Nature：發(fā)現難治性肺癌的致命性弱點(肺癌怎么治)

Nature：發(fā)現難治性肺癌的致命性弱點

2016年09月26日訊 在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫(yī)學中心四家實驗室的研究人員發(fā)現所謂的無藥可靶向的（undruggable，也譯作無藥可治的，無藥可用的）肺癌的一個弱點，并且發(fā)現一種現存的藥物可能被用來治療這種癌癥。

這項研究描述了當被用于抵抗KRAS癌基因驅動的侵襲性的和很難治療的癌癥時，藥物Selinexor（KPT-330）如何殺死肺癌細胞和導致小鼠體內的腫瘤縮小。Selinexor已在臨床試驗中用于治療其他類型的癌癥，主要是白血病和淋巴瘤，不過也包括婦科腫瘤、腦癌、前列腺癌和頭頸癌。

根據美國國家癌癥研究所的統(tǒng)計，肺癌是美國的第一大癌癥殺手，一年導致15.8萬多人死亡。KRAS癌基因被認為導致大約25%的肺癌病例。肺癌的5年生存率小于18%。

自從KRAS突變于1982年發(fā)現以來，該突變導致的癌癥一直是科學家們的研究靶標。但是，論文共同作者、德州大學西南醫(yī)學中心內科副教授Pier Scaglioni博士說，部分上由于這種癌基因編碼的蛋白具有幾乎難以滲透的球形結構，沒有人能夠找到發(fā)起攻擊的入口。

論文通信作者、德州大學西南醫(yī)學中心細胞生物學兼職教授Michael A. White博士召集多個研究團隊，使用自動化儀器構建和篩選攜帶上千種癌細胞/潛在藥物組合的盤碟以便發(fā)現KRAS突變的弱點。

研究人員發(fā)現靶向和失活在細胞核中發(fā)現的用來將基因產物從細胞核運送到細胞質中的蛋白XPO1，會殺死大多數KRAS癌基因發(fā)生突變的癌細胞。

Scaglioni博士說，“我們發(fā)現抑制XPO1基因會殺死依賴于KRAS的肺癌細胞。一種意外的巧合是存在一種現存的抑制XPO1的藥物?！?/p>

White博士補充道，“我們知道這種藥物作用于人體內的XPO1靶標。但是我們并不知道這種藥物是否將是有效的，除非臨床試驗能夠證實這一點，其中這些臨床試驗應當會在大約2年內完成?！?/p>

基于這項研究的結果，Karyopharm治療公司（Karyopharm Therapeutics Inc.）開發(fā)的Selinexor藥物將會是德州大學西南醫(yī)學中心內科副教授David Gerber博士領導的一項多中心肺癌臨床試驗的焦點。這項臨床試驗有望在來年公開招募病人。

在這項新的研究中，基于來自癌細胞和小鼠模型的臨床前試驗結果，83%的KRAS癌基因發(fā)生突變的肺癌對Selinexor作出反應。這項研究發(fā)現剩下的17%的肺癌能夠通過加入第二種抑制YAP1的藥物而被殺死，其中已知YAP1基因參與促進其他幾種癌癥產生。

此外，也存在一種現存的藥物維替泊芬（Verteporfin），它似乎有效地阻斷YAP1。維替泊芬當前被用來治療眼睛中的血管疾病。

肺癌怎么治

治療編輯本段
3.1 化學治療
　　化療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌需要接受化療治療。化療對小細胞肺癌的療效無論早期或晚期均較肯定，甚至有約1%的早期小細胞肺癌通過化療治愈?；熞彩侵委煼切〖毎伟┑闹饕侄?，化療治療非小細胞肺癌的腫瘤緩解率為40%～50%?；熞话悴荒苤斡切〖毎伟?，只能延長患者生存和改善生活質量?；煼譃橹委熜曰熀洼o助性化療?；熜韪鶕伟┙M織學類型不同選用不同的化療藥物和不同的化療方案。化療除能殺死腫瘤細胞外，對人體正常細胞也有損害，因此化療需要在腫瘤?？漆t(yī)生指導下進行。近年化療在肺癌中的作用已不再限于不能手術的晚期肺癌患者，而常作為全身治療列入肺癌的綜合治療方案?；煏种乒撬柙煅到y(tǒng)，主要是白細胞和血小板的下降,可以應用粒細胞集落刺激因子和血小板刺激因子治療。化療分為治療性化療和輔助性化療。
3.2 放射治療
　　1.治療原則
　　放療對小細胞肺癌療效最佳，鱗狀細胞癌次之，腺癌最差。肺癌放療照射野應包括原發(fā)灶、淋巴結轉移的縱隔區(qū)。同時要輔以藥物治療。鱗狀細胞癌對射線有中等度的敏感性，病變以局部侵犯為主，轉移相對較慢，故多用根治治療。腺癌對射線敏感性差，且容易血道轉移，故較少采用單純放射治療。放療是一種局部治療，常常需要聯合化療。放療與化療的聯合可以視病人的情況不同，采取同步放化療或交替化放療的方法。
　　2. 放療的分類
　　根據治療的目的不同分為根治治療、姑息治療、術前新輔助放療、術后輔助放療及腔內放療等。
　　3.放療的并發(fā)癥
　　肺癌放療的并發(fā)癥包括:放射性肺炎、放射性食管炎、放射性肺纖維化和放射性脊髓炎。上述放射治療相關并發(fā)癥與放療劑量存在正相關關系，同時也存在個體差異性。
3.3 外科治療
　　外科治療是肺癌首選和最主要的治療方法，也是惟一能使肺癌治愈的治療方法。外科手術治療肺癌的目的是：
　　完全切除肺癌原發(fā)病灶及轉移淋巴結，達到臨床治愈；
　　切除腫瘤的絕大部分，為其他治療創(chuàng)造有利條件，即減瘤手術；
　　減狀手術：適合于少數病人，如難治性胸膜腔和心包積液，通過切除胸膜和心包種植結節(jié)，切除部分心包和胸膜，治愈或緩解心包和胸膜腔積液導致的臨床癥狀，延長生命或改善生活質量。減狀手術需同時作局部和全身化療。外科手術治療常常需在術前或術后作輔助化療、放療治療，以提高外科手術的治愈率和患者的生存率。肺癌外科治療的五年生存率為30%～44%；外科手術治療的死亡率1%～2%。
3.4 生物治療
　　生物治療是一個廣泛的概念，涉及一切應用生物大分子進行治療的方法，種類十分繁多。如果從操作模式上來分非細胞治療和細胞治療。生物治療的前沿技術有生物細胞免疫治療、基因治療、癌癥干細胞靶向治療等，目前臨床較成熟的是細胞生物免疫治療。細胞生物免疫治療是一種新興的、具有顯著療效的腫瘤治療模式，該技術是2011年諾貝爾醫(yī)學獎研究成果，是一種自身免疫抗癌的新型治療方法，系利用和激發(fā)機體的免疫反應來對抗、抑制和殺滅癌細胞，是繼手術、放療和化療之后的第四大腫瘤治療手段。
細胞生物免疫治療是通過采集患者外周血中不成熟的免疫細胞，在GMP國際標準實驗室進行體外培養(yǎng)、增殖、擴增，形成數量眾多的DC、CIK、NK、CD3AK、γδT等免疫細胞，然后根據治療方案的制定，將這些免疫細胞進行靈活組合以輸液或皮下注射的方式回輸到病人體內，使其有選擇性地靶向殺傷腫瘤細胞，提高免疫力，從而大大提高腫瘤治療的療效，提升治愈率及患者的生存質量。[1]

　　細胞生物免疫治療主要針對中晚期肺癌患者，晚期腎癌已失去手術機會或體質較差者，無法耐受大劑量化療或化療不敏感及耐藥時，細胞生物免疫治療能明顯改善癥狀，提高生活質量，延長存活時間?！凹毎镏委煵粌H僅是抑制腫瘤細胞，而是更加專注于恢復機體內環(huán)境穩(wěn)定，調節(jié)免疫功能。其具有安全有效無副作用的特點;與傳統(tǒng)治療方法聯合應用具有很強的互補作用，不但具有清除體內不同部位的微小殘留病灶、防止腫瘤復發(fā)與轉移的作用，而且對病人受損的免疫系統(tǒng)又能起到恢復與重建的獨特療效，從而可以提高患者生存治療，延長患者生命?！盵2]

曾偉權因肺癌病逝，肺癌為何治不好？

曾偉權因肺癌病逝，肺癌是原發(fā)于肺部的惡性腫瘤，即原發(fā)于支氣管或者肺泡上的惡性腫瘤，又稱為原發(fā)性支氣管肺泡癌。原發(fā)性肺部腫瘤有兩種情況，一種是肺部良性腫瘤，預后較好，通過手術或保守治療可治愈，不能稱之為肺癌。一種是肺部惡性腫瘤，該類型的腫瘤可以是發(fā)生于肺部的其他惡性腫瘤，如淋巴瘤，還可以是發(fā)生于肺部的轉移性腫瘤，如乳腺癌、胃癌、肝癌等，排除上述情況，即可稱為肺癌。

日常表現癥狀為咳嗽、咳痰、咳血、呼吸困難、胸痛。嚴重者帶有并發(fā)疾病上腔靜脈阻塞綜合征、霍納綜合征、肥大性肺性骨關節(jié)病、庫欣綜合征、神經肌肉綜合征、高鈣血癥、臂叢神經壓迫征治療周期長期持續(xù)性治療臨床癥狀等等。常發(fā)作于成年人、吸煙者、長期接觸職業(yè)致癌因子者、長期接觸污染空氣者、具有高患病遺傳因素者常用藥物順鉑、吉非替尼常用檢查胸部X線、胸部CT、痰液脫落細胞檢查、支氣管鏡檢查 等工作從事人員。

由于肺癌早期沒有特異性的癥狀，特別是長期大量吸煙，或者有慢性支氣管炎的病人，平時也會有慢性咳嗽、咳痰等癥狀。大多數人也不注重每年定期體檢，出現疼痛、痰中帶血或者咯血才去醫(yī)院就診，往往這時肺癌已經到了中晚期，大多數已經失去了手術切除的機會。所以如果發(fā)現比較晚，肺癌是治不好的，只能盡量控制腫瘤，延長病人的生命。也有少數的病人發(fā)現時腫瘤還處于早期，甚至還是原位癌，通過手術切除很有可能治愈。?

肺癌的發(fā)病機制原理至今未有答案，但有證據表明肺癌的發(fā)生與吸煙、空氣污染、職業(yè)致癌因子、飲食、遺傳等因素有關?？偟膩碚f，遺傳因素及環(huán)境因素共同參與其發(fā)病。?

「餓」死癌細胞！美國科學研發(fā)新抗癌藥物登《Nature Medicine》

降低家族癌癥風險的保護傘臺灣學者發(fā)現「恐龍膠原蛋白」登《Discover》全球百大致命藥物過敏新療方 長庚醫(yī)療登國際知名期刊哺乳媽媽 *** 腫脹誤認乳腺炎　延遲就醫(yī)已成晚期癌 美國南部范德比大學醫(yī)學中心(Vanderbilt University Medical Center)的科學家近日發(fā)現一種新型的小分子藥物，能夠抑制癌細胞吸收「麩酰胺酸」，使癌細包受處饑餓狀態(tài)而停止生長，此研究為癌癥治療藥物開啟新的方向，并且已刊登在醫(yī)學研究期刊《自然醫(yī)學》(Nature Medicine)。

麩酰胺酸為癌細胞能量來源 若不足則無法順利成長

麩酰胺酸(glutamine)又稱左旋麩酰胺酸，是合成DNA、蛋白質所需的原料，不但能提供能量，它也與細胞內的訊息傳遞及清除細胞內的活性氧類（Reactive oxygen species，ROS）有關。癌細胞不斷的細胞分裂是造成人類癌癥惡化的主因之一，而此行為是需要大量的蛋白質及DNA，因此許多癌細胞是非常需要麩酰胺酸的能量供給，若麩酰胺酸補充不足，則癌細胞就無法順利成長。

麩酰胺酸運輸蛋白(ACST2)為癌細胞生長的關鍵

細胞外的麩酰胺酸需要倚靠特殊「運輸蛋白」的運輸才能順利進入細胞內來運用，因此許多癌細胞都會大量表現一種名為 ACST2 的「麩酰胺酸運輸蛋白」以增加利用麩酰胺酸在體內的的作用率。已有研究證實，肺癌、乳癌及大腸癌細胞表現愈高量的 ACST2，病人的病情愈嚴重、存活期愈短。研究也已發(fā)現，若減低 ACST2 基因的表現量，則癌細胞的生長會明顯受阻，病人的存活率也就愈高。

本研究的主導教授Charles Manning指出，癌細胞的新陳代謝與正常細胞差別很大，因此科學家利用癌細胞的這個特性，運用化學方法可以準確分辨何為健康細胞，何為癌細胞，而得以研發(fā)抗癌新藥物與新的癌癥診斷技術。

范德比大學研究團隊本次的突破在于，他們開發(fā)出一款能極有效抑制 ACST2 活性的藥物（V-9302），在細胞培養(yǎng)實驗及動物實驗，該藥物都能顯著地抑制癌細胞及腫瘤生長，并增加癌細胞內 ROS 造成的傷害，導致癌細胞走向死亡。實驗結果讓研究團隊深信，鎖定「麩酰胺酸運輸蛋白」攻擊將是發(fā)展新一代癌癥標靶藥物非常有潛力的方向。

新型「正電子放射斷層攝影」能篩檢出適合新藥物治療之癌癥病患

但如同一般抗癌藥物，抑制ACST2的藥物并非對每一種癌癥皆有效，而是只對 ACST2 運送能力較強的癌細胞有效，因此專家們仍需要篩選出適合此藥物的病患，才能真正發(fā)揮此藥物的功效及經濟效益。幸運的是，新型「正電子放射斷層攝影」（簡稱正子造影，Positron Emission Tomography）技術具篩檢出高度仰賴麩酰胺酸之腫瘤的潛力，有機會幫助挑選出適合以 V-9302 治療的癌癥病患。

參考文獻:

1.Targeting Cancer by Glutamine Transporter Blockade

2.Targeting Cancer Metaboli *** : Dietary and Pharmacologic Interventions

話題： 抗癌, 生醫(yī)新知, 癌癥, 癌癥治療, 精準醫(yī)療

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