III期臨床研究證實(shí)：完全切除的III期黑色素瘤患者通過Yervoy（ipilimumab）治療改善生存獲益

III期臨床研究證實(shí)：完全切除的III期黑色素瘤患者通過Yervoy（ipilimumab）治療改善生存獲益

2016年10月08日訊 百時(shí)美施貴寶公司（紐約證交所代碼：BMY）今日公布的III期臨床研究CA184-029（EORTC 18071）結(jié)果顯示，對(duì)于完全切除手術(shù)后存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的III期黑色素瘤患者，10mg/kg的Yervoy和安慰劑相比在所有生存終點(diǎn)上均展現(xiàn)出卓越療效。

在這項(xiàng)研究中，Yervoy與安慰劑相比顯著提高了總生存率（OS）（HR=0.72 [95.1% CI: 0.58-0.88; p=0.001]），次要終點(diǎn)5年OS， Yervoy組和安慰劑組分別為65.4%和54.4%。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）同樣作為次要終點(diǎn)也得到了顯著提高（HR=0.76 [95.8% CI: 0.64-0.92; p=0.002]），Yervoy組和安慰劑組分別為48.3%和38.9%。本次長達(dá)五年的研究更新，再次印證此前在Yervoy組觀察到的無復(fù)發(fā)生存率（主要終點(diǎn)）獲益（HR=0.76 [95% CI: 0.64-0.89; p

在今天舉行的2016歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）上發(fā)布的這些數(shù)據(jù)，將同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》；同時(shí)還將在今天（歐洲中部夏令時(shí)間10月8日下午5:00-5:15）期間在主席研討會(huì)上展示（摘要編號(hào)LBA2_PR）。

"多數(shù)III期黑色素瘤患者盡管接受了手術(shù)治療，其仍然會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，顯示出在輔助治療方面目前仍缺乏有效的系統(tǒng)性治療方案，存在未滿足的醫(yī)療需求"，法國維勒瑞夫古斯塔夫·魯西癌癥研究所所長Alexander M.M. Eggermont醫(yī)學(xué)博士、理學(xué)博士指出，"在CA184-029研究中，Yervoy展現(xiàn)出在總生存、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存和無復(fù)發(fā)生存等諸多方面的優(yōu)勢(shì)，這為黑色素瘤輔助治療提供了新思路。"

III期黑色素瘤尚未散播到遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或身體其它器官組織，治療時(shí)需要手術(shù)切除原發(fā)腫瘤和累及淋巴結(jié)。由于III期黑色素瘤的異質(zhì)性， IIIA、IIIB和IIIC期患者的生存率存在較大差異，分別為78%、59%和40%。

百時(shí)美施貴寶公司黑色素瘤和泌尿生殖道腫瘤開發(fā)負(fù)責(zé)人Vicki Goodman醫(yī)學(xué)博士指出："CA184-029研究的結(jié)果對(duì)于學(xué)術(shù)界來說是一個(gè)重大突破，也進(jìn)一步證明了百時(shí)美施貴寶一直以來對(duì)改善各期黑色素瘤患者生存方面所作的努力。Yervoy作為首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，針對(duì)完全切除的III期黑色素瘤高?；颊?，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上展現(xiàn)出顯著的生存獲益。我們將對(duì)免疫腫瘤（I-O）治療和不同的劑量選擇進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，繼續(xù)推動(dòng)黑色素瘤治療全方位研究。"

關(guān)于晚期黑色素瘤

黑色素瘤是一種以皮膚中色素生成細(xì)胞（黑色素細(xì)胞）的生長失控為特征的皮膚癌。作為黑色素瘤中致死性最高的一種類型，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤發(fā)生在腫瘤播散至超過皮膚表面、進(jìn)入淋巴結(jié)、肺、腦或其他器官組織時(shí)。根據(jù)是否為原位癌、腫瘤的厚度、潰瘍形成、是否擴(kuò)散至淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處播散的距離，黑色素瘤一共可分為五期（0-IV期）。III期黑色素瘤已擴(kuò)散至區(qū)域淋巴結(jié)，但尚未播散到遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或身體其他部位（造成轉(zhuǎn)移），其治療需要手術(shù)切除原發(fā)腫瘤和局部累及淋巴結(jié)。

索拉非尼片的索拉非尼片

索拉非尼片為多激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長。臨床用于治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。
通用名：索拉非尼片
英文通用名：Sorafenib tosylate
漢語拼音：Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian
成分
化學(xué)名：4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸鹽。
實(shí)驗(yàn)式：C21H16ClF3N4O3 * C7H8O3S。
分子量：637.0克/摩爾。
性狀
本品為紅色圓形片
適應(yīng)癥
治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。
規(guī)格
0.2g
用法用量
推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g（2x0.2g），每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。
服用方法：口服，以一杯溫水吞服。
治療時(shí)間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng)
禁忌
對(duì)索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴(yán)重過敏癥狀的患者禁用。
注意事項(xiàng)
尚缺乏充分的中國人群臨床研究數(shù)據(jù)，因此須在有本品使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
皮膚毒性：手足皮膚反應(yīng)和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為NCI CTC（國際腫瘤通用毒性標(biāo)準(zhǔn)）1到2級(jí)，且多于開始服用索拉非尼后的6周內(nèi)出現(xiàn)。對(duì)皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時(shí)性停藥或/和對(duì)索拉非尼進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于皮膚毒性嚴(yán)重且反應(yīng)持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。嚴(yán)重者應(yīng)永久停藥。
高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發(fā)病率會(huì)增加。藥物相關(guān)的高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。應(yīng)常規(guī)監(jiān)控血壓，如有需要?jiǎng)t按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療。對(duì)應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象的患者需考慮永久停用索拉非尼。
出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血的機(jī)會(huì)。嚴(yán)重出血病不常見。一旦出現(xiàn)需治療，建議考慮永久停用索拉非尼。
華法林：部分同時(shí)服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發(fā)出血或凝血時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高。對(duì)合用華法林的患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間、INR值并注意臨床出血跡象。
傷口愈合并發(fā)癥：服用索拉非尼對(duì)傷口愈合的影響未進(jìn)行專門的研究。需要做大手術(shù)的患者建議暫停索拉非尼，手術(shù)后患者何時(shí)再應(yīng)用索拉非尼的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此決定患者再次服用前應(yīng)先從臨床考慮，確保傷口愈合。
心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗(yàn)11213中，治療相關(guān)的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率（2.9%）高于安慰劑組（0.4%）。不穩(wěn)定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒有入組該試驗(yàn)。對(duì)于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應(yīng)該考慮暫時(shí)或長期終止索拉非尼的治療。
胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見。在使用索拉非尼的患者中報(bào)告出現(xiàn)胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔未伴隨顯在腹腔內(nèi)腫瘤出現(xiàn)，應(yīng)停止本品治療（見【不良反應(yīng)】）。
肝損：沒有肝損害Child Pugh C級(jí)的患者的研究資料。由于索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中暴露量會(huì)升高。
藥物相互作用
索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時(shí)，后兩者的藥時(shí)曲線下面積(AUC)將分別增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述現(xiàn)象是否具有臨床意義，但一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時(shí)應(yīng)注意密切觀察。索拉非尼與酮康唑合用時(shí)較安全。從理論上說，任何能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。索拉非尼是CYP2C9的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，因此，它有可能會(huì)升高其他經(jīng)CYP2C9代謝的藥物的血藥濃度。當(dāng)索拉非尼與其他治療范圍較窄的CYP2C9底物(如塞來昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等)合用時(shí)應(yīng)注意觀察，以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
藥物過量
尚無索拉非尼服用過量的特殊治療措施。
索拉非尼的最高劑量為0.8 g每日兩次，在此劑量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。
如懷疑服用過量，則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察和相應(yīng)的支持療法。
藥理及藥代動(dòng)力學(xué)
索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長.
與口服溶液相比，索拉非尼片的相對(duì)生物利用度為38%~49%；高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。索拉非尼達(dá)峰時(shí)間約為3小時(shí)，平均消除半衰期約為25~48小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。索拉非尼主要通過肝臟代謝酶CYP3A4進(jìn)行氧化代謝，以及通過UGT1A9進(jìn)行葡萄糖苷酸化代謝。目前已知索拉非尼有8種代謝產(chǎn)物，其中5種可在索拉非尼達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的患者血漿中檢測(cè)到。索拉非尼主要以原形物（占總劑量51%）和代謝物方式隨糞便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代謝產(chǎn)物（占總劑量19%）隨尿液排泄。
不良反應(yīng)
索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中，最常見的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級(jí)和4級(jí)不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的31%和7%，而安慰劑對(duì)照組患者則分別為22%和6%。
用藥提示
患者在服藥之前應(yīng)仔細(xì)閱讀產(chǎn)品說明書及患者須知。應(yīng)告知患者在服藥期間必須采取有效避孕措施，以及在停藥至少2周之后方可嘗試懷孕。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無需加大劑量。當(dāng)患者在服藥期間出現(xiàn)手足部皮疹，應(yīng)及時(shí)聯(lián)絡(luò)醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)處理。
貯藏
低于25℃密封保存，請(qǐng)將藥物放到兒童觸及不到的地方。
包裝
60片/盒，鋁鋁包裝
有效期
30個(gè)月
腫瘤專家點(diǎn)評(píng)晚期腎癌新藥Sorafenib
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 周愛萍 孫燕
由拜耳藥業(yè)開發(fā)的多靶點(diǎn)新藥Sorafenib(索拉非尼，商品名Nexavar)2005年12月經(jīng)美國食品藥品局（FDA）批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。
腎癌如果超越了手術(shù)切除的范圍，多年來主要以生物治療或生物化學(xué)治療為主，但療效不理想，中位生存期只有10個(gè)月左右。當(dāng)一線方案失敗后，更無有效的二線方案。
拜耳和Onyx藥業(yè)公司從腫瘤的發(fā)生機(jī)理和腫瘤生長需要新生血管提供營養(yǎng)入手，聯(lián)合研制了Sorafenib。Sorafenib是一種口服的新穎靶向治療藥物，能抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多種受體的酪氨酸激酶活性。Sorafenib具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長的目的。
Sorafenib在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在美國和歐洲進(jìn)行的治療晚期腎癌的III期隨機(jī)臨床研究中，903例接受過一次系統(tǒng)治療(生物免疫或化療)失敗的晚期腎癌病人隨機(jī)分為兩組，一組接受Sorafenib，另一組接受安慰劑治療。中期分析時(shí)已發(fā)生222例死亡事件，結(jié)果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%，另分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定。Sorafenib組的無進(jìn)展生存期較安慰劑組延長一倍(5.8vs2.8個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.51)，且Sorafenib較安慰劑治療顯著改善了病人的生活質(zhì)量。Sorafinib組的生存期較安慰劑組長，風(fēng)險(xiǎn)比為0.72，但這一差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于這只是中期分析的結(jié)果，因此需到試驗(yàn)最終分析時(shí)才能對(duì)生存期作最后的比較。
Sorafenib治療的耐受性良好，主要的不良反應(yīng)為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發(fā)、惡心/嘔吐和食欲不振。
美國FDA正是基于這一臨床試驗(yàn)的結(jié)果快速批準(zhǔn)了Sorafenib作為晚期腎癌治療的藥物，“這是近10多年來唯一被FDA批準(zhǔn)的用于治療腎癌的新藥”，也是腎癌治療取得的一個(gè)重大進(jìn)展。
至今，臨床試驗(yàn)考察了Sorafenib對(duì)20多種惡性腫瘤的療效，已接受其治療的病人已超過4000多例。目前正在開展Sorafenib治療肝癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和皮膚癌的III期臨床試驗(yàn)。預(yù)計(jì)Sorafenib治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)將2006年開始。
Sorafenib是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物。目前Sorafenib正在由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的孫燕院士作為主要研究者在亞洲開展臨床試驗(yàn)。我國有四家單位參與這一工作，試驗(yàn)的主要對(duì)象是有病理證實(shí)的無法手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的晚期腎透明細(xì)胞癌，這些患者既往最多可以接受過一次系統(tǒng)的治療。

腫瘤免疫治療都包括哪些?。?/span>

癌癥免疫療法，是通過增強(qiáng)自身免疫功能以清除腫瘤細(xì)胞的技術(shù)。癌癥免疫療法可以分為四個(gè)主要類別：非特異性免疫增強(qiáng)劑、疫苗、過繼療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

非特異性免疫增強(qiáng)劑

非特異性免疫增強(qiáng)劑并不專一性地針對(duì)腫瘤細(xì)胞，而是通過整體上調(diào)機(jī)體的免疫功能來獲得對(duì)癌癥更好的作用效果。作為最早的癌癥免疫療法，非特異性免疫增強(qiáng)劑早在上個(gè)世紀(jì)90年代便被應(yīng)用于臨床。最為常見的非特異性免疫增強(qiáng)劑包括白介素（Interleukins）和干擾素（Interferons）等。由于人體免疫系統(tǒng)扮演著識(shí)別“敵我”的功能，非特異性地上調(diào)其功能往往會(huì)造成對(duì)機(jī)體的誤傷從而產(chǎn)生較為嚴(yán)重的副作用如流感樣癥狀、皮疹、白細(xì)胞減少等，因此非特異性免疫增強(qiáng)劑的使用受到了局限，更多的情況下作為輔助用藥與其他免疫療法或化療聯(lián)合應(yīng)用。

而癌癥疫苗和過繼療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為新興癌癥免疫療法的代表，更為受到研究者與市場(chǎng)的關(guān)注。在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)迭代日新月異，不斷出現(xiàn)的參與者逐漸形成了群雄割據(jù)的局面，資本瘋狂涌入，共同構(gòu)筑起人類與癌癥戰(zhàn)場(chǎng)的最前線。

疫苗

目前經(jīng)美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)用于癌癥治療的疫苗共有四種，分別是用于預(yù)防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix、用于預(yù)防肝癌的乙肝疫苗和用于治療晚期前列腺癌的Provenge。

人乳頭瘤病毒HPV被認(rèn)為是90%以上的宮頸癌的誘因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七類亞型可通過接種九價(jià)HPV疫苗進(jìn)行預(yù)防。同樣地，在中國90%以上的原發(fā)性肝癌患者均為HBsAg陽性的乙肝患者，通過接種乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

與通過預(yù)防癌癥相關(guān)病毒感染而“曲線救國”的預(yù)防性癌癥疫苗不同，治療性癌癥疫苗Provenge是第一款真正意義上的癌癥疫苗。這款疫苗通過分離患者的樹突狀細(xì)胞并在體外與特異性高表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培養(yǎng)，使得樹突狀細(xì)胞“耳濡目染”地學(xué)會(huì)識(shí)別這一特異性抗原。在輸回患者體內(nèi)后，樹突狀細(xì)胞將PAP抗原處理并呈遞給T細(xì)胞，后者則找到體內(nèi)表達(dá)有PAP的前列腺癌細(xì)胞并進(jìn)行撲滅。

除了常規(guī)的癌癥疫苗外，有部分研究者也將溶瘤病毒歸為癌癥免疫療法的一個(gè)分支。原本“無惡不作”的病毒經(jīng)基因改造后能夠特異性地感染腫瘤細(xì)胞，通過在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制殺傷腫瘤，這一過程中釋放出的腫瘤細(xì)胞抗原則能夠引起免疫反應(yīng)來強(qiáng)化溶瘤病毒的治療效果。溶瘤病毒應(yīng)用上最大的障礙在于其本身也是免疫系統(tǒng)的目標(biāo)之一，因此往往需要采用瘤內(nèi)注射或聯(lián)合免疫抑制劑使用。而在一些處于臨床早期的溶瘤病毒產(chǎn)品中，已經(jīng)開始嘗試著采用靜脈注射這一常規(guī)給藥途徑，希望能夠進(jìn)一步拓展溶瘤病毒的應(yīng)用前景。

過繼細(xì)胞療法

1984年，Linda Taylor來到美國國家癌癥研究院，尋求治療她所罹患的晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的方法。癌癥免疫學(xué)家Steven Rosenberg接待了她。在分離了一部分Taylor的淋巴細(xì)胞后，研究人員將大劑量的IL-2用于刺激淋巴細(xì)胞，并把得到的淋巴因子活化殺傷細(xì)胞（LAK cell）輸回到她體內(nèi)。Taylor的病情逐漸穩(wěn)定并恢復(fù)。

近30年來，歷史也見證了過繼細(xì)胞療法從第一代的LAK療法，經(jīng)細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TIL療法、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細(xì)胞CAR-T和腫瘤特異性T細(xì)胞受體基因工程細(xì)胞TCR-T的技術(shù)變革。Juno Therapeutics的CAR-T候選療法JCAR015的I期臨床結(jié)果顯示，有91%的成年急性淋巴細(xì)胞白血病患者經(jīng)JCAR015治療后獲得了完全緩解，盡管總生存期的延長并不顯著，但所有人都對(duì)這種結(jié)合了基因工程和細(xì)胞療法的嶄新技術(shù)給予了厚望。

T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別依賴于T細(xì)胞受體TCR與腫瘤細(xì)胞表面MHC-抗原復(fù)合物的結(jié)合，而許多腫瘤細(xì)胞在不斷的“進(jìn)化”過程中形成了通過降低MHC表達(dá)等手段逃避T細(xì)胞識(shí)別的能力。針對(duì)這一困境，研究者們一方面通過基因突變和篩選寄希望于找到與MHC-抗原復(fù)合物具有高親和力的基因工程TCR，另一方面試圖通過讓T細(xì)胞表達(dá)能繞過MHC直接結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原的受體來將T細(xì)胞“錨定”在腫瘤細(xì)胞上。這兩種不同的研究方向分別催生了TCR-T和CAR-T的誕生。

TCR-T技術(shù)作為傳統(tǒng)過繼細(xì)胞療法技術(shù)的延伸，其識(shí)別腫瘤抗原的能力依賴于表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物（MHC），這在一定程度上限制了它在不同人群間的應(yīng)用廣度和整體效果。但TCR-T最大的優(yōu)勢(shì)在于其不但識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原，對(duì)于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗原同樣能夠通過MHC的提遞而進(jìn)行識(shí)別，這使得其針對(duì)的腫瘤類型相對(duì)于CAR-T要廣得多。

第五代過繼細(xì)胞療法的光芒雖然耀目，但就目前而言它依然無法撼動(dòng)手術(shù)、化療和放療在腫瘤治療領(lǐng)域的統(tǒng)治地位。在臨床試驗(yàn)中CAR-T同樣暴露出了許多亟需改善的問題和癥結(jié)，如不明原因的疾病復(fù)發(fā)、致命的細(xì)胞因子風(fēng)暴等等。

單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint inhibitor）抑制劑

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗體是目前研究最多，臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1起作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，其表達(dá)于活化的T細(xì)胞，B細(xì)胞及髓系細(xì)胞，其有兩個(gè)配體，即程序性死亡分子配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈細(xì)胞都表達(dá)，PD-L1在多種組織也有表達(dá)。PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的殺傷功能，對(duì)人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用。華裔科學(xué)家陳列平實(shí)驗(yàn)室首先發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤組織高表達(dá)，而且調(diào)節(jié)腫瘤浸潤C(jī)D8+ T細(xì)胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤有重要的意義。?

PD-1/PD-L1抑制劑能夠特異性地和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合來抑制其表達(dá)，從而能夠使功能受抑制的T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別功能，從而實(shí)現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)達(dá)到抗癌作用。

近年來，已有多種PD-1/PD-L1單克隆抗體在腫瘤免疫治療的臨床研究迅速開展。目前PD-1抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸鱗癌等，Nivolumab還被FDA批準(zhǔn)可用于治療腎癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab等單克隆抗體也已進(jìn)入多個(gè)III期臨床研究中，覆蓋非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多個(gè)瘤種。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面的一種跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反應(yīng)的啟動(dòng)階段，其激活能夠抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答的啟動(dòng)，從而導(dǎo)致活化的T細(xì)胞減少并阻止記憶性T細(xì)胞的生成。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細(xì)胞失去活性，從而實(shí)現(xiàn)了腫瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

數(shù)個(gè)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CTLA-4后能夠恢復(fù)T細(xì)胞的活性并延長記憶性T細(xì)胞的存活時(shí)間，從而恢復(fù)身體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫功能，使得腫瘤的控制率提高，據(jù)此研發(fā)了抗CTLA-4 的特異性單克隆抗體。?

目前兩種CTLA-4抑制劑Ipilimumab已被FDA批準(zhǔn)用于III期黑色素瘤的輔助治療和晚期黑色素瘤的治療， 而Ipilimumab和Tremelimumab在腎癌、前列腺癌、肺癌等的臨床研究已廣發(fā)開展。早期期臨床研究結(jié)果顯示兩種單抗無論是單藥還是聯(lián)合IL-2、PD-1/PD-L1抑制劑或化療均顯示安全有效。

其它如增強(qiáng)T細(xì)胞第二信號(hào)從而促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞活化和增殖的單抗類，如腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB單抗尚在研發(fā)中。

2014年末，Science雜志對(duì)2015年科技的重要突破做出了預(yù)測(cè)，聯(lián)合免疫療法也在其中。早在上個(gè)世紀(jì)人們就意識(shí)到，癌癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是源自正常細(xì)胞一個(gè)基因、一個(gè)蛋白的改變，聯(lián)合療法才是癌癥治療的關(guān)鍵。上海敦復(fù)醫(yī)院是上海第一批開展腫瘤免疫治療的醫(yī)院，目前已經(jīng)為2500人次提供了腫瘤免疫治療，如果你有腫瘤免疫治療需求，請(qǐng)聯(lián)系我們>>40 08 9 99 8 200

醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的基石是生命科學(xué)，隨著對(duì)腫瘤生成發(fā)展現(xiàn)象的研究不斷深入和突破，疾病治療手段將更加豐富多樣。在不遠(yuǎn)的未來，針對(duì)高效低毒的新型腫瘤靶點(diǎn)的藥物研發(fā)、細(xì)胞療法的安全性和經(jīng)濟(jì)性改造、克服耐藥性的聯(lián)合用藥方案以及以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)為主的精準(zhǔn)醫(yī)療將是癌癥治療領(lǐng)域最為引人關(guān)注的方向。而免疫治療恰恰是最為有希望的關(guān)鍵點(diǎn)！

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