潘李鋒Nature子刊發(fā)表細胞自噬與疾病關聯(lián)新發(fā)現(xiàn)

潘李鋒Nature子刊發(fā)表細胞自噬與疾病關聯(lián)新發(fā)現(xiàn)

2016年10月05日訊 細胞自噬是一種在真核細胞中高度受調控的、溶酶體依賴性的重要細胞代謝過程，主要參與降解細胞內的大型蛋白聚集體、衰老損傷的細胞器以及侵入細胞的病原體等。它的功能異常與多種神經退行性疾病的發(fā)生密切相關。

Optineurin（OPTN） 是一個多功能的自噬受體蛋白，在細胞選擇性自噬的底物識別環(huán)節(jié)發(fā)揮著重要的作用，被報道參與選擇性自噬降解細胞內衰老損傷的線粒體、毒性的蛋白聚集體以及入侵細胞的病原體，它的基因突變導致的功能異常與諸多神經退行性疾病的發(fā)生密切相關，如原發(fā)性開角型青光眼（POAG）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）。同時，近期的遺傳學研究表明：蛋白激酶TBK1的多種缺失體和點突變體與神經退行性疾病ALS的發(fā)生有關，尤其是位于與OPTN相互作用的C末端區(qū)域的TBK1 E696K突變體和690-713缺失體。此外，在Parkin介導的降解線粒體的選擇性自噬（mitophagy）過程中，TBK1能夠與自噬受體蛋白OPTN相互作用，進而磷酸化OPTN的LIR區(qū)域和UBAN結構域，從而參與調控相關的選擇性細胞自噬過程。但是，迄今為止，關于OPTN蛋白與TBK1相互作用的結構基礎以及與POAG和ALS疾病相關的基因突變的致病機制仍然未知。

近期，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室潘李鋒研究組在國際期刊《自然-通訊》（Nature Communications）發(fā)表了題為Structural insights into the interaction and disease mechanism of neurodegenerative disease-associated optineurin and TBK1 proteins 的研究論文。該團隊首先運用一系列的生化手段得到OPTN與TBK1發(fā)生相互作用的最小結合片段，然后運用X射線晶體衍射分析技術成功解析了OPTN與TBK1的復合物結構以及相關的TBK1與NAP1的復合物結構。這些解析的復合物結構不僅首次闡述了蛋白激酶TBK1與OPTN和NAP1相互作用的分子機制，揭示了一種TBK1識別不同腳手架蛋白的通用結合模式，而且從結構水平解釋了POAG相關的OPTN E50K突變體和與ALS相關聯(lián)的TBK1 E696K突變體的致病機制。此外，通過一系列的生物化學和細胞生物學實驗發(fā)現(xiàn)：OPTN 的E50K突變不僅能增強與TBK1的相互作用，而且還能改變OPTN在細胞內的聚集狀態(tài)；并且在細胞內，TBK1 E696K點突變能特異性地打破TBK1與OPTN的相互作用，但并不顯著影響TBK1與其它受體蛋白的相互作用。此項研究為進一步理解和闡明自噬受體蛋白OPTN的作用機制、蛋白激酶TBK1參與調節(jié)OPTN介導的選擇性細胞自噬分子機制以及TBK1和OPTN相關的基因突變引起神經退行性疾病的致病機理提供了重要的結構基礎。

潘李鋒課題組的博士生李發(fā)祥為本文的第一作者，上述研究工作得到國家青年千人計劃項目、科技部國家重點研發(fā)專項項目、科技部“973”計劃青年專題項目、國家自然科學基金委面上項目、上海市啟明星項目、生命有機化學國家重點實驗室及中科院的資助。

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