Cell新研究“歪打正著”發(fā)現(xiàn)白血病治療新靶點(diǎn)

Cell新研究“歪打正著”發(fā)現(xiàn)白血病治療新靶點(diǎn)

2016年09月26日訊 近日，來自美國麻省總醫(yī)院和哈佛干細(xì)胞研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種治療急性髓系白血?。ˋML）的新方法。在這篇發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell上的文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制一個(gè)特定代謝酶的作用能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞的分化，減少它們的數(shù)目，降低它們形成癌癥的能力。

髓樣干細(xì)胞分化形成一群成熟白細(xì)胞的過程受到阻礙就會(huì)導(dǎo)致未成熟的異常細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制了正常血細(xì)胞的發(fā)育。在AML這種疾病中會(huì)發(fā)生許多基因的改變，該文章作者提出癌變過程中髓樣干細(xì)胞分化的阻斷需要經(jīng)過幾個(gè)重要的分子事件。研究人員在這些分子事件組成的通路上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在靶點(diǎn)，并且對(duì)于多數(shù)類型的AML來說這個(gè)靶點(diǎn)是共同的。

之前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子HoxA9在70%的AML病人體內(nèi)仍然維持活性，而在髓樣細(xì)胞正常的分化過程中該基因必須被關(guān)閉。但是到目前為止都還未發(fā)現(xiàn)靶向HoxA9的抑制劑分子。在這項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)了一種篩選HoxA9抑制劑的新方法。

他們首先利用小鼠髓樣細(xì)胞通過基因工程方法過表達(dá)HoxA9建立了一個(gè)AML的細(xì)胞模型，當(dāng)細(xì)胞達(dá)到成熟狀態(tài)就會(huì)發(fā)出綠色熒光。隨后研究人員篩選了超過33萬個(gè)小分子希望找到能夠讓細(xì)胞產(chǎn)生綠色信號(hào)的小分子，綠色信號(hào)的出現(xiàn)意味著HoxA9 誘導(dǎo)的分化阻斷得到了疏通。最終只有12種化合物能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員發(fā)現(xiàn)其中有11種通過抑制一個(gè)叫做DHODH的代謝酶發(fā)揮作用，到目前為止還沒有研究表明DHODH在髓樣細(xì)胞分化過程中發(fā)揮作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明抑制DHODH的活性確實(shí)能夠誘導(dǎo)小鼠和人類AML細(xì)胞的分化。

研究人員隨后在幾種AML小鼠模型中檢測了一種已知的DHODH抑制劑，發(fā)現(xiàn)了一套能夠抑制白血病細(xì)胞的劑量方案，能夠延長生存時(shí)間，同時(shí)不會(huì)出現(xiàn)常規(guī)化療導(dǎo)致的副作用。研究人員發(fā)現(xiàn)6周的治療不能阻止最終的復(fù)發(fā)，而10周的治療似乎可以使疾病得到長期緩解，包括白血病干細(xì)胞的數(shù)目減少。他們?cè)谝浦擦巳祟怉ML細(xì)胞的小鼠模型上也觀察到了類似的結(jié)果。

研究人員表示，如果抑制DHODH治療AML的背后機(jī)制能夠得到進(jìn)一步研究，將為臨床試驗(yàn)的開展提供更多依據(jù)。

世界抗癌日｜一文讀懂細(xì)胞科技與癌癥的較量

2月4日是世界抗癌日，今年的活動(dòng)主題是“關(guān)愛患者，共同抗癌”。癌癥已經(jīng)并將持續(xù)成為威脅人類安全 健康 的“殺手”。世界抗癌日發(fā)起于2000年，目的是加快癌癥研究、預(yù)防及治療領(lǐng)域的進(jìn)展。

2020年新發(fā)癌癥病例1929萬例

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu) (International Agency for Research on Cancer, IARC)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例約1929萬例，全球癌癥死亡病例996萬例。其中，中國新發(fā)癌癥病例457萬例，癌癥死亡病例300萬例，新發(fā)病例和死亡病例均為全球第一，而發(fā)病率和死亡率最高的癌癥類型分別是乳腺癌和肺癌。

科技與癌癥的較量" img_height="556" img_width="890" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/608af6a3fb032a7d.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 近年來，細(xì)胞 科技 在抗癌道路上取得了很大的進(jìn)展，基于免疫細(xì)胞的CAR-T療法被認(rèn)為是人類攻克癌癥的新里程碑。在過去，說到細(xì)胞 科技 與癌癥的治療，人們最先想到的可能是造血干細(xì)胞治療白血病。 隨著 科技 的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)，除了造血干細(xì)胞，其他類型的干細(xì)胞以及免疫細(xì)胞也能用來對(duì)付癌癥，細(xì)胞 科技 給癌癥治療帶來了更多的可能性。

干細(xì)胞的較量--多種癌癥的新突破口

在過去的幾十年中，干細(xì)胞生物學(xué)的不斷發(fā)展，為治療癌癥患者提供了新的潛在方法。

干細(xì)胞具有獨(dú)特的生物學(xué)特性，包括自我更新，定向遷移，分化和對(duì)其他細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，這些作用可用作再生醫(yī)學(xué)、治療載體、藥物靶向和免疫細(xì)胞的產(chǎn)生。

科技與癌癥的較量" img_height="762" img_width="1108" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/4ecb5894e6641897.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 在以往的報(bào)道中，研究人員通過移植骨髓來源的干細(xì)胞使骨髓損傷或免疫系統(tǒng)受損的骨癌患者恢復(fù)正常的骨髓造血功能[2]。對(duì)于癌癥患者來說，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞所產(chǎn)生的T細(xì)胞能夠特異性的殺滅癌細(xì)胞。

另一方面，由于干細(xì)胞的定向遷移能力，干細(xì)胞可作為載體將治療藥物遞送到腫瘤部分，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)、定點(diǎn)清除。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞移植已成為一種有前景的治療骨癌的方法。

除了干細(xì)胞在癌癥治療過程中的直接治療作用之外，近年來，干細(xì)胞外泌體成為癌癥治療中另外一個(gè)熱點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體作為其胞內(nèi)信號(hào)的重要組成部分，在肝癌等疾病治療的研究中具有與間充質(zhì)干細(xì)胞相似的作用：克服復(fù)雜的體內(nèi)傳送障礙而被受體細(xì)胞吸收、無免疫排斥反應(yīng)和致瘤性且易于存儲(chǔ)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在大鼠肝癌模型中，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體后，MRI檢測結(jié)果顯示腫瘤逐漸縮小，血清中的自然殺傷細(xì)胞表面標(biāo)志物含量升高。更多間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在肝癌及肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤中的應(yīng)用如下表所示。

科技與癌癥的較量" img_height="592" img_width="1108" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/b4446c92269aa0e3.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 免疫細(xì)胞的較量--癌癥治療的新里程碑

基于免疫細(xì)胞的療法被認(rèn)為是主動(dòng)免疫療法，它利用患者自身的免疫系統(tǒng)來治療癌癥。

免疫細(xì)胞療法通常需要從患者血液中提取淋巴細(xì)胞，“訓(xùn)練”特定的免疫細(xì)胞以在體外識(shí)別癌細(xì)胞，然后將經(jīng)過“訓(xùn)練”的細(xì)胞輸回患者體內(nèi)。然后，注入的細(xì)胞可以直接殺死患者的惡性細(xì)胞，或者激活其他免疫細(xì)胞進(jìn)行癌細(xì)胞的殺滅。

科技與癌癥的較量" img_height="434" img_width="640" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/b979f47f124d25cc.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 這些細(xì)胞是通過稱為白細(xì)胞分離術(shù)的過程從患者體內(nèi)分離出來的，而將其輸回患者體內(nèi)的過程稱為過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）。

最常用于癌癥免疫治療的淋巴細(xì)胞是自然殺傷（NK）細(xì)胞，細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（CIK），細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）和樹突狀細(xì)胞（DC）。這些細(xì)胞可能來自患者（自體）或供體。目前，自體治療比基因治療更受歡迎，因?yàn)樽泽w細(xì)胞減少了移植物抗宿主病的發(fā)生。

近年來，最為火熱的腫瘤免疫療法莫過于CAR-T細(xì)胞治療。CAR-T免疫療法是一種利用基因工程技術(shù)修飾患者T細(xì)胞使其能夠表達(dá)嵌合抗原受體，以特異性識(shí)別并殺死癌細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，是目前ACT治療的研究熱點(diǎn)。CAR-T細(xì)胞療法已在血液系統(tǒng)腫瘤中獲得成功，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞已在多個(gè)地區(qū)獲批應(yīng)用于急性B淋巴細(xì)胞白血病及某些B細(xì)胞淋巴瘤的治療。

這種療法開啟了人類癌癥治療的新紀(jì)元。那么對(duì)于實(shí)體腫瘤，免疫細(xì)胞療法的較量又將是如何呢？

不久前，全球首個(gè)靶向性的CAR-T細(xì)胞治療晚期肝癌的Ⅰ期臨床研究結(jié)果公布，治療的安全性和有效性均獲得了令人欣喜的結(jié)果。接受該治療后患者耐受性良好、安全性基本可控，罕見嚴(yán)重毒副反應(yīng)，并初步顯示出較好的臨床獲益[4]。

科技與癌癥的較量" img_height="298" img_width="399" data-src="http://imgq5.q578.com/df/0205/2e1c09d02b5d22b3.jpg" src="/a2020/img/data-img.jpg"> 胃癌是高發(fā)病率的癌癥之一，現(xiàn)有的放化療及手術(shù)治療方法對(duì)于晚期胃癌患者的效果欠佳。一些化學(xué)藥物療法可通過促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤到腫瘤中并通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡來促進(jìn)腫瘤抗原的釋放而增加免疫療法的效果。

所以，化療和CIK療法聯(lián)合治療似乎可以增強(qiáng)療效。治療性胃切除術(shù)后的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者CIK療法聯(lián)合化療作為輔助治療的療效評(píng)估顯示，與單純的化療組相比，患者OS明顯延長[5]。在晚期的胃癌病例中， 一些臨床研究也證實(shí)了化療加CIK療法對(duì)患者的生質(zhì)量有很大的提高。

細(xì)胞 科技 的整體較量--人類抗癌的一把利劍

腫瘤的形成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，在多種致癌因素作用下和長期處于不良的組織微環(huán)境中，細(xì)胞發(fā)生癌變并產(chǎn)生腫瘤，嚴(yán)重威脅人類生命 健康 。

近年來，細(xì)胞療法在癌癥的臨床前和臨床治療中取得了一系列較為可觀的結(jié)果，不過依然面臨著眾多挑戰(zhàn)，未來仍需開展更大規(guī)模的臨床研究，進(jìn)一步探討抗癌機(jī)理，進(jìn)一步探討細(xì)胞 科技 在實(shí)體腫瘤中的效果等等。

干細(xì)胞和免疫細(xì)胞療法的發(fā)展開辟了癌癥治療的新途徑，對(duì)癌癥的發(fā)生機(jī)制的深入發(fā)掘和藥物制造與篩選提供更多可能。

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https://kns.cnki.net/KXReader/Detail?TIMESTAMP=637478938491981250&DBCODE=CJFD&TABLEName=CJFDLAST2020&FileName=ZGZL202020008&RESULT=1&SIGN=DlsXwzULH29FI21MHw%2bL0Sy5zbM%3d

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https://kreader.cnki.net/Kreader/CatalogViewPage.aspx?dbCode=cdmd&filename=1020752712.nh&tablename=CMFD202002&compose=&first=1&uid=WEEvREcwSlJHSldSdmVqM1BLVW9RNjZjNjlVOXM3c0lNREE3SlZMUFhnWT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4IQMovwHtwkF4VYPoHbKxJw!!

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