第四軍醫(yī)大學合作發(fā)表Nature子刊文章解析造血微環(huán)境

第四軍醫(yī)大學合作發(fā)表Nature子刊文章解析造血微環(huán)境

2016年10月05日訊 來自City of Hope醫(yī)學中心和第四軍醫(yī)大學的聯合研究小組，采用腎臟包膜異位成骨移植、單細胞定量PCR技術、基因敲除小鼠和特異性細胞清除等方法，證實骨相關的Sca1+基質前體細胞可發(fā)育成為造血微環(huán)境的多種構成細胞，從而調控造血干細胞自我更新和分化。

該論文的第一作者是第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院的胡興斌副教授，通訊作者是美國City of Hope醫(yī)學中心的Ching-cheng Chen助理教授。胡興斌副教授的研究方向是造血微環(huán)境（Niche）的構建機理和功能，致力于通過解析Niche的形態(tài)建成過程，挖掘參與Niche構建的不同類型細胞的功能。

造血干細胞（HSC）接收到來自于造血微環(huán)境的各種信號，是造血干細胞自我更新和分化選擇的關鍵，既往研究已經鑒定出多種細胞，構建組成Niche，調控造血干細胞的自我更新和分化，但這些Niche組建細胞之間的關系、功能差異還不清楚。

在這篇新文章中，研究人員通過不同的細胞表面標記，分選了去除骨髓細胞以后的CD45-Ter119-CD31-CD166-CD146-Sca1+ （Sca1+）、CD45-Ter119-CD31-CD166-CD146+ （CD146+） 、CD45-Ter119-CD31-CD166+CD146- （CD166+）三種骨相關的基質細胞亞群，體內外證實Sca1+細胞可以發(fā)育成為CD146+前體細胞（中間細胞），并進一步發(fā)育生成CD166+前體細胞。

上述三種細胞亞群，均具有支持LT-HSC多向分化能力；但體內實驗表明，CD146+和CD166+細胞亞群只能生成骨細胞，而Sca1+細胞可以發(fā)育成骨細胞和CXCL12+基質細胞；利用Cre誘導表達技術清除小鼠Sca1+細胞后，HSC、CD146+細胞、CD166+細胞和CXCL12+基質細胞都會減少；下調Sca1+細胞的SCF（干細胞因子）水平，HSC數量也隨之減少。

Nature子刊論文解讀！發(fā)現一種新的細胞器參與癌癥轉移

在一項新的研究中，來自美國普林斯頓大學的研究人員驚奇地發(fā)現，他們以為是對癌癥如何在體內擴散---癌癥轉移---的直接調查卻發(fā)現了液-液相分離的證據：這個生物學研究的新領域研究生物物質的液體團塊如何相互融合，類似于在熔巖燈或液態(tài)水銀中看到的運動。相關研究結果作為封面文章發(fā)表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，論文標題為“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

論文通訊作者、普林斯頓大學分子生物學教授Yibin Kang說，“我們相信這是首次發(fā)現相分離與癌癥轉移有關?！?

他們的研究不僅將相分離與癌癥研究聯系在一起，而且融合后的液體團塊產生了比它們的部分之和更多的東西，自組裝成一種以前未知的細胞器（本質上是細胞的一個器官）。

Kang說，發(fā)現一種新的細胞器是革命性的。他將其比作在太陽系內發(fā)現一顆新的星球?！坝行┘毎魑覀円呀浾J識了100年或更久，然后突然間，我們發(fā)現了一種新的細胞器！”

論文第一作者、Kang實驗室博士后研究員Mark Esposito說，這將改變人們對細胞是什么和做什么的一些基本看法，“每個人上學，他們都會學到‘線粒體是細胞的能量工廠’，以及其他一些有關細胞器的知識，但是如今，我們對細胞內部的經典定義，對細胞如何自我組裝和控制自己的行為的經典定義開始出現轉變。我們的研究標志著在這方面邁出了非常具體的一步?！?

這項研究源于普林斯頓大學三位教授實驗室的研究人員之間的合作。這三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物學教授，活體組織質譜學的領先專家）；Cliff Brangwynne（普林斯頓大學生物工程計劃主任，生物過程中相分離研究的先驅）。

Kang說，“Ileana是一名生物化學者，Cliff 是一名生物物理學者和工程師，而我是一名癌癥生物學家和細胞生物學者。普林斯頓大學剛好是一個讓人們聯系和合作的美妙地方。我們有一個非常小的校園。所有的科研部門都緊挨著。Ileana實驗室實際上與我的實驗室在Lewis Thomas的同一層樓! 這些非常緊密的關系存在于非常不同的研究領域之間，讓我們能夠從很多不同的角度引入技術，讓我們能夠突破性地理解癌癥的代謝機制--它的進展、轉移和免疫反應--也能想出新的方法來靶向它?！?

這項最新的突破性研究，以這種尚未命名的細胞器為特色，為Wnt信號通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的發(fā)現導致普林斯頓大學分子生物學教授Eric Wieschaus于1995年獲得諾貝爾獎。Wnt通路對無數有機體的胚胎發(fā)育至關重要，從微小的無脊椎動物昆蟲到人類。Wieschaus已發(fā)現，癌癥可以利用這個通路，從本質上破壞了它的能力，使其以胚胎必須的速度生長，從而使腫瘤生長。

隨后的研究揭示，Wnt信號通路在 健康 的骨骼生長以及癌癥轉移到骨骼的過程中發(fā)揮著多重作用。Kang和他的同事們在研究Wnt、一種名為TGF-b的信號分子和一個名為DACT1的相對未知的基因之間的復雜相互作用時，他們發(fā)現了這種新的細胞器。

Esposito說，把它想象成風暴前的恐慌購物。事實證明，在暴風雪前購買面包和牛奶，或者在大流行病即將到來時囤積洗手液和衛(wèi)生紙，這不僅僅是人類的特征。它們也發(fā)生在細胞水平上。

下面是它的作用機制：驚慌失措的購物者是DACT1，暴風雪（或大流行?。┦荰GF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴風雪面前，DACT1盡可能多地抓取它們，而這種新發(fā)現的細胞器則把它們囤積起來。通過囤積CK2，購物者阻止了其他人制作三明治和消毒雙手，即阻止了Wnt通路的 健康 運行。

通過一系列詳細而復雜的實驗，這些研究人員拼湊出了整個故事：骨腫瘤最初會誘導Wnt信號，在骨骼中傳播（擴散）。然后，骨骼中含量豐富的TGF-b激發(fā)了恐慌性購物，抑制了Wnt信號傳導。腫瘤隨后刺激破骨細胞的生長，擦去舊的骨組織。( 健康 的骨骼是在一個兩部分的過程中不斷補充的：破骨細胞擦去一層骨，然后破骨細胞用新的材料重建骨骼)。這進一步增加了TGF-b的濃度，促使更多的DACT1囤積和隨后的Wnt抑制，這已被證明在進一步轉移中很重要。

通過發(fā)現DACT1和這種細胞器的作用，Kang和他的團隊找到了新的可能的癌癥藥物靶點。Kang說，“比如，如果我們有辦法破壞DACT1復合物，也許腫瘤會擴散，但它永遠無法‘長大’成為危及生命的轉移瘤。這就是我們的希望?！?

Kang和Esposito最近共同創(chuàng)立了KayoThera公司，以他們在Kang實驗室的合作為基礎，尋求開發(fā)治療晚期或轉移性癌癥患者的藥物。Kang說，“Mark所做的那類基礎研究既呈現了突破性的科學發(fā)現，也能帶來醫(yī)學上的突破。”

這些研究人員發(fā)現，DACT1還發(fā)揮著許多他們才開始 探索 的其他作用。Cristea團隊的質譜分析揭示了這種神秘細胞器中600多種不同的蛋白。質譜分析可以讓科學家們找出在顯微鏡玻片上成像的幾乎任何物質的確切成分。

Esposito說，“這是一個比控制Wnt和TGF-b更動態(tài)的信號轉導節(jié)點。這只是生物學新領域的冰山一角?！?

Brangwynne說，相分離和癌癥研究之間的橋梁仍處于起步階段，但它已經顯示出巨大的潛力。

他說，“生物分子凝聚物在癌癥---它的生物發(fā)生，特別是它通過轉移進行擴散---中發(fā)揮的作用仍然不甚了解。這項研究為癌癥信號轉導通路和凝聚物生物物理學之間的相互作用提供了新的見解，它將開辟新的治療途徑?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

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