第四軍醫(yī)大學(xué)合作發(fā)表Nature子刊文章解析造血微環(huán)境

佚名 2024-05-30 20:33:01

第四軍醫(yī)大學(xué)合作發(fā)表Nature子刊文章解析造血微環(huán)境

2016年10月05日訊來(lái)自City of Hope醫(yī)學(xué)中心和第四軍醫(yī)大學(xué)的聯(lián)合研究小組，采用腎臟包膜異位成骨移植

、單細(xì)胞定量PCR技術(shù)、基因敲除小鼠和特異性細(xì)胞清除等方法

，證實(shí)骨相關(guān)的Sca1+基質(zhì)前體細(xì)胞可發(fā)育成為造血微環(huán)境的多種構(gòu)成細(xì)胞

，從而調(diào)控造血干細(xì)胞自我更新和分化。

該論文的第一作者是第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院的胡興斌副教授

，通訊作者是美國(guó)City of Hope醫(yī)學(xué)中心的Ching-cheng Chen助理教授。胡興斌副教授的研究方向是造血微環(huán)境（Niche）的構(gòu)建機(jī)理和功能

，致力于通過(guò)解析Niche的形態(tài)建成過(guò)程

，挖掘參與Niche構(gòu)建的不同類型細(xì)胞的功能

。

造血干細(xì)胞（HSC）接收到來(lái)自于造血微環(huán)境的各種信號(hào)

，是造血干細(xì)胞自我更新和分化選擇的關(guān)鍵

，既往研究已經(jīng)鑒定出多種細(xì)胞

，構(gòu)建組成Niche，調(diào)控造血干細(xì)胞的自我更新和分化

，但這些Niche組建細(xì)胞之間的關(guān)系

、功能差異還不清楚。

在這篇新文章中

，研究人員通過(guò)不同的細(xì)胞表面標(biāo)記，分選了去除骨髓細(xì)胞以后的CD45-Ter119-CD31-CD166-CD146-Sca1+ （Sca1+）

、CD45-Ter119-CD31-CD166-CD146+ （CD146+）

、CD45-Ter119-CD31-CD166+CD146- （CD166+）三種骨相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞亞群

，體內(nèi)外證實(shí)Sca1+細(xì)胞可以發(fā)育成為CD146+前體細(xì)胞（中間細(xì)胞）

，并進(jìn)一步發(fā)育生成CD166+前體細(xì)胞。

上述三種細(xì)胞亞群

，均具有支持LT-HSC多向分化能力

；但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明

，CD146+和CD166+細(xì)胞亞群只能生成骨細(xì)胞

，而Sca1+細(xì)胞可以發(fā)育成骨細(xì)胞和CXCL12+基質(zhì)細(xì)胞；利用Cre誘導(dǎo)表達(dá)技術(shù)清除小鼠Sca1+細(xì)胞后

，HSC、CD146+細(xì)胞

、CD166+細(xì)胞和CXCL12+基質(zhì)細(xì)胞都會(huì)減少

；下調(diào)Sca1+細(xì)胞的SCF（干細(xì)胞因子）水平，HSC數(shù)量也隨之減少

。

Nature子刊論文解讀
！發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器參與癌癥轉(zhuǎn)移

在一項(xiàng)新的研究中

，來(lái)自美國(guó)普林斯頓大學(xué)的研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，他們以為是對(duì)癌癥如何在體內(nèi)擴(kuò)散---癌癥轉(zhuǎn)移---的直接調(diào)查卻發(fā)現(xiàn)了液-液相分離的證據(jù)：這個(gè)生物學(xué)研究的新領(lǐng)域研究生物物質(zhì)的液體團(tuán)塊如何相互融合

，類似于在熔巖燈或液態(tài)水銀中看到的運(yùn)動(dòng)

。相關(guān)研究結(jié)果作為封面文章發(fā)表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，論文標(biāo)題為“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”

。

論文通訊作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Yibin Kang說(shuō)

，“我們相信這是首次發(fā)現(xiàn)相分離與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)

?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">！?

他們的研究不僅將相分離與癌癥研究聯(lián)系在一起

，而且融合后的液體團(tuán)塊產(chǎn)生了比它們的部分之和更多的東西，自組裝成一種以前未知的細(xì)胞器（本質(zhì)上是細(xì)胞的一個(gè)器官）

。

Kang說(shuō)

，發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器是革命性的。他將其比作在太陽(yáng)系內(nèi)發(fā)現(xiàn)一顆新的星球

?div id="jfovm50" class="index-wrap">！坝行┘?xì)胞器我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)了100年或更久

，然后突然間

，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞器

！”

論文第一作者、Kang實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Mark Esposito說(shuō)

，這將改變?nèi)藗儗?duì)細(xì)胞是什么和做什么的一些基本看法

，“每個(gè)人上學(xué)

，他們都會(huì)學(xué)到‘線粒體是細(xì)胞的能量工廠’

，以及其他一些有關(guān)細(xì)胞器的知識(shí)，但是如今

，我們對(duì)細(xì)胞內(nèi)部的經(jīng)典定義

，對(duì)細(xì)胞如何自我組裝和控制自己的行為的經(jīng)典定義開(kāi)始出現(xiàn)轉(zhuǎn)變

。我們的研究標(biāo)志著在這方面邁出了非常具體的一步

。”

這項(xiàng)研究源于普林斯頓大學(xué)三位教授實(shí)驗(yàn)室的研究人員之間的合作

。這三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物學(xué)教授

，活體組織質(zhì)譜學(xué)的領(lǐng)先專家）；Cliff Brangwynne（普林斯頓大學(xué)生物工程計(jì)劃主任

，生物過(guò)程中相分離研究的先驅(qū)）。

Kang說(shuō)

，“Ileana是一名生物化學(xué)者，Cliff 是一名生物物理學(xué)者和工程師，而我是一名癌癥生物學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)者

。普林斯頓大學(xué)剛好是一個(gè)讓人們聯(lián)系和合作的美妙地方

。我們有一個(gè)非常小的校園

。所有的科研部門都緊挨著。Ileana實(shí)驗(yàn)室實(shí)際上與我的實(shí)驗(yàn)室在Lewis Thomas的同一層樓! 這些非常緊密的關(guān)系存在于非常不同的研究領(lǐng)域之間

，讓我們能夠從很多不同的角度引入技術(shù)

，讓我們能夠突破性地理解癌癥的代謝機(jī)制--它的進(jìn)展

、轉(zhuǎn)移和免疫反應(yīng)--也能想出新的方法來(lái)靶向它

。”

這項(xiàng)最新的突破性研究

，以這種尚未命名的細(xì)胞器為特色，為Wnt信號(hào)通路的作用增加了新的理解

。Wnt通路的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Eric Wieschaus于1995年獲得諾貝爾獎(jiǎng)

。Wnt通路對(duì)無(wú)數(shù)有機(jī)體的胚胎發(fā)育至關(guān)重要

，從微小的無(wú)脊椎動(dòng)物昆蟲到人類

。Wieschaus已發(fā)現(xiàn)，癌癥可以利用這個(gè)通路

，從本質(zhì)上破壞了它的能力

，使其以胚胎必須的速度生長(zhǎng)

，從而使腫瘤生長(zhǎng)

。

隨后的研究揭示

，Wnt信號(hào)通路在健康的骨骼生長(zhǎng)以及癌癥轉(zhuǎn)移到骨骼的過(guò)程中發(fā)揮著多重作用。Kang和他的同事們?cè)谘芯縒nt

、一種名為TGF-b的信號(hào)分子和一個(gè)名為DACT1的相對(duì)未知的基因之間的復(fù)雜相互作用時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了這種新的細(xì)胞器

。

Esposito說(shuō)

，把它想象成風(fēng)暴前的恐慌購(gòu)物

。事實(shí)證明，在暴風(fēng)雪前購(gòu)買面包和牛奶

，或者在大流行病即將到來(lái)時(shí)囤積洗手液和衛(wèi)生紙

，這不僅僅是人類的特征

。它們也發(fā)生在細(xì)胞水平上

。

下面是它的作用機(jī)制：驚慌失措的購(gòu)物者是DACT1，暴風(fēng)雪（或大流行?div id="4qifd00" class="flower right">

。┦荰GF-?

，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2）

，在暴風(fēng)雪面前，DACT1盡可能多地抓取它們，而這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞器則把它們囤積起來(lái)

。通過(guò)囤積CK2

，購(gòu)物者阻止了其他人制作三明治和消毒雙手

，即阻止了Wnt通路的健康運(yùn)行。

通過(guò)一系列詳細(xì)而復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)

，這些研究人員拼湊出了整個(gè)故事：骨腫瘤最初會(huì)誘導(dǎo)Wnt信號(hào)

，在骨骼中傳播（擴(kuò)散）

。然后

，骨骼中含量豐富的TGF-b激發(fā)了恐慌性購(gòu)物

，抑制了Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。腫瘤隨后刺激破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)

，擦去舊的骨組織

。( 健康的骨骼是在一個(gè)兩部分的過(guò)程中不斷補(bǔ)充的：破骨細(xì)胞擦去一層骨

，然后破骨細(xì)胞用新的材料重建骨骼)

。這進(jìn)一步增加了TGF-b的濃度，促使更多的DACT1囤積和隨后的Wnt抑制

，這已被證明在進(jìn)一步轉(zhuǎn)移中很重要

。

通過(guò)發(fā)現(xiàn)DACT1和這種細(xì)胞器的作用

，Kang和他的團(tuán)隊(duì)找到了新的可能的癌癥藥物靶點(diǎn)

。Kang說(shuō)，“比如

，如果我們有辦法破壞DACT1復(fù)合物，也許腫瘤會(huì)擴(kuò)散

，但它永遠(yuǎn)無(wú)法‘長(zhǎng)大’成為危及生命的轉(zhuǎn)移瘤

。這就是我們的希望

?div id="4qifd00" class="flower right">

！?

Kang和Esposito最近共同創(chuàng)立了KayoThera公司

，以他們?cè)贙ang實(shí)驗(yàn)室的合作為基礎(chǔ)

，尋求開(kāi)發(fā)治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者的藥物。Kang說(shuō)

，“Mark所做的那類基礎(chǔ)研究既呈現(xiàn)了突破性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)

，也能帶來(lái)醫(yī)學(xué)上的突破

?div id="4qifd00" class="flower right">

！?

這些研究人員發(fā)現(xiàn)

，DACT1還發(fā)揮著許多他們才開(kāi)始探索的其他作用

。Cristea團(tuán)隊(duì)的質(zhì)譜分析揭示了這種神秘細(xì)胞器中600多種不同的蛋白。質(zhì)譜分析可以讓科學(xué)家們找出在顯微鏡玻片上成像的幾乎任何物質(zhì)的確切成分

。

Esposito說(shuō)，“這是一個(gè)比控制Wnt和TGF-b更動(dòng)態(tài)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)節(jié)點(diǎn)

。這只是生物學(xué)新領(lǐng)域的冰山一角?div id="d48novz" class="flower left">

！?

Brangwynne說(shuō)

，相分離和癌癥研究之間的橋梁仍處于起步階段

，但它已經(jīng)顯示出巨大的潛力

。

他說(shuō)，“生物分子凝聚物在癌癥---它的生物發(fā)生

，特別是它通過(guò)轉(zhuǎn)移進(jìn)行擴(kuò)散---中發(fā)揮的作用仍然不甚了解。這項(xiàng)研究為癌癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和凝聚物生物物理學(xué)之間的相互作用提供了新的見(jiàn)解

，它將開(kāi)辟新的治療途徑?div id="d48novz" class="flower left">

！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

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