陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿貧血宜選用什么藥,為什么得這個病

一、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿貧血用什么藥治療

常規(guī)治療主要是控制溶血發(fā)作，如右旋糖酐、碳酸氫鈉、腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，以及雄激素刺激血細(xì)胞生成。長期血紅蛋白尿可導(dǎo)致缺鐵。鐵劑可使活性氧產(chǎn)生，PNH細(xì)胞對氧化損傷很敏感，易誘發(fā)血紅蛋白尿。肯定缺鐵后應(yīng)從小劑量開始治療，為常規(guī)劑量的1/3～1/10，仍有反應(yīng)者應(yīng)停用。輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制紅細(xì)胞生成，間接減少補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞。近來，PNH治療主要有以下進(jìn)展：

Eculizumab人源型抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，補(bǔ)體C5是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中最后一個酶促反應(yīng)底物，C5在C5轉(zhuǎn)化酶作用下裂解為C5a和C5b, C5b參與膜攻擊復(fù)合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，通過抑制補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的組成。臨床研究

表明，該抗體對C5有高度親和力，能阻斷C5a和C5b-9的形成，并保護(hù)哺乳動物細(xì)胞不受C5b-9介導(dǎo)的損傷，完全阻斷補(bǔ)體介導(dǎo)的血細(xì)胞破壞。

Eulizumab可以降低PNH患者血壓，從而改善患者肺動脈高壓的情況。有文獻(xiàn)報道，大部分PNH患者血NT-proBNP水平較高，它是肺血管阻力增加、右心室舒張功能不全的標(biāo)志，最終會導(dǎo)致PH 的發(fā)生。用Eulizumab治療后，溶血、NO清除、血管張力、呼吸困難等癥狀在2周內(nèi)會得到明顯改善，同時高NT-proBNP水平也有所下降。可以認(rèn)為PH的改善是由于溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降，或者肺微血栓的迅速溶解的結(jié)果。在Eulizumab治療1-4周過程中，患者的血壓明顯下降，收縮壓中位改變?yōu)?10mmHg。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者NT-proBNP高水平、呼吸困難與肺動靜脈壓力升高高度相關(guān)。

Eulizumab還能夠使患者呼吸困難的癥狀得到改善。呼吸困難是肺壓力增高的重要表現(xiàn)。Anita Hill等觀察了Eulizumab對呼吸困難治療的療效，與安慰劑組相比實(shí)驗(yàn)組患者呼吸困難明顯改善（P

Eulizumab能夠減少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常見的癥狀，肺栓塞及肺微血栓形成也可以導(dǎo)致肺動脈高壓。為了確定Eulizumab對血栓形成的影響，Peter Hillmen等對195例患者進(jìn)行了對照試驗(yàn)，接受Eulizumab治療的患者血栓發(fā)生率從7.37%降至1.07%(P

Eulizumab減少補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血作用，使紅細(xì)胞的破壞減少，溶血依賴的輸血就會相應(yīng)減少，從而提高患者的生活質(zhì)量。

二、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于PNH的發(fā)病機(jī)制，Dacie提出的所謂PNH發(fā)病的雙重發(fā)病學(xué)說（dual pathogenesis theory，DPT）是被普遍認(rèn)可和接受的假說。首先，造血干細(xì)胞在一定條件下發(fā)生突變，產(chǎn)生GPI缺陷的PNH克??；其次，由于某種因素（現(xiàn)多認(rèn)為是免疫因素），發(fā)生造血功能損傷或造血功能衰竭，PNH克隆獲得增殖優(yōu)勢，超過正?？寺?。

GPI接連的抗原多種，也造成對PNH細(xì)胞生物學(xué)行為解釋的復(fù)雜性，但兩個GPI錨蛋白-CD55、CD59，由于其對補(bǔ)體調(diào)節(jié)中的重要作用，始終在PNH發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療被密切關(guān)注。CD55是細(xì)胞膜上的C3轉(zhuǎn)化酶衰變加速因子（DAF），通過調(diào)節(jié)C3和C5補(bǔ)體蛋白轉(zhuǎn)化酶調(diào)控早期補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)。起初認(rèn)為CD55在PNH的紅細(xì)胞溶血中有重要作用，并以此來解釋PNH的紅細(xì)胞對補(bǔ)體的敏感性。然而，單純CD55缺乏并不能導(dǎo)致溶血，這在先天性CD55缺乏癥患者中得到了證實(shí)。CD59又被稱為膜反應(yīng)性攻擊復(fù)合物抑制劑（MIRL），其可以阻止C9摻入C5b-8復(fù)合物中，而阻止膜攻擊單位形成，達(dá)到抑制補(bǔ)體終末攻擊反應(yīng)的作用。1990年發(fā)現(xiàn)了1例先天性CD59缺乏癥患者，其表現(xiàn)出眾多PNH的典型表現(xiàn)，如血管內(nèi)溶血、血紅蛋白尿和靜脈血栓，因此，目前認(rèn)為PNH的典型表現(xiàn)-血管內(nèi)溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。

三、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的診斷

近來陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）診斷與治療均有一些進(jìn)展，涉及到PNH的FLAER診斷、肺動脈高壓以及Eulizumab和化療治療PNH。

1 流式細(xì)胞術(shù)診斷

流式細(xì)胞術(shù)是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)，可以對PNH血細(xì)胞進(jìn)行定量分析?；驹硎强乖贵w反應(yīng)。最常用的是抗CD55及CD59抗體，加入流式細(xì)胞儀后可以與細(xì)胞表面CD55及CD59特異性的結(jié)合。而未被CD55、CD59結(jié)合的細(xì)胞即為PNH細(xì)胞。通過顯色分析可以確定CD55ˉ、CD59ˉ的細(xì)胞數(shù)量。

隨著研究的不斷深入，人們已經(jīng)注意到了傳統(tǒng)的流式細(xì)胞術(shù)對于PNH克隆檢測的局限性。MDS、細(xì)胞發(fā)育不全或炎癥反應(yīng)等都有可能導(dǎo)致膜蛋白的缺失，如CD14、CD16、CD55、CD59等不表達(dá)，這時若還是采用傳統(tǒng)的流式細(xì)胞術(shù)就會出現(xiàn)誤診的可能性。而FLAER白細(xì)胞分析法就避免了此種情況的發(fā)生。

FLAER能特異地與細(xì)胞膜上的GPI蛋白結(jié)合，在膜上形成孔洞而使細(xì)胞溶破。由于缺失GPI蛋白是PNH細(xì)胞的專有特性，可以用此法把PNH細(xì)胞和正常細(xì)胞區(qū)分開來，從而為PNH診斷提供一種簡便的方法。最近有文獻(xiàn)報道，以FLAER為基礎(chǔ)對粒細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)行多參數(shù)分析能夠檢測到較小的PNH克隆，這種方法可以提高檢測的陽性率。主要原理是利用PNH的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞缺乏CD45、CD33、CD14。在流式細(xì)胞儀中加入相應(yīng)的抗體后，正常細(xì)胞可以與之結(jié)合，而PNH粒細(xì)胞和中性細(xì)胞由于缺乏相應(yīng)抗原而不能與之結(jié)合，最后通過顯色分析確定PNH粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。在此項(xiàng)研究中收集了536例患者，將FLAER對白細(xì)胞的分析和CD59對紅細(xì)胞的分析進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用FLAER分析法，有63例患者檢測到了PNH克隆，檢出率11.8%，并且克隆數(shù)都較大，不受溶血和輸血的影響；而傳統(tǒng)的CD59分析法只有33例患者被檢測出有PNH克隆，檢出率6.2%，檢測出的克隆數(shù)都較小，很容易受到溶血和輸血的影響。因此，F(xiàn)LAER對白細(xì)胞的分析能夠更可靠的反應(yīng)PNH克隆的數(shù)量。此篇文獻(xiàn)還建議，對于疑似PNH患者的初篩應(yīng)選擇FLAER分析法，CD59對紅細(xì)胞的分析應(yīng)該在檢測到有PNH粒細(xì)胞和單核細(xì)胞克隆的基礎(chǔ)上再進(jìn)行。這種做法既可靠又經(jīng)濟(jì)。有少數(shù)PNH患者只有粒細(xì)胞表達(dá)異常，對于此種情況來說只能采用白細(xì)胞分析法才能檢測到PNH克隆，若此時采用紅細(xì)胞分析法只能導(dǎo)致錯誤的診斷。許多文獻(xiàn)已經(jīng)報道了血栓事件的發(fā)生可能與PNH白細(xì)胞克隆數(shù)有關(guān)，PNH粒細(xì)胞大于50%，血栓形成的風(fēng)險增加，此時應(yīng)采取預(yù)防性抗凝治療。所以可以這樣理解，以FLAER為基礎(chǔ)的多參數(shù)分析法對白細(xì)胞檢出率的高敏感性能夠指導(dǎo)治療。

再障患者隨著病情的發(fā)展也可以檢測出PNH克隆，F(xiàn)LAER白細(xì)胞分析法的高敏感性對于監(jiān)測AA患者病情的變化有著總要意義，可以較早的了解疾病所處階段，以調(diào)整治療方案。有文獻(xiàn)報道，再障患者檢測到PNH克隆后會影響到免疫抑制治療的效果。免疫抑制劑治療PNH+再障的6個月療效、5年無失敗生存率明顯好于PNH-再障患者。對于PNH患者異基因骨髓或干細(xì)胞移植術(shù)后微小殘留病灶的檢測，F(xiàn)LAER白細(xì)胞分析法的意義更大。

2 肺動脈高壓

肺動脈高壓是溶血性貧血的常見并發(fā)癥，主要機(jī)理可能為血管內(nèi)溶血釋放游離血紅蛋白入血，游離的血紅蛋白與NO的結(jié)合能力要比氧氣高百倍，使得血液中NO的含量下降；或者是溶血使得血管內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮合成的一類重要的舒血管物質(zhì)就是NO,內(nèi)皮功能紊亂使NO的化學(xué)合成減少。

PNH患者NO的消耗增加、合成減少使血液中NO的量進(jìn)一步降低，而NO在體內(nèi)可以參與動脈血壓的調(diào)解，當(dāng)血壓升高時，內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放NO,NO能夠使阻力血管擴(kuò)張，故血壓下降。另外，NO還可以介導(dǎo)某些舒血管效應(yīng)?；贜O的種種舒血管效應(yīng)PNH患者出現(xiàn)血壓增高、肺動脈壓力增高就不足為奇。Anita Hill等對有溶血性PNH患者做了超聲心動圖來評估肺動脈高壓的狀況。標(biāo)準(zhǔn)為：在靜息狀態(tài)下三尖瓣反流（TRV）≥2.5m/s。20例被評估患者中14例（70%）有PH。12例（60%）輕中度PH，2例（10%）重度PH（均值TRV 3.7±0.2m/s）。這些患者的NO清除率都很高。32例患者血漿NO清除量為34.6±8.3ug，而9例正常個體NO清除量為2.2±0.6ug（P

四、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的并發(fā)癥治療

靜脈血栓是PNH最重要的并發(fā)癥，主要在腔靜脈和顱靜脈，約50%的歐美PNH患者發(fā)生過靜脈血栓，且約1/3由于血栓致死。東方人較西方人更易罹患再生障礙貧血，PNH患者也以PNH/AA綜合征表現(xiàn)多，溶血和血栓的表現(xiàn)要少些。PNH患者易形成血栓確切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板較正常血小板更易被補(bǔ)體激活。

由于一次靜脈血栓發(fā)生就可以對PNH患者的預(yù)后產(chǎn)生極大影響，已有建議在PNH患者中常規(guī)抗凝治療?；仡櫺匝芯糠治霰砻?，華法令能顯著降低血栓的形成，建議中性粒細(xì)胞中PNH克隆超過50%，血小板大于10萬/dL，無其他華法令禁忌癥者考慮使用。關(guān)于抗血小板藥物，如阿司匹林的應(yīng)用尚無研究報道。

總之，流式細(xì)胞技術(shù)在PNH的診斷中發(fā)揮著重要作用，只采用抗CD55和CD59抗體對紅系和粒系檢測的方法相對已較成熟，但對于那些只有粒系表達(dá)障礙的患者此種檢驗(yàn)方法就存在局限性。FLAER為基礎(chǔ)的多參數(shù)分析彌補(bǔ)了這一不足，但目前還沒有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。在治療上主要是Eulizumab所引起的不良反應(yīng)，常見的有頭痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、單純性皰疹、便秘等。應(yīng)用Eulizumab的病人會出現(xiàn)腦膜炎球菌感染，因此在開始治療前2周要注射腦膜炎球菌疫苗。此外，在臨床應(yīng)用過程中尚存在限制因素包括：①藥物相關(guān)因素：Eculizumab可顯著減少血管內(nèi)溶血，但并不能治愈PNH，患者一旦應(yīng)用Eculizumab，則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發(fā)消失(極少發(fā)生)，若中斷治療，患者隨即出現(xiàn)溶血性PNH臨床癥狀及其并發(fā)癥；輸注次數(shù)頻繁，輸注計劃嚴(yán)格，長期應(yīng)用不良反應(yīng)不可預(yù)知和價格昂貴等。至于其對PH的影響，由于病例數(shù)有限，Eulizumab是否真的能夠逆轉(zhuǎn)PH還需要大量的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)。

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