英國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)糞便微生物組的秘密

英國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)糞便微生物組的秘密

最近，英國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)糞便微生物組的秘密，通過(guò)糞便樣本的研究，發(fā)現(xiàn)了微生物組和肥胖之間的關(guān)聯(lián)。

近日，一項(xiàng)刊登于國(guó)際雜志Genome Biology上的研究報(bào)告中，來(lái)自倫敦國(guó)王學(xué)院的研究人員通過(guò)研究揭示了人類(lèi)糞便微生物組和機(jī)體腹部脂肪水平之間的關(guān)聯(lián)，相關(guān)研究或?yàn)榭茖W(xué)家們?cè)诩S便微生物中尋找特殊細(xì)菌來(lái)闡明其對(duì)肥胖的遺傳影響提供新的研究證據(jù)。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，糞便中含有多樣性細(xì)菌群體的參與者機(jī)體中往往內(nèi)臟脂肪水平較低，內(nèi)臟脂肪是儲(chǔ)存在一系列重要內(nèi)臟器官附近腔體的機(jī)體脂肪，其和個(gè)體患高風(fēng)險(xiǎn)的多種代謝性疾病直接相關(guān)，比如心血管疾病和糖尿病等，此前在人類(lèi)機(jī)體中研究者并未發(fā)現(xiàn)這類(lèi)脂肪和機(jī)體微生物組直接相關(guān)。

在這項(xiàng)對(duì)1313對(duì)雙胞胎的大型研究中，研究者利用了參與者提供的糞便樣本作為每年抽樣的一部分進(jìn)行研究，他們提取出了糞便微生物相關(guān)的DNA信息，隨后研究者將這些信息同肥胖的6個(gè)測(cè)量指標(biāo)相比較，其中包括BMI系數(shù)到機(jī)體的脂肪比例等，但研究者發(fā)現(xiàn)，這些糞便中的細(xì)菌和內(nèi)臟的脂肪之間存在著強(qiáng)相關(guān)性。隨后研究人員利用BMI系數(shù)作為肥胖的一個(gè)測(cè)量參數(shù)對(duì)兩組人群進(jìn)行了隊(duì)列研究證實(shí)了上述結(jié)論，他們的研究目的在于觀(guān)察機(jī)體微生物組和肥胖之間的關(guān)聯(lián)，同時(shí)闡明是否遺傳因素能夠影響個(gè)體的肥胖。

同時(shí)研究者還闡明了機(jī)體微生物組和肥胖關(guān)聯(lián)性的相關(guān)基因，當(dāng)然研究者后期需要深入研究來(lái)理解這些基因帶來(lái)的特殊影響，并且為后期開(kāi)發(fā)潛在的新型療法或干預(yù)措施提供思路。研究者M(jìn)ichelle Beaumont說(shuō)道，這項(xiàng)研究闡明了糞便細(xì)菌多樣性、肥胖標(biāo)志物及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，尤其是機(jī)體內(nèi)臟脂肪和糞便細(xì)菌之間的關(guān)系。

然而，基于當(dāng)前的觀(guān)察性結(jié)果，研究者并不能準(zhǔn)確地闡明腸道中細(xì)菌群體如何影響機(jī)體中脂肪的儲(chǔ)存，或者是否有不同的機(jī)制參與到了體重增加的過(guò)程中；Jordana Bell博士認(rèn)為，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道細(xì)菌在肥胖發(fā)生過(guò)程中扮演著重要角色，當(dāng)然后期還需要進(jìn)行一系列研究來(lái)詳細(xì)闡明其中所涉及的機(jī)制和相關(guān)信息；研究者認(rèn)為，后期需要深入的研究來(lái)深入理解機(jī)體的腸道微生物群落如何影響機(jī)體健康，以及是否諸如糞便移植等干預(yù)措施對(duì)患者機(jī)體是安全有效的。

人類(lèi)糞便可以治療抑郁癥，人類(lèi)糞便中究竟含有治療抑郁癥的哪類(lèi)藥物成分？

? ? ? 這個(gè)標(biāo)題確實(shí)夠吸引眼球的。明明是剛研究發(fā)現(xiàn)一點(diǎn)苗頭性東西，卻被用人類(lèi)糞便能治病來(lái)博取關(guān)注。小編以為，簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)性。

? ? ? ?現(xiàn)在社會(huì)節(jié)奏緊張競(jìng)爭(zhēng)激烈，抑郁癥患者越來(lái)越多，抑郁癥已經(jīng)成為繼癌癥以后的第二大病。資料表明，抑郁癥是一種情感障礙疾病，社會(huì)壓力、環(huán)境因素和個(gè)人性格三個(gè)方面相互影響，就會(huì)誘發(fā)抑郁癥。抑郁癥患者常常有自我傷害和自殺的抑郁沖動(dòng)。過(guò)去對(duì)抑郁癥的研究，大多圍繞單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)開(kāi)展，腸道菌群的治療研究開(kāi)創(chuàng)了先例。

? ? ? 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚紅紅教授課題組在微生物領(lǐng)域知名期刊《腸道微生物》上面，發(fā)表了一篇論文，主題就是以實(shí)驗(yàn)鼠研究證明，腸道的微生物菌群可以影響抑郁的癥狀。其實(shí)，有關(guān)腸道菌群影響人類(lèi)大腦神經(jīng)系統(tǒng)的研究，國(guó)外也有很多的報(bào)道。研究表明，人類(lèi)許多疾病都和腸道菌群存在關(guān)聯(lián)性。

? ? ?龐大的腸道菌群參與人類(lèi)的食物消化，新陳代謝、身體免疫等方面。腸道通過(guò)迷走神經(jīng)連接大腦，將信息從腸道傳遞給大腦，同時(shí)負(fù)責(zé)向大腦輸送一些與思維有關(guān)的化學(xué)成分，所以，健康的腸道，不止是胃腸系統(tǒng)，全身的神經(jīng)系統(tǒng)都會(huì)有影響。

總之，目前的研究只是說(shuō)有關(guān)聯(lián)，還沒(méi)有研究透徹，那么，作為我們普通人，應(yīng)該如何做呢，小編以為，超市的酸奶不妨買(mǎi)點(diǎn)來(lái)吃。

人類(lèi)微生物組計(jì)劃的與人體的關(guān)系

英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)教授尼科爾森的研究組2006年在《自然》雜志報(bào)道，通過(guò)對(duì)給藥前大鼠的尿液代謝物進(jìn)行全譜測(cè)定，可以把同一個(gè)遺傳品系的大鼠分成兩個(gè)類(lèi)型，在給予高劑量的同一種藥物后，一種類(lèi)型表現(xiàn)出肝中毒的癥狀，另一種則安然無(wú)恙。研究發(fā)現(xiàn)，能夠把遺傳特性高度相似的個(gè)體區(qū)別開(kāi)的尿液代謝物主要是腸道菌群產(chǎn)生的，未出現(xiàn)肝中毒癥狀的大鼠腸道里存在著可以把藥物解毒的細(xì)菌，這些細(xì)菌保護(hù)了宿主。由此可見(jiàn)，腸道微生物組的基因組成與個(gè)體對(duì)藥物的敏感性有密切關(guān)系。最近，他們又在《自然》雜志報(bào)道，通過(guò)對(duì)中國(guó)、美國(guó)、日本和英國(guó)等4個(gè)國(guó)家17個(gè)不同地區(qū)的4630名志愿者尿液代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)高血壓與腸道菌群的組成具有密切的關(guān)系。
最新的研究進(jìn)展表明，結(jié)構(gòu)異常的腸道菌群很可能是肥胖、高血壓、糖尿病、冠心病和中風(fēng)等因飲食結(jié)構(gòu)不當(dāng)造成的代謝性疾病的直接誘因。
美國(guó)華盛頓大學(xué)戈登小組2006年在《自然》雜志報(bào)道，肥胖小鼠的腸道菌群可以把人體不能消化的植物纖維，轉(zhuǎn)變成短鏈脂肪酸供人體吸收利用，增加人體從食物中獲得熱量的能力。細(xì)菌還可以直接調(diào)節(jié)人體脂肪代謝途徑的基因表達(dá)活性，減少脂肪酸的氧化，增加甘油三酯從源頭上的合成。研究人員認(rèn)為，腸道菌群產(chǎn)生的某種因子，很有可能是啟動(dòng)機(jī)體肥胖所必需的。
英國(guó)里丁大學(xué)吉布森小組2007年在《糖尿病》雜志報(bào)道，高脂食物顯著減少雙歧桿菌等保護(hù)腸道屏障的細(xì)菌，致使產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌明顯增加，導(dǎo)致進(jìn)入血液的內(nèi)毒素增加，引起低度的慢性炎癥，最后導(dǎo)致胰島素抵抗等一系列代謝紊亂疾病。這一研究是通過(guò)動(dòng)物模型進(jìn)行的，在人體上是什么情況還需要研究。研究人體共生微生物的基因，為闡明代謝性疾病等多種慢性病的病因提供了一種創(chuàng)新性的思維和方法，并為有效預(yù)防和治療這些疾病帶來(lái)了新的希望。

糞便移植的研究進(jìn)展

2006年細(xì)胞學(xué)雜志封面展示了一次研究：美國(guó)北卡羅來(lái)納州大學(xué)的生物學(xué)家 John Rawls 通過(guò)跨種屬動(dòng)物間糞便微生物區(qū)系移植，來(lái)研究機(jī)體如何形成糞便微生物區(qū)系，糞便微生物區(qū)系又是如何影響宿主生理機(jī)能的。試驗(yàn)先沖洗老鼠的腸道至無(wú)菌，然后移植斑馬魚(yú)的腸道微生物群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植后菌群的構(gòu)成發(fā)生了明顯變化，反之亦然。
同在2006年，Ley等通過(guò)比較肥胖人群與非肥胖人群遠(yuǎn)端結(jié)腸菌群的差異，發(fā)現(xiàn)肥胖者遠(yuǎn)端結(jié)腸內(nèi)類(lèi)桿菌比非肥胖者明顯減少，而硬壁菌則相應(yīng)增加。而且，肥胖者體重減輕1年后，硬壁菌的比例變成與非肥胖者相似。為了再次驗(yàn)證腸道菌群的改變是否導(dǎo)致了機(jī)體肥胖，Ley等進(jìn)行了另一個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們把肥胖型小鼠和非肥胖型小鼠的腸道菌群分別定植于兩組非肥胖型無(wú)菌小鼠的腸道，2周后發(fā)現(xiàn)，定植肥胖型小鼠腸道菌群的無(wú)菌小鼠，比起另一組小鼠體重有所增加。Turnbaugh也制造了一個(gè)家鼠模型，通過(guò)給兩組老鼠的無(wú)菌腸道分別導(dǎo)入肥胖和瘦弱小鼠的糞便微生物群系，來(lái)證明肥胖、飲食與腸道微生物區(qū)系的關(guān)系。除個(gè)別外，他發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入肥胖小鼠微生物區(qū)系的無(wú)菌家鼠比導(dǎo)入瘦鼠微生物區(qū)系的家鼠的體重要重。這充分說(shuō)明小鼠體重的增加可能歸因于腸道菌群的不同。
2008年，Kalliom等為了明確早期的腸道菌群是否與兒童肥胖相關(guān)，通過(guò)對(duì) 25 個(gè)體重超重的 7 歲兒童進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與體重正常的同齡兒童相比，肥胖兒童的腸道雙歧桿菌減少，腸球菌增多，說(shuō)明腸道菌群紊亂發(fā)生在體重增加之前。然而，腸道菌群促進(jìn)體重增加的變化機(jī)制尚不清楚。
2009年9月的歐盟糖尿病研討會(huì)上，荷蘭研究人員的臨床治療試驗(yàn)驗(yàn)證了糞便移植是否對(duì)代謝病有幫助，微生物群失調(diào)是否容易導(dǎo)致糖尿病。他們發(fā)現(xiàn)18例有代謝病的病人，在給他們灌輸來(lái)自瘦的、健康捐贈(zèng)人的糞便后，使用胰島素治療非常有效，而且降低了血脂。在西方人群中，腸應(yīng)激綜合征是一種常見(jiàn)病，常規(guī)的治療沒(méi)有滿(mǎn)意的效果。然而很多試驗(yàn)證明胚牙乳桿菌對(duì)該病有治療價(jià)值，可以減輕疼痛，改善腸功能。除了治療腸炎疾患外，臨床工作者偶爾也用來(lái)治療似乎跟腸道無(wú)關(guān)的疾病，例如慢性疲勞綜合征、痤瘡和多發(fā)性硬化癥，經(jīng)驗(yàn)證明一些移植病例的繼發(fā)癥狀有所好轉(zhuǎn)。新南威爾士州消化道研究中心實(shí)施了一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，使用抗生素治療 18 例帕金森患者的難辨梭菌，觀(guān)察到患者出現(xiàn)便秘，之后采用了糞便移植替代療法，結(jié)果除未發(fā)生便秘外，神經(jīng)病學(xué)癥狀也得到了顯著改善。
在認(rèn)識(shí)到腸道菌群與機(jī)體健康的重要關(guān)系后，人們開(kāi)始思考調(diào)控腸道菌群的方法。顯然，糞便移植是一種最直接的方法和途徑，其在醫(yī)學(xué)應(yīng)用、動(dòng)物生產(chǎn)領(lǐng)域的深度和廣度值得大力研究和開(kāi)發(fā)。筆者根據(jù)腸道微生物群功能和眾多糞便移植的研究結(jié)論，展望了糞便移植在獸醫(yī)科學(xué)上的應(yīng)用前景，期待日后獸醫(yī)臨床加以證實(shí)。

人類(lèi)對(duì)微生物的發(fā)現(xiàn)與探索之路

人類(lèi)對(duì)微生物的了解、 探索 任重而道遠(yuǎn)，對(duì)微生物組的研究有望為人類(lèi) 健康 問(wèn)題和 社會(huì) 可持續(xù)發(fā)展提供新的解決之道。

地球上微生物的誕生可以追溯到35億年前，遠(yuǎn)早于人類(lèi)的誕生。然而，人類(lèi)與微生物卻“相識(shí)”甚晚，自1676年荷蘭人列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）用自制的簡(jiǎn)單顯微鏡觀(guān)察到細(xì)菌開(kāi)始，僅短短的幾百年，但這一發(fā)現(xiàn)為人類(lèi)揭開(kāi)了一個(gè)嶄新的世界。

人類(lèi)對(duì)微生物的利用

遠(yuǎn)早于對(duì)其的科學(xué)認(rèn)識(shí)

在列文虎克通過(guò)顯微鏡觀(guān)察到細(xì)菌之前，其實(shí)人類(lèi)早已開(kāi)始了對(duì)微生物的利用，只是未從科學(xué)角度對(duì)微生物的形態(tài)、功能及作用機(jī)制進(jìn)行描述。

早在上古時(shí)代，我國(guó)就已開(kāi)始利用曲糵（發(fā)霉、發(fā)芽的谷粒）進(jìn)行釀酒，但一直不知道曲糵的本質(zhì)所在?？脊艑W(xué)家在我國(guó)賈湖遺址的陶器沉積物中發(fā)現(xiàn)了酒石酸成分，經(jīng)碳-14年代測(cè)定距今有9000多年，說(shuō)明當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)開(kāi)始通過(guò)發(fā)酵釀造技術(shù)制作飲料，是目前世界上發(fā)現(xiàn)的最早與酒有關(guān)的實(shí)物資料。公元6世紀(jì)，賈思勰在《齊民要術(shù)》中明確記載了谷物制曲、釀酒、制醬、造醋、腌菜等利用微生物制作食品的方法。

除了食品制作外，我國(guó)人民很早就將微生物用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和醫(yī)療。春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，勞動(dòng)人民從生產(chǎn)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)腐爛在田里的雜草可以使莊稼長(zhǎng)得茂盛，于是開(kāi)始用腐爛的野草和糞作為肥料；公元前1世紀(jì)，世界現(xiàn)存最早的農(nóng)學(xué)著作《氾勝之書(shū)》曾提出，利用瓜類(lèi)和小豆間作的種植方法來(lái)提高作物產(chǎn)量；《神農(nóng)本草經(jīng)》記載了白僵蠶（即感染白僵菌而僵死的家蠶幼蟲(chóng)）的功效與用法；《左傳》也有關(guān)于用麥曲治療腹瀉病的記載；《醫(yī)宗金鑒》則詳細(xì)記載了種痘防治天花的方法。

西方國(guó)家也同樣有利用微生物的 歷史 ，如公元前3000年左右，古埃及人就首先掌握了制作發(fā)酵面包、釀制果酒的技術(shù)。盡管當(dāng)時(shí)人們通過(guò)日積月累的生活實(shí)踐，已經(jīng)學(xué)會(huì)巧妙地利用微生物來(lái)改善自己的生產(chǎn)和生活，但是他們并不知道這些方法的實(shí)質(zhì)是微生物在發(fā)揮作用。

顯微鏡的發(fā)明讓

人類(lèi)與微生物相識(shí)

除了在生產(chǎn)、生活實(shí)踐中利用微生物外，人類(lèi)也經(jīng)受著各種微生物制造的威脅，如瘟疫等。但是，當(dāng)時(shí)人們并不知道是微生物在其中“作怪”。盡管如此，一些科學(xué)家還是預(yù)見(jiàn)到了某種未知的實(shí)體在其中發(fā)揮了作用。1642年，明末清初傳染病學(xué)家吳有性曾在其著作《瘟疫論》中提出傳染病“乃天地間別有一種異氣所感”，并指出“氣即是物，物即是氣”，對(duì)微生物的存在進(jìn)行了較為粗淺的預(yù)見(jiàn)。

16世紀(jì)末，簡(jiǎn)易的顯微鏡在荷蘭誕生，但當(dāng)時(shí)人們并沒(méi)有將其應(yīng)用于科學(xué)研究中。直到17世紀(jì)80年代，列文虎克用其自制的可放大160倍的顯微鏡對(duì)雨水、污水、血液、腐敗了的物質(zhì)、牙垢等進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)了許多“活的小動(dòng)物”。他利用顯微鏡持續(xù)地對(duì)這些“活的小動(dòng)物”的具體形態(tài)進(jìn)行了觀(guān)察和詳細(xì)描述，并將結(jié)果發(fā)表在《皇家學(xué)會(huì)哲學(xué)學(xué)報(bào)》，從此打開(kāi)了人類(lèi)對(duì)微生物研究的大門(mén)。列文虎克也成為世界上第一個(gè)觀(guān)察到球形、桿狀和螺旋形的細(xì)菌和原生動(dòng)物的人。

在列文虎克之后，不少研究者也通過(guò)顯微鏡對(duì)微生物的形態(tài)等進(jìn)行了研究，不斷充實(shí)和擴(kuò)大人類(lèi)對(duì)微生物的認(rèn)知。然而，在其后200年左右的時(shí)間里，人類(lèi)對(duì)微生物的認(rèn)識(shí)依舊停留在對(duì)其形態(tài)的描述上，對(duì)它們的生理活動(dòng)、作用規(guī)律以及它們是如何影響人類(lèi) 健康 和生產(chǎn)實(shí)踐的仍一無(wú)所知。

對(duì)“自然發(fā)生說(shuō)”的否定

推動(dòng)了微生物學(xué)科的發(fā)展

盡管列文虎克等科學(xué)家開(kāi)啟了微生物研究的大門(mén)，但千百年來(lái)普遍流行的“自然發(fā)生說(shuō)”依舊盛行，并于18世紀(jì)和19世紀(jì)達(dá)到了頂峰?！白匀话l(fā)生說(shuō)”認(rèn)為，生物可以從無(wú)生命物質(zhì)或有機(jī)物中自然發(fā)生，而不是通過(guò)上一代此類(lèi)生物繁衍產(chǎn)生。

“微生物學(xué)之父”、法國(guó)科學(xué)家巴斯德（Louis Pasteur）并不這樣認(rèn)為。1859年，他巧妙地設(shè)計(jì)了著名的曲頸瓶實(shí)驗(yàn)對(duì)“自然發(fā)生說(shuō)”進(jìn)行了反駁。在實(shí)驗(yàn)中，他選擇了曲頸瓶與直頸瓶進(jìn)行對(duì)比，在兩個(gè)瓶?jī)?nèi)都裝入肉汁，分別用火加熱，通過(guò)高溫對(duì)肉汁及燒瓶殺菌，結(jié)果曲頸瓶由于頸部彎曲且較長(zhǎng)，使空氣中的微生物在側(cè)管沉積而不能進(jìn)入燒瓶，煮過(guò)的肉汁不再和空氣中的細(xì)菌接觸，并未發(fā)生腐敗，而直頸瓶?jī)?nèi)的肉汁則很快發(fā)生了腐敗。這個(gè)實(shí)驗(yàn)有力地反駁了“自然發(fā)生說(shuō)”，證明了微生物在腐敗食品上并不是自發(fā)產(chǎn)生的。巴斯德在研究制酒時(shí)酒為什么會(huì)變酸的過(guò)程中，證明了并非發(fā)酵產(chǎn)生微生物，而是微生物引起了發(fā)酵，并發(fā)現(xiàn)環(huán)境、溫度、pH值、基質(zhì)成分以及有毒物質(zhì)等因素都以特有的方式影響著不同的微生物。為了解決酒變酸這一問(wèn)題，他發(fā)明了“巴氏滅菌法”，即利用較低溫度做短時(shí)間加熱處理，殺死有害微生物的同時(shí)又能保持食品中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)風(fēng)味不變的消毒法。這種方法至今仍在食品生產(chǎn)中被廣泛使用。

巴斯德還一直致力于致病微生物及免疫方法的研究，開(kāi)創(chuàng)人類(lèi)防治傳染病的新時(shí)代。19世紀(jì)50年代起，巴斯德通過(guò)對(duì)蠶病、牛羊炭疽病、雞霍亂和人狂犬病等傳染病病因的探究試驗(yàn)對(duì)“疾病細(xì)菌學(xué)說(shuō)”進(jìn)行論證，證明了微生物是引起傳染性疾病的媒介。1881年，巴斯德公開(kāi)演示證明了給 健康 的牛注射毒性減弱的炭疽桿菌，會(huì)使這種病發(fā)作輕微但不致命，之后還會(huì)使牛對(duì)此病產(chǎn)生免疫力。這次演示引起了醫(yī)療界和 社會(huì) 的巨大轟動(dòng)，為人類(lèi)與傳染病的斗爭(zhēng)提供了新的武器。隨后，他又成功地研制出雞霍亂疫苗、狂犬病疫苗等多種疫苗，拯救了無(wú)數(shù)的生命，為免疫學(xué)的創(chuàng)立奠定了基礎(chǔ)。

在巴斯德以實(shí)踐論證“疾病細(xì)菌學(xué)說(shuō)”的同時(shí)，德國(guó)醫(yī)生科赫（Robert Koch）于1876年在《植物生物學(xué)》雜志上發(fā)表了關(guān)于炭疽桿菌的研究成果，引起巨大的反響。這是人類(lèi) 歷史 上第一次用科學(xué)的方法證明某種特定的微生物是某種特定疾病的病原?？坪帐紫葟呐５钠⑴K中找到了引起炭疽病的炭疽桿菌，并把其移種入老鼠體內(nèi)，使老鼠之間相互感染炭疽病，最后又從其他老鼠體內(nèi)找到了同樣的炭疽桿菌。隨后，科赫成功地利用血清在與牛體溫相同的條件下培養(yǎng)了炭疽桿菌，并發(fā)現(xiàn)了炭疽桿菌的生活規(guī)律。1881年，科赫發(fā)明了固體培養(yǎng)基劃線(xiàn)分離純種法，解決了液體培養(yǎng)基培養(yǎng)細(xì)菌時(shí)各種細(xì)菌混合生長(zhǎng)難以分離的問(wèn)題，這種方法的發(fā)明使得多種傳染病病原菌相繼被發(fā)現(xiàn)。為了更加清晰地對(duì)細(xì)菌的形態(tài)進(jìn)行觀(guān)察，科赫對(duì)細(xì)菌試驗(yàn)的方法進(jìn)行了改進(jìn)，如干燥方法、染色方法等，還建立了懸滴標(biāo)本檢查法和顯微攝影技術(shù)。此外，科赫還提出了一套系統(tǒng)的研究方法——“科赫原則”。這些研究和技術(shù)方法至今仍在使用，為微生物學(xué)研究奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)。研究者開(kāi)始運(yùn)用“實(shí)踐—理論—實(shí)踐”的思想方法開(kāi)展微生物研究工作，并建立了許多應(yīng)用性分支學(xué)科，如細(xì)菌學(xué)、真菌學(xué)、土壤微生物學(xué)等。這不僅豐富了微生物學(xué)的研究?jī)?nèi)容，大大加速了微生物學(xué)的發(fā)展，也使得19世紀(jì)70年代到20世紀(jì)20年代成為病原菌發(fā)現(xiàn)的黃金時(shí)代，大量的病原菌浮出水面，使人類(lèi)對(duì)疾病有了更深的認(rèn)識(shí)。

青霉素的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用

推動(dòng)了微生物工業(yè)化培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展

1897年，德國(guó)生物化學(xué)家布赫納（Edward Buchner）用酵母菌無(wú)細(xì)胞壓榨汁對(duì)葡萄糖進(jìn)行酒精發(fā)酵獲得成功，證明了發(fā)酵過(guò)程主要是依靠酵素而不是酵母細(xì)胞發(fā)揮作用，從而發(fā)現(xiàn)了酒化酶，將微生物學(xué)從生理研究階段推進(jìn)到了生化研究階段。隨后，研究者開(kāi)始廣泛尋找微生物的有益代謝產(chǎn)物，許多酶、輔酶、抗生素都是在這一時(shí)期被發(fā)現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了普通微生物學(xué)的形成。

這一階段，最有代表性的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明當(dāng)數(shù)青霉素。19世紀(jì)，工業(yè)革命大大提高了人們的生活水平，但細(xì)菌感染導(dǎo)致的死亡率居高不下。在這個(gè)沒(méi)有抗菌藥物的時(shí)期，面對(duì)肆虐的疫情，人們束手無(wú)策。19世紀(jì)末至20世紀(jì)初期，盡管人類(lèi)已經(jīng)開(kāi)始采用苯酚、硼酸、醇類(lèi)進(jìn)行手術(shù)消毒，大大降低了術(shù)后患者的死亡率，但這類(lèi)消毒試劑并不能深入病灶，對(duì)于已經(jīng)存在的細(xì)菌感染仍無(wú)法治愈。1908年，德國(guó)科學(xué)家埃爾利希（Paul Ehrlich）發(fā)現(xiàn)了化合物砷礬納明可用于治療梅毒，拉開(kāi)了人類(lèi)尋找抗菌藥物的序幕。

1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明(Alexander Fleming)意外發(fā)現(xiàn)在他的實(shí)驗(yàn)室里有一個(gè)葡萄球菌培養(yǎng)基受到了一種霉菌的污染，培養(yǎng)基中受污染區(qū)域里的葡萄球菌消失了。經(jīng)過(guò)幾天的觀(guān)察，弗萊明發(fā)現(xiàn)霉菌逐漸發(fā)展成了菌落，培養(yǎng)湯呈淡黃色，還具有了殺菌能力。于是，他推斷真正的殺死葡萄球菌的物質(zhì)應(yīng)該是霉菌生長(zhǎng)過(guò)程中的代謝產(chǎn)物。他將這種代謝產(chǎn)物命名為青霉素，并發(fā)現(xiàn)青霉素能抑制多種有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，對(duì)人和動(dòng)物卻無(wú)毒。1929年弗萊明將其研究結(jié)果發(fā)表在《英國(guó)實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》上，盡管當(dāng)時(shí)并未引起學(xué)術(shù)界的高度重視，但弗萊明堅(jiān)信青霉素將會(huì)有重要的用途。由于弗萊明當(dāng)時(shí)并沒(méi)有對(duì)青霉素治療效果開(kāi)展系統(tǒng)性的觀(guān)察試驗(yàn)，且他并不了解生化技術(shù)，無(wú)法將青霉素提取和純化，難以在實(shí)際中應(yīng)用，這一成果就這樣被埋沒(méi)了10多年。

20世紀(jì)40年代，澳大利亞裔英國(guó)病理學(xué)家弗洛里（Howard Florey）和德裔英國(guó)生物化學(xué)家錢(qián)恩（Ernst Chain）偶然發(fā)現(xiàn)了弗萊明的論文，產(chǎn)生了極大的興趣。他們重復(fù)了弗萊明的試驗(yàn)，對(duì)青霉素進(jìn)行了提取和純化，并進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)。1940年8月，他們將研究的全部成果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上，被醫(yī)學(xué)史上稱(chēng)作“青霉素的二次發(fā)現(xiàn)”。1941年2月，他們成功地運(yùn)用青霉素治愈了一位因劃破了臉導(dǎo)致傷口感染而患了敗血癥的警察。盡管試驗(yàn)清楚地表明了這種新藥具有驚人的效力，但單靠實(shí)驗(yàn)室提取，并不能滿(mǎn)足人類(lèi)的需求。隨著第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，英國(guó)、美國(guó)政府意識(shí)到要想將青霉素廣泛地應(yīng)用于各種疾病以及傷員救治中，就必須實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。在美國(guó)政府的鼓勵(lì)和制藥企業(yè)的參與下，青霉素得以大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用到戰(zhàn)爭(zhēng)傷員的治療中，并逐步在公民醫(yī)療中使用，惠及全世界。青霉素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用開(kāi)啟了一場(chǎng)從自然界天然菌體中篩選出抗生素的運(yùn)動(dòng)，鏈霉素、頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、紅霉素等天然抗生素相繼被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，人類(lèi)終于在與致病細(xì)菌的搏斗中略占上風(fēng)。

DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的

建立使微生物研究進(jìn)入分子水平

1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家格里菲斯（Frederick Griffith）通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)把活的RⅡ型無(wú)毒肺炎雙球菌株和死的SⅢ型有毒株，混合注射至 健康 小鼠體內(nèi)，小鼠患病死亡，且能從小鼠體內(nèi)提取出活的SⅢ型有毒株，并且這種有毒株能世代繁衍，即細(xì)菌轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。由于當(dāng)時(shí)技術(shù)水平的限制，格里菲斯并沒(méi)有確定究竟是什么物質(zhì)導(dǎo)致了細(xì)菌轉(zhuǎn)化，但格里菲斯的試驗(yàn)為后來(lái)證實(shí)DNA就是遺傳物質(zhì)提供了寶貴的思路。隨著化學(xué)提純等技術(shù)的進(jìn)步，美國(guó)科學(xué)家艾弗里（Oswald Avery）、麥克勞德（Colin Macleod）和麥卡蒂（Maclyn McCarty）對(duì)格里菲斯的工作進(jìn)行了延伸，成功解釋了細(xì)菌轉(zhuǎn)化的原因，證明了引起轉(zhuǎn)化現(xiàn)象的是細(xì)胞內(nèi)的脫氧核糖核酸分子，而非當(dāng)時(shí)人們普遍認(rèn)為的蛋白質(zhì)，開(kāi)啟了分子遺傳學(xué)研究的大門(mén)。1953年，英國(guó)生物學(xué)家克里克（Francis Crick）和美國(guó)分子生物學(xué)家沃森（James Watson）建立的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，讓人們真正了解了遺傳信息的構(gòu)成和傳遞的途徑，正式開(kāi)啟了分子生物學(xué)時(shí)代。

在科學(xué)家破解“遺傳的秘密”的同時(shí)，1933年，德國(guó)物理學(xué)家魯斯卡（Ernst Ruska）研制出了世界首臺(tái)電子顯微鏡，讓人類(lèi)能夠更加清楚地認(rèn)識(shí)微生物細(xì)胞的詳細(xì)結(jié)構(gòu)，為 探索 更加微觀(guān)的生物世界奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。微生物學(xué)研究便逐漸成為生物學(xué)研究領(lǐng)域的“明星”，被推到了整個(gè)生命科學(xué)發(fā)展的前沿，獲得了迅速的發(fā)展，大約1/3的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者都是由于其在微生物問(wèn)題研究中獲得的成就而獲得殊榮。

1946年，美國(guó)遺傳學(xué)家萊德伯格（Joshua Lederberg）與塔特姆（Edward Tatum）通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的遺傳重組。他們把兩個(gè)需要不同生長(zhǎng)因子的大腸桿菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型混合培養(yǎng)在基本培養(yǎng)基上時(shí)出現(xiàn)了野生型，而分別培養(yǎng)時(shí)則從未出現(xiàn)，從而說(shuō)明了遺傳重組的普遍性。1952年，萊德伯格發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的F因子，揭示了作為供體細(xì)胞的細(xì)菌可以把遺傳物質(zhì)傳遞給作為受體細(xì)胞的細(xì)菌。萊德伯格的一系列研究證明了特定細(xì)菌可通過(guò)雜交方式進(jìn)行繁殖，有力地反駁了當(dāng)時(shí)科學(xué)界認(rèn)為的“細(xì)菌太過(guò)簡(jiǎn)單，不適合進(jìn)行遺傳分析研究”的觀(guān)點(diǎn)。此外，萊德伯格在研究中還創(chuàng)立了一套強(qiáng)有力的細(xì)菌遺傳學(xué)試驗(yàn)方法，為細(xì)菌遺傳學(xué)的建立奠定了基礎(chǔ)，后續(xù)對(duì)細(xì)菌遺傳學(xué)的研究大多基于這一試驗(yàn)方法開(kāi)展。

1977年，美國(guó)科學(xué)家烏斯（Carl Woese）率先利用核糖核酸（RNA）研究原核生物的進(jìn)化關(guān)系，提出了“生物三域理論”，即可將自然界的生命分為細(xì)菌、古生菌和真核生物三域，揭示了各種微生物之間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系，使微生物學(xué)研究進(jìn)入成熟階段。在這一階段，研究者更多地在基因和分子水平上研究和揭示微生物的生命活動(dòng)規(guī)律，包括研究微生物大分子結(jié)構(gòu)和功能，不同生理類(lèi)型微生物的各種代謝途徑、代謝活動(dòng)等，微生物的形態(tài)構(gòu)建和分化、病毒的裝配以及微生物的進(jìn)化等。

微生物學(xué)的基礎(chǔ)理論和獨(dú)特實(shí)驗(yàn)技術(shù)催生了大量理論性、交叉性、應(yīng)用性和實(shí)驗(yàn)性分支學(xué)科飛速發(fā)展。同時(shí)，人類(lèi)在應(yīng)用微生物改善生產(chǎn)、生活方面，也朝著更有效、更可控的方向發(fā)展，如以大腸桿菌等細(xì)菌細(xì)胞為工具進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移、編輯等，或通過(guò)基因工程技術(shù)開(kāi)發(fā)菌種資源提高發(fā)酵工程效率。

新一輪 科技 革命的

戰(zhàn)略前沿領(lǐng)域——微生物組

人類(lèi)對(duì)微生物的研究已超過(guò)百年，越來(lái)越多的研究表明了微生物在人類(lèi)生產(chǎn)、生活中的重要作用。然而，盡管隨著顯微技術(shù)、成像技術(shù)、測(cè)序技術(shù)等的不斷發(fā)展，人類(lèi)對(duì)微生物的研究經(jīng)歷了從生理、生化到分子層面的演進(jìn)，但我們對(duì)微生物依然缺乏了解，從數(shù)量上看目前人類(lèi)所認(rèn)知的微生物還不足其總量的1%。

隨著人類(lèi)對(duì)生命奧秘的 探索 越來(lái)越深入、越來(lái)越迫切，生命科學(xué)與其他科學(xué)的融合交叉也越來(lái)越密切，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等研究逐步形成體系，把單個(gè)生命體作為一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)、把生態(tài)系統(tǒng)作為一個(gè)有機(jī)整體進(jìn)行研究，已成為當(dāng)今生命科學(xué)研究的主要特征，對(duì)微生物的研究也是如此。目前，學(xué)術(shù)界界定的微生物組是指一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)中全部微生物資源及生命信息，包括它們與其環(huán)境中生物和非生物因子之間的各種關(guān)系。可以說(shuō)，從人到地球生態(tài)系統(tǒng)的各種大大小小的系統(tǒng)中，微生物組無(wú)處不在，且互相緊密結(jié)合，微生物組的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和正常運(yùn)轉(zhuǎn)是人類(lèi) 健康 、生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定的重要保障。

自2007年美國(guó)啟動(dòng)“人類(lèi)微生物組計(jì)劃”以來(lái)，加拿大、日本、法國(guó)、歐盟、中國(guó)積極參與，并先后啟動(dòng)了相關(guān)的微生物組計(jì)劃，足以說(shuō)明世界各國(guó)已將微生物組研究作為戰(zhàn)略 科技 前沿領(lǐng)域。從研究方式看，微生物組更加強(qiáng)調(diào)多學(xué)科的交叉會(huì)聚和跨領(lǐng)域的合作研究。從技術(shù)手段看，除了培養(yǎng)組學(xué)、高通量測(cè)序和生物信息技術(shù)等為代表的新一代微生物學(xué)技術(shù)外，宏基因組學(xué)技術(shù)在微生物組研究中也發(fā)揮了重要作用，它運(yùn)用功能基因篩選或測(cè)序分析等手段，通過(guò)對(duì)環(huán)境樣品中的微生物群體基因組進(jìn)行研究，對(duì)微生物多樣性、種群結(jié)構(gòu)、進(jìn)化關(guān)系、功能活性、相互協(xié)作關(guān)系及與環(huán)境之間的關(guān)系進(jìn)行解析。從應(yīng)用前景看，目前微生物組研究主要圍繞系統(tǒng)解析微生物組的結(jié)構(gòu)和功能、厘清相關(guān)調(diào)控機(jī)制等方面開(kāi)展，并逐步形成了從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)新鏈條。以被稱(chēng)為“人類(lèi)第二基因組”的人類(lèi)微生物組為例，現(xiàn)有研究表明人體微生物組在消化、代謝、免疫、疾病預(yù)防和治療等方面都發(fā)揮著重要作用。目前，腸道菌群檢測(cè)已經(jīng)轉(zhuǎn)化為臨床技術(shù)，可用于癌癥篩查、疾病治療和藥物開(kāi)發(fā)等方面。同時(shí)，在代謝病治療，尤其是肥胖癥和糖尿病的治療上，微生物組的研究成果也發(fā)揮了重要作用。

為了更大限度地發(fā)掘和研究不同生態(tài)系統(tǒng)中的微生物組資源，2016年5月美國(guó)宣布啟動(dòng)“國(guó)家微生物組計(jì)劃”以支持跨學(xué)科研究，開(kāi)發(fā)平臺(tái)技術(shù)，解決不同生態(tài)系統(tǒng)中微生物的基本問(wèn)題，并提高微生物數(shù)據(jù)的訪(fǎng)問(wèn)等。我國(guó)也非常重視對(duì)微生物組的研究，《“十三五”國(guó)家 科技 創(chuàng)新規(guī)劃》就將人體微生物組研究擺在了重要位置，明確提出了“開(kāi)展人體微生物組解析及調(diào)控等關(guān)鍵技術(shù)研究”的任務(wù)?！丁笆濉鄙锛夹g(shù)創(chuàng)新專(zhuān)項(xiàng)規(guī)劃》還確定了“力爭(zhēng)在微生物組學(xué)技術(shù)等方面取得重大突破，使相關(guān)研究水平進(jìn)入世界先進(jìn)行列”的目標(biāo)要求。2017年12月，“中國(guó)科學(xué)院微生物組計(jì)劃”正式啟動(dòng)，該計(jì)劃匯集了國(guó)內(nèi)微生物組研究領(lǐng)域的權(quán)威機(jī)構(gòu)，包括中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所、北京協(xié)和醫(yī)院等14家機(jī)構(gòu)，聚焦“人體和環(huán)境 健康 ”微生物組研究，為人類(lèi) 健康 問(wèn)題和 社會(huì) 可持續(xù)發(fā)展提供新的解決之道?？梢灶A(yù)見(jiàn)在不久的將來(lái)，微生物組研究的相關(guān)成果和技術(shù)將更加廣泛地滲透到醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、能源、工業(yè)、環(huán)保等領(lǐng)域，成為破解人類(lèi) 健康 、環(huán)境生態(tài)、資源瓶頸、糧食保障等重大問(wèn)題的重要路徑。

無(wú)處不在的微生物與人類(lèi)共同生存了數(shù)百萬(wàn)年，它們?cè)旄Ｓ谌祟?lèi)，也曾給人類(lèi)造成毀滅性的災(zāi)難，始終保持著“亦敵亦友”的奇妙關(guān)系。人類(lèi)對(duì)微生物的了解、 探索 任重而道遠(yuǎn)，對(duì)微生物組的研究也許正是我們打開(kāi)未知世界大門(mén)的鑰匙，我們期待著微生物組的研究能夠幫助人類(lèi)更好地了解微生物、利用微生物以應(yīng)對(duì)當(dāng)今和未來(lái)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

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