全球抗癌研究：“多路提速”直指突破

全球抗癌研究：“多路提速”直指突破

今年年初，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬宣布發(fā)起抗癌“登月計(jì)劃”，要求在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，兩年內(nèi)再為抗癌研究注入10億美元的資金，目標(biāo)是讓癌癥研究的相關(guān)進(jìn)展速度翻一番，在5年內(nèi)取得原本10年才能取得的成果。

本月早些時(shí)候，由癌癥專家組成的美國(guó)“藍(lán)絲帶顧問(wèn)咨詢委員會(huì)”建議，抗癌“登月計(jì)劃”應(yīng)在免疫療法、數(shù)據(jù)共享和建立患者網(wǎng)絡(luò)等十大領(lǐng)域重點(diǎn)投資，加快癌癥研究。

科學(xué)進(jìn)步使抗癌研究具備了加速前進(jìn)的基礎(chǔ)，人類戰(zhàn)勝癌癥已可見(jiàn)到曙光。以抗癌“登月計(jì)劃”為代表，近年來(lái)，各發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)抗癌研究加大支持，在基因組學(xué)、免疫療法、基因編輯等幾個(gè)方向力求突破。

抗癌研究處于重大突破關(guān)頭

早在1971年，時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)尼克松就提出“抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)”。但40多年過(guò)去，仍然沒(méi)有一種癌癥能被根治，癌癥已經(jīng)成為一種常見(jiàn)病和多發(fā)病。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球癌癥患者數(shù)量正以驚人的速度增加。2012年，全球新增癌癥病例約為1400萬(wàn)例，預(yù)計(jì)20年內(nèi)這個(gè)數(shù)字將上升到2200萬(wàn)。

奧巴馬政府如今再提抗癌“登月計(jì)劃”，因?yàn)獒t(yī)學(xué)進(jìn)步讓人們看到了戰(zhàn)勝癌癥的曙光。領(lǐng)導(dǎo)這一項(xiàng)目的美國(guó)副總統(tǒng)拜登在一篇解釋性文章中說(shuō)，癌癥研究學(xué)界在這個(gè)問(wèn)題上基本達(dá)到共識(shí)，“我們處在轉(zhuǎn)折點(diǎn)上，科學(xué)已經(jīng)準(zhǔn)備就緒”。

拜登表示，過(guò)去10年中，醫(yī)學(xué)界在基因組學(xué)、癌癥免疫療法、病毒療法和聯(lián)合療法等方面取得了“驚人進(jìn)步”，而擺在人們面前的任務(wù)是要打破一些屏障，盡一切努力加快癌癥研究的進(jìn)展速度。

不僅美國(guó)，近年來(lái)其他發(fā)達(dá)國(guó)家也加大了對(duì)抗癌研究的投資。比如，德國(guó)早在2012年就正式成立“癌癥轉(zhuǎn)化研究聯(lián)盟”。該聯(lián)盟由德國(guó)癌癥研究中心和其他7家院校合作設(shè)立，構(gòu)成德國(guó)癌癥研究的強(qiáng)大網(wǎng)絡(luò)，旨在進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，助力癌癥的預(yù)防、早期診斷和治療。

從基因“根治”癌癥

大量科學(xué)研究證實(shí)，絕大多數(shù)腫瘤是由遺傳、環(huán)境及感染等因素引起，而且均從基因損傷開(kāi)始。因此，理解基因和癌變的聯(lián)系，進(jìn)而嘗試“修改”引發(fā)癌變的基因，被認(rèn)為是“根治”癌癥的有效方法。

目前，世界范圍內(nèi)的腫瘤基因組研究已完成了對(duì)人類20多種常見(jiàn)腫瘤的全景式掃描。但科學(xué)家們認(rèn)為，由此而產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)中只有少量的改變會(huì)真正引發(fā)腫瘤，如何鑒別出這些關(guān)鍵的突變并利用這些發(fā)現(xiàn)來(lái)幫助病人，是癌癥研究者面臨的挑戰(zhàn)。

為此，日本東京大學(xué)正用具有人工智能的“沃森”計(jì)算機(jī)分析基因數(shù)據(jù)，研究人員認(rèn)為，人工智能和大數(shù)據(jù)分析能夠以相當(dāng)快的速度和相當(dāng)高的準(zhǔn)確性提供癌癥診斷和治療的必要信息，對(duì)于今后從基因?qū)用嬖\斷和治療癌癥不可或缺，

癌癥基因組學(xué)正逐漸走向臨床應(yīng)用，為癌癥能在基因?qū)用鎸?shí)現(xiàn)更早期檢測(cè)、分型、用藥指導(dǎo)、預(yù)后監(jiān)測(cè)提供科學(xué)依據(jù)。除利用基因組技術(shù)檢測(cè)、預(yù)防癌癥外，目前利用基因編輯技術(shù)治療癌癥的研究正處于起步階段。

被譽(yù)為“基因剪刀”的CRISPR基因組編輯技術(shù)是生物醫(yī)學(xué)史上第一種可高效修改基因組的工具，具有精確、成本低以及操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)。雖然它誕生至今只有4年時(shí)間，卻已被美國(guó)《科學(xué)》雜志在2012年和2013年兩次評(píng)為年度十大突破，2015年更是把它選為“年度頭號(hào)突破”。

2016年6月，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院一個(gè)咨詢委員會(huì)批準(zhǔn)了首個(gè)利用CRISPR基因編輯技術(shù)來(lái)治療癌癥的人體臨床試驗(yàn)，讓這種目前備受關(guān)注的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)距臨床試驗(yàn)僅差美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)一步之遙。

免疫療法前景廣闊

癌癥免疫療法的起源可以追溯到上世紀(jì)80年代末。當(dāng)時(shí)法國(guó)科學(xué)家詹姆斯·阿利森發(fā)現(xiàn)人體血液內(nèi)的T細(xì)胞表面有一種叫做CTLA－4的分子，它會(huì)阻止T細(xì)胞全力攻擊“入侵者”，起著類似剎車的作用。但直到1996年，阿利森才利用小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，“阻擊”CTLA－4會(huì)解除T細(xì)胞受到的束縛，使其全力對(duì)抗癌細(xì)胞。

幾乎與阿利森同時(shí)期，日本京都大學(xué)教授本庶佑發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的另一個(gè)“剎車”分子PD－1。涉及該分子的首個(gè)臨床試驗(yàn)2006年啟動(dòng)，從一小部分患者中得到的初步結(jié)果看，抗PD－1療法具有令人興奮的應(yīng)用前景。

隨著免疫學(xué)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)界認(rèn)識(shí)到人類自身體內(nèi)的B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞有清除癌細(xì)胞的潛力，如果去掉這些免疫細(xì)胞的某些“束縛”或使它們精確“瞄準(zhǔn)”癌細(xì)胞，就可以使其抗癌，這就是癌癥免疫療法。

盡管免疫療法目前適用范圍有限而且有一些副作用，但它并不像一些媒體報(bào)道所說(shuō)的“在國(guó)外已經(jīng)被淘汰”，而被醫(yī)學(xué)界視為人類攻克癌癥的一項(xiàng)前沿技術(shù)。

在美國(guó)的抗癌“登月計(jì)劃”中，免疫療法是一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域；英國(guó)癌癥研究會(huì)去年發(fā)布公告認(rèn)為，如果進(jìn)展順利，免疫療法甚至有望取代化療成為癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法；美國(guó)《科學(xué)》雜志2013年將癌癥免疫療法評(píng)為當(dāng)年十大科學(xué)突破；2011年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)也頒給了免疫療法。

《科學(xué)》雜志認(rèn)為，癌癥研究界在2013年經(jīng)歷巨變，因?yàn)獒j釀了數(shù)十年的癌癥免疫療法終于確定了它的潛力，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出令人鼓舞的效果。

中國(guó)抗癌研究進(jìn)展迅速

在世界抗癌研究的潮流中，中國(guó)進(jìn)展迅速。2012年起，在“十二五863計(jì)劃”支持下，中國(guó)科學(xué)家在“重大疾病的基因組技術(shù)”重大項(xiàng)目12個(gè)課題中，以腫瘤為研究對(duì)象，對(duì)12種腫瘤進(jìn)行研究，為腫瘤分子分型和個(gè)體化診療提供技術(shù)支撐和基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

據(jù)中國(guó)腫瘤基因組協(xié)作組的楊煥明院士介紹，其中胃癌、大腸癌、食道癌、肝癌和鼻咽癌等5大腫瘤加入國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟，成為大型國(guó)際癌癥計(jì)劃的重要組成部分。截至目前，這一重大項(xiàng)目在多種癌癥上取得了初步但具有引領(lǐng)意義的科研成果，在國(guó)際權(quán)威雜志上發(fā)表了一系列論文。

世界最大的“基因工廠”深圳華大基因研究院自1999年起一直開(kāi)展腫瘤基因組學(xué)研究?！澳壳暗募夹g(shù)可一次性檢測(cè)508個(gè)腫瘤相關(guān)基因，解讀88種腫瘤藥物，全面、精準(zhǔn)地解讀腫瘤藥物和基因的關(guān)系，根據(jù)患者的基因信息，協(xié)助醫(yī)生選擇合適的治療藥物，為患者制定個(gè)體化治療方案，”華大基因研究院院長(zhǎng)汪建表示。

在免疫療法領(lǐng)域，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科主任鐘美佐教授介紹，中國(guó)也在廣泛展開(kāi)免疫療法的臨床研究論證。在世界范圍內(nèi)，細(xì)胞免疫治療中唯一經(jīng)過(guò)三期臨床驗(yàn)證的是樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗，2010年在美國(guó)批準(zhǔn)上市用于治療激素抵抗的晚期前列腺癌，中國(guó)也有一個(gè)項(xiàng)目處于三期臨床試驗(yàn)階段。

通過(guò)細(xì)胞免疫療法，他讓肝癌晚期患者的無(wú)病生存期超42個(gè)月

“世界上沒(méi)有‘藥神’，我認(rèn)為創(chuàng)新藥研發(fā)的關(guān)鍵核心是解決病患需求，幫助他們找到生的希望?！边@是李宗海職業(yè)生涯最大的追求。

作為國(guó)際知名實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的開(kāi)拓者，李宗海長(zhǎng)年致力于研發(fā)能治療甚至是治愈腫瘤患者的創(chuàng)新藥物。

李宗海 本文圖均為受訪者供圖

放棄從醫(yī)選擇研發(fā)抗癌新藥

本科學(xué)醫(yī)的李宗海，原本可以按部就班當(dāng)上一名醫(yī)生，但他沒(méi)有選擇這條路。

“全球每年新發(fā)腫瘤患者約1400萬(wàn)，在中國(guó)每年腫瘤新發(fā)病例約430萬(wàn)；作為一名有責(zé)任心的醫(yī)者，最痛苦的莫過(guò)于看到病人卻沒(méi)法幫助他們，也找不到有效的治療手段。”對(duì)此，他曾有過(guò)無(wú)奈。

李宗?；貞?，在他讀大學(xué)時(shí)，家里的親人得了腫瘤，卻沒(méi)有能夠治愈的方法，那會(huì)兒他便下定決心要做創(chuàng)新藥，目標(biāo)是攻克腫瘤。

“那時(shí)候還年輕，有點(diǎn)‘無(wú)知者無(wú)畏’，也不知道自己能不能成功，但我想至少要努力一下，做出點(diǎn)有價(jià)值的東西?！贝T士研究生階段，李宗海開(kāi)始從事腫瘤基礎(chǔ)性研究，但他覺(jué)得離“濟(jì)世救人”的目標(biāo)還比較遠(yuǎn)，更希望做一些跟轉(zhuǎn)化應(yīng)用相關(guān)的工作。

2000年研究生畢業(yè)后，他先在一家藥廠工作了兩年，隨后進(jìn)入上海市腫瘤研究所攻讀博士學(xué)位，師從中國(guó)工程院首批院士、原國(guó)家863生物技術(shù)醫(yī)藥衛(wèi)生專題專家組組長(zhǎng)顧健人院士，開(kāi)始腫瘤基因治療方面的研究。

博士畢業(yè)后，他在腫瘤所建立了自己的科研團(tuán)隊(duì)，開(kāi)始了從單克隆抗體到雙功能抗體、抗體藥物偶聯(lián)物等各種不同腫瘤候選藥物的 探索 性研究。

從2010年開(kāi)始，他從轉(zhuǎn)化研究中逐步摸索并預(yù)判，CAR-T是最有可能治愈腫瘤的治療手段之一，所以決定專注CAR-T細(xì)胞治療藥物研發(fā)。

李宗海介紹說(shuō)，CAR-T細(xì)胞治療是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外大熱的癌癥免疫療法中，備受矚目的一種細(xì)胞免疫療法。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，該療法是從患者體內(nèi)分離出T淋巴細(xì)胞，在體外對(duì)其進(jìn)行改造，并裝上能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞的“GPS導(dǎo)航”——嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）后，再將這類“改裝后的CAR-T細(xì)胞”進(jìn)行擴(kuò)增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮特異的抗癌作用。

“作為研究所的科研團(tuán)隊(duì)，當(dāng)時(shí)我們沒(méi)有太多資金，也沒(méi)有相關(guān)人才和設(shè)施馬上推動(dòng)項(xiàng)目往臨床方向轉(zhuǎn)化?！崩钭诤Ｌ寡?，真正的轉(zhuǎn)機(jī)發(fā)生在2014年成立科濟(jì)生物公司后，而這主要得益于國(guó)家和地方政府出臺(tái)了一系列推動(dòng)生物醫(yī)藥改革創(chuàng)新的舉措。

早期實(shí)驗(yàn)室。

肝癌晚期患者的無(wú)病生存期超42個(gè)月

從2013年開(kāi)始，細(xì)胞免疫療法就進(jìn)入了一個(gè)突破性快速發(fā)展階段，當(dāng)年頂尖學(xué)術(shù)期刊《Science》（科學(xué)）就將其列為 “國(guó)際十大科學(xué)突破之首”。

李宗海表示，當(dāng)時(shí)CAR-T細(xì)胞治療藥物研發(fā)不僅僅是國(guó)際制藥巨頭的“專利”，國(guó)外內(nèi)頂尖高校、科研機(jī)構(gòu)以及生物技術(shù)公司也在積極地進(jìn)行相關(guān)研究。

2014年，他成立了科濟(jì)生物醫(yī)藥（上海）有限公司，擔(dān)任董事長(zhǎng)兼CEO、首席科學(xué)官。創(chuàng)業(yè)初期，他和團(tuán)隊(duì)也經(jīng)歷了諸多困難，從組建實(shí)驗(yàn)室、建立人才團(tuán)隊(duì)，到技術(shù)轉(zhuǎn)移、平臺(tái)構(gòu)建，常常是日以繼夜，無(wú)眠無(wú)休。

同時(shí)，為了尋找更多合適的靶點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性的藥物開(kāi)發(fā)，科研方面也是分秒必爭(zhēng)?！澳菚r(shí)，經(jīng)常一天需要看上百篇文獻(xiàn)摘要?！崩钭诤；貞?，即使是和家人外出 旅游 ，他也把時(shí)間用在了閱讀文獻(xiàn)上。

為了能有更多的時(shí)間專注科研，自己至今都不會(huì)開(kāi)車。他說(shuō)，“攻克腫瘤的難度太大，需要集中精力、堅(jiān)持不懈才有可能實(shí)現(xiàn)。不開(kāi)車省去了學(xué)車和練車的時(shí)間，平常上班路上不開(kāi)車也能夠更專心地思考?！?/p>

公司成立短短7個(gè)月后，他們就相繼啟動(dòng)了兩項(xiàng)實(shí)體瘤CAR-T的 探索 性臨床研究，其中一項(xiàng)為國(guó)際上首個(gè)針對(duì)EGFR/EGFRvIII雙靶點(diǎn)的CAR-T用于治療腦膠質(zhì)瘤的臨床研究；另一項(xiàng)為全球首個(gè)GPC3-CAR-T用于治療肝癌的臨床研究。

“當(dāng)前，CAR-T療法在血液性腫瘤的治療中展現(xiàn)出了很強(qiáng)的實(shí)力，包括急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等，但在實(shí)體瘤方面的研究卻很少，而實(shí)體瘤占腫瘤發(fā)病率的90%以上，所以我們把實(shí)體瘤作為重點(diǎn)研究的方向。”李宗海說(shuō)。

在2017年6月美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，他正式公布了肝癌CAR-T項(xiàng)目的I期臨床研究數(shù)據(jù)：在接受治療的13名肝癌患者中，無(wú)任何患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒性；截至2019年3月，已有2名肝癌晚期患者的無(wú)病生存期超過(guò)42個(gè)月。

科濟(jì)生物實(shí)驗(yàn)室

還開(kāi)展胃癌、胰腺癌臨床試驗(yàn)

李宗海團(tuán)隊(duì)又將目光投向了更多癌癥領(lǐng)域的CAR-T細(xì)胞治療研究。

科濟(jì)公司成立后，他率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)相繼完成多輪數(shù)千萬(wàn)美元的融資，于2017年按GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)建立了CAR-T細(xì)胞制備中心，開(kāi)始面向更多癌種的新藥研發(fā)工作；之后，在美國(guó)設(shè)立子公司，并計(jì)劃于2019年正式在美國(guó)啟動(dòng)臨床前研究。

2017年，在李宗海的帶領(lǐng)下，科濟(jì)生物與海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院合作開(kāi)展了全球首個(gè)Claudin18.2-CAR-T細(xì)胞治療胃癌、胰腺癌的臨床試驗(yàn)，在接受治療的12名患者中，有8名患者出現(xiàn)不同程度的腫瘤消退。詳細(xì)研究結(jié)果將于2019年美國(guó)芝加哥全美臨床腫瘤年會(huì)（ASCO）上公布。

除了在實(shí)體瘤方面的突破，他們?cè)谘毫龇矫嬉踩〉昧瞬诲e(cuò)的成績(jī)。

2017年，科濟(jì)生物和國(guó)內(nèi)多家著名醫(yī)院合作啟動(dòng)了針對(duì)淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等項(xiàng)目的研究。截至2019年2月28日，其全人BCMA-CAR-T細(xì)胞已治療了24名難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，完全緩解率超過(guò)70%，有望成為該腫瘤的突破性療法。

截至2019年3月，他創(chuàng)建的科濟(jì)生物已經(jīng)獲得了3個(gè)國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)的新藥臨床試驗(yàn)批件，并于3月底開(kāi)了針對(duì)GPC3靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)。這項(xiàng)研究主要針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌患者，將在上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院等知名三甲醫(yī)院同步開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)。此外，針對(duì)白血病及淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞治療研究也在同步進(jìn)行中。

李宗海說(shuō)，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，全世界都一樣，面臨著巨大挑戰(zhàn)。但幸運(yùn)的是，如今國(guó)家對(duì)于創(chuàng)新藥的政策支持力度很大，他和他的團(tuán)隊(duì)能趕上這個(gè)時(shí)代非常幸運(yùn)，“現(xiàn)在國(guó)際交流合作更為便利，國(guó)內(nèi)新藥臨床審批也在大大提速。只要我們堅(jiān)持創(chuàng)新，腳踏實(shí)地，就能收獲越來(lái)越多的研發(fā)成果，給更多的腫瘤患者帶去希望，讓濟(jì)世救人的夢(mèng)想成真?！?/p>

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