèi)部含有大量空間，具有由內(nèi)皮細胞內(nèi)層和平滑肌/結(jié)締組織外層所組成的雙層結(jié)構(gòu)，相對于管狀結(jié)構(gòu)，空腔臟器能夠行使更加復(fù)雜的功能，包括膀胱、子宮、胃、腸、膽囊等；實質(zhì)性臟器是相對于空腔臟器而言內(nèi)部實心的臟器，包括人們常說的五臟即：心、肝、脾、肺、腎等。

組織工程在平面和管狀器官都已經(jīng)取得了較大的成功，而空腔和實質(zhì)性器官在所有組織器官中功能和結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜，實現(xiàn)這些復(fù)雜器官的構(gòu)建是本領(lǐng)域的最大夢想，也是當(dāng)前研究的最大難點和挑戰(zhàn)。以人體最大的臟器肝臟為例，成人肝臟重達1-1.5千克，由大約50萬-100萬個六邊形結(jié)構(gòu)的肝小葉所組成，包含七種總共1012（一萬億）個細胞，以及致密交錯的血管和膽管網(wǎng)絡(luò)，行使包括代謝、合成和解毒等500多種重要功能。

因此，要想人工建造像肝臟這樣如此復(fù)雜的器官，其難度和挑戰(zhàn)可想而知，而組織工程學(xué)研究日新月異的發(fā)展給構(gòu)建復(fù)雜器官帶來了新的希望，我們將在下一次為讀者詳細介紹幾種目前非常有前景的器官再造技術(shù)，敬請期待吧。

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/293843.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 患癡呆癥風(fēng)險同空氣污染和維生素D缺乏···

下一篇: Aging：特殊細胞蛋白或幫助科學(xué)家···