小小干細(xì)胞如何在生物醫(yī)學(xué)“興風(fēng)作浪”

小小干細(xì)胞如何在生物醫(yī)學(xué)“興風(fēng)作浪”

2016年10月11日訊 干細(xì)胞研究是在上世紀(jì)90年代后期開(kāi)始熱起來(lái)的。自上世紀(jì)80年代中期以來(lái)，發(fā)育生物學(xué)家一直都在實(shí)驗(yàn)室使用人類胚胎癌（EC）細(xì)胞，但是對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞（ESCs）和胚胎生殖細(xì)胞的研究，已經(jīng)讓研究人員看到了希望：他們能夠制備來(lái)自人類的多能干細(xì)胞，而不會(huì)有EC細(xì)胞的異常基因組。在新的千年之前，一些研究人員正瘋狂地朝著這個(gè)目標(biāo)努力。

在美國(guó)，聯(lián)邦資金對(duì)人類胚胎研究的限制，嚴(yán)重阻礙了這些研究的進(jìn)展，但在1998年十一月，由Geron生物醫(yī)藥公司私人資金支持的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室獲得成功。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的發(fā)育生物學(xué)家James Thomson和同事們，從捐贈(zèng)的人類IVF胚胎分離并培養(yǎng)出了干細(xì)胞，而約翰霍普金斯大學(xué)大學(xué)John Gearhart率領(lǐng)的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)，從捐贈(zèng)的胚胎組織中獲得了人胚胎生殖細(xì)胞。

利用人類胚胎和胎兒來(lái)衍生多能干細(xì)胞，引起了公眾的強(qiáng)烈抗議。Gearhart說(shuō)：“很明顯，我們一旦公布，就會(huì)天下大亂?！碑?dāng)時(shí)，兩個(gè)極端陣營(yíng)迅速興起。他回憶說(shuō)：“對(duì)一些人來(lái)說(shuō)，我是那個(gè)提供所有這些治療的人。而其他人則將我我視為殺害嬰兒的魔鬼?！盙earhart說(shuō)，幾個(gè)月后，他和Thomson在國(guó)會(huì)作證時(shí)辯護(hù)自己的工作，而約翰霍普金斯大學(xué)移除了Gearhart實(shí)驗(yàn)室的指示牌，以保護(hù)他和他的家人免于抗議者的威脅。為了幫助學(xué)員了解這些辯論，Gearhart甚至將倫理學(xué)家和哲學(xué)家?guī)нM(jìn)了他的實(shí)驗(yàn)室。

公眾的抗議持續(xù)了幾年，但科學(xué)研究仍在進(jìn)行。盡管令人擔(dān)憂的政治背景，多能性干細(xì)胞的研究依舊引發(fā)了從發(fā)育生物學(xué)到遺傳學(xué)、從藥物發(fā)現(xiàn)到再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展。

干細(xì)胞來(lái)源

在1981年，多能干細(xì)胞是從小鼠胚胎中分離的，新的細(xì)胞系帶來(lái)了兩大進(jìn)展：培育大量的細(xì)胞用于研究轉(zhuǎn)基因小鼠的發(fā)育和制備。多倫多兒童醫(yī)院發(fā)育生物學(xué)家Janet Rossant說(shuō)：“小鼠胚胎干細(xì)胞改變了整個(gè)哺乳動(dòng)物遺傳學(xué)。如果我們能從培養(yǎng)物中取出一個(gè)細(xì)胞，用遺傳學(xué)手段操縱它--改變它，敲除基因，添加基因，做任何你想做的事，并把它放回胚胎，孕育出小鼠，那么真的是革命性的?！?/p>

在接下來(lái)的17年里，生物學(xué)家們開(kāi)發(fā)了各種程序和培養(yǎng)條件，從小鼠胚胎干細(xì)胞衍生出多個(gè)不同的細(xì)胞類型，包括造血細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、神經(jīng)元，但研究人員一直想在人類細(xì)胞中重復(fù)這個(gè)壯舉。在1998年，Thomson和Gearhart從人類胚胎和胎兒組織中分離出了多能干細(xì)胞，然而，干細(xì)胞研究進(jìn)入了一個(gè)領(lǐng)域：人類細(xì)胞療法似乎唾手可得。

與此同時(shí)，在愛(ài)丁堡大學(xué)Roslin學(xué)院，胚胎學(xué)家Ian Wilmut和他的同事們將一個(gè)乳腺細(xì)胞的細(xì)胞核，插入一個(gè)綿羊的卵細(xì)胞，從而有了克隆羊多莉的誕生，表明哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞所含的因子，可能完全重編程一個(gè)完全分化的細(xì)胞的DNA。后來(lái)，細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)表明，人類胚胎干細(xì)胞也含有重編程因子，可以使體細(xì)胞基因組恢復(fù)到多能的胚胎狀態(tài)。研究人員預(yù)計(jì)，一旦得以確定，這些重編程因子就可以將任何分化細(xì)胞轉(zhuǎn)換成胚胎干細(xì)胞樣的狀態(tài)，并能夠回避使用人類胚胎進(jìn)行研究的大多數(shù)爭(zhēng)議。

在美國(guó)馬薩諸塞州，麻省理工大學(xué)的遺傳學(xué)家Rudolf Jaenisch給其實(shí)驗(yàn)室大部分成員的任務(wù)是，發(fā)現(xiàn)這些因子，作為其主要課題的一個(gè)小項(xiàng)目。Jaenisch實(shí)驗(yàn)室當(dāng)時(shí)的博士后、現(xiàn)就職于斯坦福大學(xué)的Marius Wernig說(shuō)：“很顯然，這將是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)，但是同樣清楚的是，它可能并不起作用?！钡牵毡揪┒即髮W(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka），卻比Jaenisch的研究團(tuán)隊(duì)搶先了一步。在2006年，山中伸彌和他的同事描述了四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子--Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4，當(dāng)他們用一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄病毒將這些基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞的基因組時(shí)，可將小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換到多能狀態(tài)。結(jié)果被稱為誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPSCs）。

Jaenisch的研究小組已經(jīng)有了基因用于四個(gè)因子的克隆，并立即開(kāi)始跟蹤。Wernig回憶說(shuō)：“從字面上看，把這些東西放在一起，并重復(fù)山中伸彌發(fā)表的實(shí)驗(yàn)，只是個(gè)時(shí)間問(wèn)題?！彪S后，山中伸彌發(fā)表的實(shí)驗(yàn)也在其他研究起作用，并快速地人類成纖維細(xì)胞生成了iPSCs。

斯克里普斯研究所再生醫(yī)學(xué)中心主任Jeanne Loring說(shuō)：“這真的是整個(gè)領(lǐng)域的秘訣。制造iPS細(xì)胞變得非常簡(jiǎn)單。”

簡(jiǎn)化流程

自2005年起，使用iPSCs進(jìn)行研究的實(shí)驗(yàn)室數(shù)量穩(wěn)步增加。但是，將成人細(xì)胞恢復(fù)到多能狀態(tài)的過(guò)程并不是完美的，可能有著形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，給療法開(kāi)發(fā)設(shè)置了一大障礙。將細(xì)胞重編程到多能狀態(tài)是一個(gè)固有的風(fēng)險(xiǎn)；其中一個(gè)多能性測(cè)試是細(xì)胞是否可能產(chǎn)生畸胎瘤。此外，山中伸彌最初發(fā)現(xiàn)的一個(gè)因子c-myc，是一個(gè)原癌基因的產(chǎn)物，該基因能刺激iPSCs中的腫瘤生長(zhǎng)，病毒載體提出了“當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子被整合到宿主基因組中時(shí)，可激活癌基因”的可能性。

早期對(duì)于重編程方法的工作包括用新因子代替c-Myc。研究人員還嘗試了其他的傳遞方法，如引入蛋白質(zhì)或合成的mRNA。但這些替代品仍然是費(fèi)力的，而且大多數(shù)不如逆轉(zhuǎn)錄病毒重編程那么有效。在iPSCs發(fā)展后的幾年，Wernig的研究團(tuán)隊(duì)想出了如何完全跳過(guò)多能狀態(tài)，將一個(gè)分化的細(xì)胞類型直接轉(zhuǎn)換成另一個(gè)。

在理論上，直接轉(zhuǎn)換可能避免多能性細(xì)胞的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但研究人員也在尋找一種簡(jiǎn)化細(xì)胞生成的方法。Rossant說(shuō)：“你用來(lái)獲得特化細(xì)胞類型（如肺細(xì)胞或肝細(xì)胞）的很多分化程序，是相當(dāng)漫長(zhǎng)而繁瑣的。如果可以有快捷方式，做一個(gè)直接的轉(zhuǎn)換，那么可能是非常有用的?！?/p>

臨床轉(zhuǎn)化

一些團(tuán)隊(duì)致力于提高實(shí)驗(yàn)室的干細(xì)胞轉(zhuǎn)換，其他人則關(guān)注多能性細(xì)胞轉(zhuǎn)化為臨床的方法。但是，細(xì)胞療法一直伴隨著對(duì)于質(zhì)量控制的關(guān)注，評(píng)論家們想知道，最終分化的細(xì)胞如何密切地反映在一個(gè)健康的成年人中。弄清不同發(fā)育途徑的細(xì)節(jié)，一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，Gearhart說(shuō)：“我們中的許多人認(rèn)為，我們能夠在幾年內(nèi)做到這一點(diǎn)，但20年后的現(xiàn)在，我們?nèi)匀辉谂??！?/p>

然而，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)，最終要接近臨床應(yīng)用。世界各地的實(shí)驗(yàn)室都使用多能干細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生多種治療性的細(xì)胞類型，如胰腺β細(xì)胞用于治療糖尿病，和多巴胺能神經(jīng)元用于治療帕金森。在2010年，Geron生物醫(yī)藥公司開(kāi)始第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，使用人類胚胎干細(xì)胞來(lái)治療脊髓損傷，然而在2011年，該項(xiàng)目在招募了僅僅4名患者后因成本高而停工。Astellas再生醫(yī)學(xué)研究所（原先進(jìn)細(xì)胞技術(shù)公司）正致力于為黃斑變性尋找一種ESC療法，并在去年推出了2期臨床試驗(yàn)。在2014年，RIKEN發(fā)育生物學(xué)中心的眼科醫(yī)生Masayo Takahashi，與山中伸彌合作，開(kāi)始第一個(gè)iPSC臨床試驗(yàn)，也治療黃斑變性。當(dāng)研究人員在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)突變后，該試驗(yàn)被擱置，但一名患者安全地接受了治療，研究小組計(jì)劃恢復(fù)試驗(yàn)。

其他許多以多能性干細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法，在臨床前研究中已顯示很大前景，但到目前為止，仍然很難取得明確的臨床成功。Loring說(shuō)：“為了打開(kāi)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，我們需要有一個(gè)成功的試驗(yàn)?！?/p>

干細(xì)胞真的可以美容嗎？如何應(yīng)用到美容行業(yè)呢？

廣大群眾不太了解干細(xì)胞的科學(xué)原理和發(fā)展過(guò)程，很容易被居心叵測(cè)者用“科學(xué)”的謊言蒙蔽。
干細(xì)胞是一種能夠分化成其他細(xì)胞的細(xì)胞，它是血液、肝臟、肌肉等所有不同種類細(xì)胞的前身。干細(xì)胞研究是近年的熱點(diǎn)，但現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)研究階段，目前用于臨床的只是骨髓造血干細(xì)胞的移植。人們希望通過(guò)干細(xì)胞的研究來(lái)抗衰老只是一個(gè)夢(mèng)想，離現(xiàn)實(shí)還非常遙遠(yuǎn)。而某些美容機(jī)構(gòu)吹噓的胚胎干細(xì)胞美容，更是無(wú)稽之談。
人與人之間不能輕易做細(xì)胞移植。每個(gè)人的細(xì)胞都有不同的發(fā)育模式，在醫(yī)學(xué)上叫個(gè)體間的免疫學(xué)屏障，這個(gè)屏障阻止個(gè)體間細(xì)胞的隨意移植。胚胎干細(xì)胞是從流產(chǎn)嬰兒身上提取的，如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)配型就直接注射胚胎干細(xì)胞，容易引起免疫排斥反應(yīng)。當(dāng)干細(xì)胞進(jìn)入受者體內(nèi)發(fā)育成熟，會(huì)攻擊受者的皮膚、肝臟、腎臟等，導(dǎo)致組織器官受損，甚至發(fā)生癌變。所以，直接注射胚胎干細(xì)胞極不科學(xué)，也是極其危險(xiǎn)的。
干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)是一個(gè)新興的學(xué)科，很多國(guó)家正在進(jìn)行研究。目前，干細(xì)胞臨床應(yīng)用最成熟的是治療血液疾病的骨髓移植、臍帶血移植等。在歐美國(guó)家，開(kāi)始利用干細(xì)胞移植治療心肌梗死和血管性疾病。至于干細(xì)胞美容，在世界范圍內(nèi)還沒(méi)有進(jìn)入任何臨床應(yīng)用，要做到安全有效和可控，還有很長(zhǎng)的路要走。
想要美容的話，目前還是建議你使用純天然、無(wú)添加、抗氧化的護(hù)膚品。

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