年輕華人博士Science發(fā)現(xiàn)特殊蛋白功能

年輕華人博士Science發(fā)現(xiàn)特殊蛋白功能

2016年10月11日訊 來自德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)一種特殊的蛋白會導(dǎo)致中風(fēng)過程中腦細(xì)胞的最終死亡，這一發(fā)現(xiàn)將有助于研發(fā)針對大腦損傷的新治療方法。

這一研究成果公布在10月6日的Science雜志在線版上，文章的第一作者與通訊作者是來自德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的王英飛（Yingfei Wang，音譯）博士。王博士在德國馬格德堡大學(xué)取得博士學(xué)位之后，2014年加入約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院從事博士后研究工作，目前任德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心助理教授。

“中風(fēng)是造成嚴(yán)重長期殘疾和死亡的主要原因。根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)，每年美國有超過 795,000位居民出現(xiàn)中風(fēng)，”王博士說，全面了解大腦的分子機(jī)制，將有助于研發(fā)出對抗這些疾病的新治療手段。

這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)一種巨噬細(xì)胞遷移抑制因子的蛋白會破壞細(xì)胞的DNA，導(dǎo)致大腦細(xì)胞死亡。同時(shí)文章也概述了三種通過操控MIF，保護(hù)中風(fēng)大腦組織的方法，這種大腦損傷在阿茨海默氏癥，帕金森病和亨廷頓疾病中也會出現(xiàn)。

王博士篩選了數(shù)以千計(jì)的人類蛋白質(zhì)，從中找到了160個(gè)中風(fēng)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡因子，最終他們將范圍縮小到了MIF身上，這是一種眾所周知的免疫和炎癥反應(yīng)蛋白，能夠通過激活先天性和適應(yīng)性免疫通路，介導(dǎo)宿主對感染和脅迫的應(yīng)答。近年來不少研究發(fā)現(xiàn)MIF與大量自身免疫疾病相關(guān)，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性硬化癥，以及炎性腸病。

“MIF是在20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的，但我們發(fā)現(xiàn)其功能與中風(fēng)后細(xì)胞核中DNA損傷有關(guān)，”王博士說。

對于多種腦損傷，包括中風(fēng)，和阿茨海默氏癥，帕金森癥和亨廷頓氏舞蹈癥等疾病在內(nèi)，都有一個(gè)相同的獨(dú)特機(jī)制--parthanatos（希臘語中代表“死亡的信使”），PARP是其中的關(guān)鍵酶。

多聚（ADP核糖）聚合酶，也就是PARP近年來備受關(guān)注：PARP抑制藥物作為潛在的癌癥療法獲得了極大的關(guān)注。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)PARP抑制劑用于治療某些卵巢癌，當(dāng)前約有140項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在調(diào)查這些藥物對不同癌癥類型的影響。

長期從事該領(lǐng)域研究的Ted Dawsons夫婦過去曾發(fā)現(xiàn)，外傷或中風(fēng)等事件之后便發(fā)生了parthanatos。他們發(fā)現(xiàn)AIMP2通過與PARP1蛋白發(fā)生直接互作觸發(fā)了parthanatos，他們還利用了一種可阻斷PARP1的化合物，在過表達(dá)AIMP2的小鼠身上測試了一種化合物。這一化合物不僅保護(hù)多巴胺生成神經(jīng)元避免了死亡，還阻止了帕金森氏病中見到的相似的行為異常。帕金森氏病研究新發(fā)現(xiàn)

同樣在這項(xiàng)研究中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了一些化合物，可在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞中阻斷MIF的作用，從而保護(hù)它們免于parthanatos。他們希望在下一步研究中深入了解這些化合物的作用。

科學(xué)家應(yīng)用生物技術(shù)培育出一種抗病蟲水稻，它能產(chǎn)生一種特殊的蛋白質(zhì)，殺死害蟲，但對人體健康無害，目前

（1）EE或Ee???? ee??（2）不抗該特殊蛋白質(zhì)?? Ee?（3）降低生產(chǎn)成本，減輕環(huán)境污染（符合題意即可）
因?yàn)椴豢乖撎厥獾鞍踪|(zhì)為顯性性狀，所以不抗該特殊蛋白質(zhì)害蟲的基因組成為EE或Ee，抗該特殊蛋白質(zhì)是隱性性狀，所以抗該特殊蛋白質(zhì)害蟲的基因組成為ee，EE與ee雜交，后代的基因組成為Ee，性狀為不抗該特殊蛋白質(zhì)，因?yàn)榭共∠x水稻能產(chǎn)生一種特殊的蛋白質(zhì)，殺死害蟲，降低生產(chǎn)成本，減輕環(huán)境污染。

科學(xué)家們剛剛用CRISPR做了10件驚人的事情

CRISPR技術(shù)

（vchal/Shutterstock） 就像有人在基因編輯領(lǐng)域快速前進(jìn)：科學(xué)家可以使用一種簡單的工具來剪斷和編輯DNA，這加快了可能導(dǎo)致治療和預(yù)防疾病的進(jìn)步步伐。

的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在正在迅速到來，由于研究人員可以發(fā)表他們的工作成果，利用的工具，稱為CRISPR-Cas9。

這個(gè)工具，通常簡稱為CRISPR，首次被證明能夠在2011年剪斷DNA。它由一種蛋白質(zhì)和一種叫做RNA的DNA的近親組成?？茖W(xué)家可以利用它在非常精確的位置切割DNA鏈，使他們能夠從遺傳物質(zhì)鏈中移除基因的突變部分。

僅在過去的一年里，世界各地的研究人員就發(fā)表了幾十篇科學(xué)論文，詳細(xì)介紹了研究結(jié)果——有些很有希望，一些關(guān)鍵的-使用CRISPR剪掉并替換不需要的DNA來開發(fā)癌癥、HIV、失明、慢性疼痛、肌肉萎縮癥和亨廷頓病的治療方法，舉幾個(gè)例子。

“由于CRISPR，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)的速度已經(jīng)爆炸了，”生物化學(xué)家和CRISPR專家Sam Sternberg說，加州伯克利的Caribou Biosciences Inc.的技術(shù)開發(fā)小組負(fù)責(zé)人，該公司正在為醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)和生物研究開發(fā)基于CRISPR的解決方案。

雖然任何基于CRISPR的治療方法都需要幾年時(shí)間才能在人體中進(jìn)行測試，“幾乎每天都會有無數(shù)次斯特恩伯格在接受《生活科學(xué)》采訪時(shí)說，新的出版物概述了利用這一新工具對人類健康和人類遺傳學(xué)的新發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然，人類并不是唯一擁有基因組的物種。CRISPR在動物和植物上也有應(yīng)用，從消滅寄生蟲，比如引起瘧疾和萊姆病的寄生蟲，到提高土豆、柑橘和西紅柿的產(chǎn)量，

[CRISPR]的功效令人難以置信。這已經(jīng)給大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室的日常生活帶來了一場革命，”紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室謝爾茨實(shí)驗(yàn)室首席研究員、分子生物學(xué)家杰森·謝爾茨說。Sheltzer和他的團(tuán)隊(duì)正在使用CRISPR來了解染色體的生物學(xué)，以及與染色體相關(guān)的錯(cuò)誤是如何導(dǎo)致癌癥的。

“我非常希望在未來十年里，基因編輯將從一個(gè)主要的研究工具轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蛟谂R床上進(jìn)行新治療的工具，”Neville Sanjana說，來自紐約基因組中心和紐約大學(xué)生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和生理學(xué)助理教授。

在這里，我們來看看在對抗10種疾病方面的最新進(jìn)展，這些疾病證明了CRISPR的能力，并暗示未來的事情。

癌癥

（royaltystockphoto/Shutterstock） 一種治療癌癥的方法已經(jīng)暗示了人類，自從公元前460年至370年的希臘醫(yī)生希波克拉底發(fā)明了這個(gè)詞：karkinos。但是，由于癌癥和許多疾病一樣，都是由人的基因組突變引起的，研究人員說，基于CRISPR的治療有可能有一天會減緩腫瘤擴(kuò)散的速度，或者完全逆轉(zhuǎn)這種疾病。

這一領(lǐng)域的一些早期工作已經(jīng)在中國展開，《自然》雜志報(bào)道，在人類使用基因編輯的法規(guī)比美國更為寬松的地方，

在2016年10月，中國的一名肺癌患者成為世界上第一個(gè)接受用CRISPR修飾的細(xì)胞注射的10人。由成都四川大學(xué)腫瘤專家陸佑博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員，對從患者自身血液中提取的免疫細(xì)胞進(jìn)行了改造，并使產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)的基因失效，而這種蛋白質(zhì)通常是癌細(xì)胞為了分裂和繁殖而劫持的。希望沒有這種蛋白質(zhì)，癌細(xì)胞就不會繁殖，免疫系統(tǒng)就會獲勝美國的

研究小組也在尋找使用CRISPR抗癌的方法。賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心轉(zhuǎn)化研究主任Carl June博士及其同事于2016年6月獲得美國國家衛(wèi)生研究院批準(zhǔn)，對18名晚期黑色素瘤（皮膚癌）癌癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，根據(jù)該大學(xué)的一份聲明，肉瘤（軟組織癌）和多發(fā)性骨髓瘤（骨髓癌）。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員將使用CRISPR改變患者自身免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的三個(gè)基因，希望使這些細(xì)胞破壞他們體內(nèi)的癌細(xì)胞。

HIV

（Sebastian Kaulitzki | Shutterstock） 根除導(dǎo)致艾滋病的病毒HIV，一直是一場艱難的戰(zhàn)斗。這種病毒不僅感染人體內(nèi)攻擊病毒的免疫細(xì)胞，而且還是一種臭名昭著的變異因子。在HIV劫持體內(nèi)的一個(gè)細(xì)胞并開始復(fù)制后，它會產(chǎn)生自身的許多基因變異，這有助于它逃避藥物治療。據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，這種耐藥性是治療艾滋病毒感染者的一個(gè)巨大問題，

CRISPR已經(jīng)把艾滋病毒排在了它的視線中。2017年5月，坦普爾大學(xué)（Temple University）和匹茲堡大學(xué)（University of Pitt *** urgh）的研究人員利用CRISPR從病毒感染的細(xì)胞中截獲病毒，關(guān)閉了病毒的復(fù)制能力。蒙特利爾麥吉爾大學(xué)（McGill University）的病毒學(xué)家陳亮（Chen Liang）領(lǐng)導(dǎo)的研究人員稱，這項(xiàng)技術(shù)的使用在三種不同的動物模型中進(jìn)行了測試，這是研究人員首次展示了一種從受感染細(xì)胞中消除艾滋病病毒的方法。他們在《分子治療》雜志上報(bào)道了他們的研究結(jié)果。

亨廷頓病

（Ralwel/Shutterstock） 在美國大約30000人有一種叫做亨廷頓病的遺傳病，這種致命的遺傳病會導(dǎo)致大腦神經(jīng)隨著時(shí)間的推移而惡化，根據(jù)美國亨廷頓病學(xué)會。癥狀包括人格改變、情緒波動、步態(tài)不穩(wěn)和言語遲鈍?！癒DSPE”“KDSPs”是由一種有缺陷的基因?qū)е碌?，這種基因比正常情況下更大，產(chǎn)生一種大于正常形式的蛋白質(zhì)，叫做亨廷頓蛋白，然后分解成更小的有毒的碎片，積聚在神經(jīng)元中，破壞其功能。據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）報(bào)道，

，但在2017年6月，科學(xué)家在《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）上報(bào)告稱，他們已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室老鼠身上逆轉(zhuǎn)了這種疾病，這些老鼠已經(jīng)被改造成用人類突變的huntingtin基因代替老鼠的huntingtin基因。Su Yang，亞特蘭大埃默里大學(xué)人類遺傳學(xué)系博士后研究員，中國科學(xué)院遺傳學(xué)與發(fā)育生物學(xué)研究所的任寶昌，用CRISPR將突變的亨廷頓基因的一部分剪掉，產(chǎn)生毒性位。毒性碎片在小鼠的大腦中減少，神經(jīng)元開始愈合。受影響的小鼠恢復(fù)了一些運(yùn)動控制、平衡和握力。盡管他們在某些任務(wù)上的表現(xiàn)不如健康老鼠，但結(jié)果顯示CRISPR有助于對抗這種情況的潛力，科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)，在這種療法應(yīng)用于人類之前，需要進(jìn)行更為嚴(yán)格的研究。

杜氏肌營養(yǎng)不良癥

（chiccodifc/Shutterstock）

杜氏肌營養(yǎng)不良癥是一種由于一個(gè)叫做肌營養(yǎng)不良蛋白基因，是體內(nèi)最長的基因之一。由分子生物學(xué)教授埃里克·奧爾森領(lǐng)導(dǎo)的德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的一個(gè)研究小組正在與CRISPR合作，尋找對抗杜氏肌營養(yǎng)不良癥的方法sps“由于肌營養(yǎng)不良蛋白基因的突變，人體并沒有形成一種功能性的肌營養(yǎng)不良蛋白，這對肌肉纖維的健康至關(guān)重要。隨著時(shí)間的推移，這種蛋白質(zhì)的缺乏會導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉退化和虛弱。

在2017年4月，奧爾森和他的團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上報(bào)告說，他們使用了一種叫做CRISPR-Cpf1的CRISPR工具的變體來糾正導(dǎo)致杜氏肌營養(yǎng)不良的突變。他們將該基因固定在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長的人類細(xì)胞和攜帶缺陷基因的小鼠中。

CRISPR-Cpf1是基因編輯工具箱中的另一個(gè)工具。根據(jù)美國猶他州西南醫(yī)學(xué)中心的一份聲明，它不同于更常用的CRISPR-Cas9，因?yàn)樗?，因此更容易輸送到肌肉?xì)胞。它還識別出一個(gè)不同于Cas9的DNA序列，Cas9在編輯很長的營養(yǎng)不良蛋白基因時(shí)非常有用。

防止失明

（Hannah Boettcher/Stock.XCHNG） 兒童失明最常見的原因之一是一種叫做Leber先天性黑蒙的疾病，這種疾病影響大約2到3人根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)，每10萬名新生兒中就有一名。這種情況是遺傳的，是由至少14個(gè)負(fù)責(zé)正常視力的基因突變引起的。

麻省劍橋生物技術(shù)公司Editas正在研究一種基于CRISPR的治療方法，以逆轉(zhuǎn)一種稱為Leber先天性黑蒙病10型的疾病。據(jù)生物科技新聞網(wǎng)站Xconomy報(bào)道，該公司計(jì)劃在2017年底前向美國食品和藥物管理局提交必要的文件，以開始第一次針對這種情況的人體試驗(yàn)。

Editas由麻省理工學(xué)院生物工程教授張峰（音譯）共同創(chuàng)建，他證明了CRISPR-Cas9可以被使用在人體細(xì)胞上。加州大學(xué)伯克利分校的詹妮弗·杜DNA和當(dāng)時(shí)維也納大學(xué)的埃曼紐爾·查彭蒂爾也證明了CRISPR-Cas9可以截取DNA，他們在2012年就這項(xiàng)技術(shù)申請了專利。麻省理工學(xué)院下屬的博德研究所（Broad Institute）于2014年4月提交了專利，并快速跟進(jìn)，最終獲得了專利。據(jù)《自然》雜志報(bào)道，2017年2月，美國加州大學(xué)伯克利分校提起訴訟，聲稱雙脫氧核糖核酸（Doudna）是第一位的，此后，博德研究所的專利獲得了支持。

慢性疼痛

（Stasique/Shutterstock） 慢性疼痛不是遺傳性疾病，但科學(xué)家們正在研究如何利用CRISPR通過改變基因來減少炎癥來抑制背部和關(guān)節(jié)疼痛。在正常情況下，炎癥是身體告訴免疫系統(tǒng)修復(fù)組織的方式。但慢性炎癥則相反，會損傷組織，最終導(dǎo)致虛弱的疼痛。

2017年3月，由美國猶他大學(xué)生物工程助理教授Robby Bowles領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組報(bào)告說，他們使用CRISPR阻止某些細(xì)胞產(chǎn)生分子，這些分子被設(shè)計(jì)用來分解組織，導(dǎo)致引起引起疼痛的炎癥，根據(jù)該大學(xué)的一份聲明，

這項(xiàng)技術(shù)可以用來延緩背部手術(shù)后組織的退化。這可以加速愈合，減少需要額外的手術(shù)來糾正組織損傷。

萊姆病

（CDC） Kevin Esvelt，麻省理工學(xué)院的進(jìn)化生物學(xué)家，想要消滅萊姆病，萊姆病是由蜱傳細(xì)菌引起的，這種細(xì)菌可以從鹿蜱叮咬傳播到人身上。疾病預(yù)防控制中心稱，如果不加以治療，這種感染會引起關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、心悸、面癱等問題。

雖然引起萊姆病的細(xì)菌是由鹿蜱傳播給人的，但蜱蟲本身在從卵中孵化時(shí)并沒有這種細(xì)菌。相反，幼小的蜱蟲在進(jìn)食時(shí)會吸收細(xì)菌，通常是在白足鼠身上。埃斯韋爾特想減少據(jù)《連線》報(bào)道，通過使用CRISPR-Cas9基因改造白足鼠，使它們和它們的后代對細(xì)菌免疫，無法將其傳給蜱蟲，從而引發(fā)疾病。2016年6月，Esvelt向馬薩諸塞州南塔基特島和瑪莎葡萄園的居民介紹了他的解決方案，據(jù)《科德角時(shí)報(bào)》報(bào)道，這是萊姆病的主要問題。然而，在進(jìn)一步的測試完成之前，這些老鼠不會在島上被釋放，這可能需要數(shù)年的時(shí)間。

瘧疾

（James Gathany）。由疾控中心提供，Paul I.Howell，MPH；Frank Hadley Collins教授， 瘧疾每年導(dǎo)致數(shù)十萬人死亡。2015年是世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)的最近一年，約有2.12億瘧疾病例和約42.9萬瘧疾死亡。

從源頭上解決了這個(gè)問題，倫敦帝國理工學(xué)院的研究小組正致力于減少傳播瘧疾的蚊子的數(shù)量。根據(jù)該學(xué)院的一份聲明，由奧斯汀·伯特教授和安德烈·克里斯蒂教授領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家將研究兩個(gè)主要的行動方案：對雄性蚊子進(jìn)行基因改造，使其產(chǎn)生更多的雄性后代，研究小組在《自然》雜志上報(bào)道，2015年12月，他們發(fā)現(xiàn)了三種降低雌性蚊子生育能力的基因。他們還宣布，他們發(fā)現(xiàn)CRISPR可以至少針對其中一種。

作物

（Linda&Dick Buscher博士） 就像CRISPR可以用來修改人類和動物的基因組一樣，它也可以用來修改植物的基因組?？茖W(xué)家們正在研究如何利用該工具的基因編輯能力，減少一些作物的疾病，使其他作物更加健壯。

英國諾維奇塞恩斯伯里實(shí)驗(yàn)室的教授索菲恩·卡蒙（Sophien Kamoun）正在研究如何去除使土豆和小麥易受疾病侵襲的基因，PhysOrg報(bào)道。據(jù)《自然》雜志報(bào)道，紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室的遺傳學(xué)家扎卡里·利普曼（Zachary Lippman）正在利用CRISPR技術(shù)開發(fā)一種番茄植株，其枝條經(jīng)過優(yōu)化，能夠承受成熟番茄的重量而不會折斷。在加利福尼亞，幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室正試圖利用CRISPR來對付一種叫做柑橘綠色化的植物疾病，這種疾病是由在柑橘林中植物間飛行的昆蟲傳播的細(xì)菌引起的，《自然新聞》報(bào)道，

編輯了一個(gè)可行的人類胚胎

（Dreamstime） 基于CRISPR的研究從假設(shè)到結(jié)果的速度令人震驚。謝爾茨告訴《生活科學(xué)》雜志說，過去需要幾個(gè)月的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)在需要幾個(gè)星期。這一速度引起了政策制定者和利益相關(guān)者的一些擔(dān)憂，特別是在人類身上使用這種技術(shù)時(shí)。

2017年2月，美國國家科學(xué)、工程和醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)布了一份人類基因編輯評估報(bào)告，說這是可以接受的，但只是在某些條件下。該組織還說，改變胚胎、卵子和 *** 中的細(xì)胞在倫理上是允許的，前提是這樣做是為了糾正疾病或殘疾，而不是為了增強(qiáng)一個(gè)人的外表或能力，《科學(xué)新聞》報(bào)道，

雖然美國還沒有科學(xué)家使用CRISPR來修飾一個(gè)可行的人類胚胎，但中國廣州醫(yī)科大學(xué)劉建橋領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在2017年3月1日的《分子遺傳學(xué)與基因組學(xué)》雜志上報(bào)道了這一進(jìn)展?？茖W(xué)家們利用CRISPR-Cas9基因?qū)氩⒕庉嫵鋈祟惻咛サ闹虏⊥蛔儭＿@項(xiàng)研究表明，基因編輯可以在胚胎期完成。這些胚胎不是植入人體的。

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