錢煦院士、管坤良教授PNAS發(fā)表動脈硬化研究

錢煦院士、管坤良教授PNAS發(fā)表動脈硬化研究

2016年09月26日訊 具有PDZ結合基序（TAZ）的YES相關蛋白（YAP）/轉錄激活物，正成為響應生物化學和生物物理線索的細胞命運關鍵調節(jié)因子，但在健康和疾病中它們對于調節(jié)血管穩(wěn)態(tài)的作用尚不清楚。來自加州大學圣地亞哥分校的研究人員9月26日在《PNAS》發(fā)表的一項研究表明，在擾動流場（disturbed flow）所致的動脈粥狀硬化中，YAP/TAZ是重要的機械轉換器（mechanotransducers）。全球杰出華人科學家、擁有世界6頂院士桂冠的錢煦教授和Yi-Shuan J. Li是本文共同通訊作者，著名華人科學家、加州大學圣地亞哥分校的管坤良教授也是本文共同作者之一。

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis）是急性心肌梗死、缺血性腦卒中最常見的原因，是由動脈壁內皮細胞功能失調而引起的。作用于動脈管壁的血流動力，對于確定內皮細胞（ECs）的功能和表型起到了至關重要的作用。在動脈樹的直線部分，血液流動模式是層流的，具有顯著的正向（層流剪切力，LS），由此在ECs中產(chǎn)生的基因表達和結構/功能后果是動脈粥樣硬化保護性，即抗增殖和抗炎作用。相反，在分支點和主動脈弓部的局部流動模式被打亂，從而有了少許正向分量的振蕩（振蕩剪切應力，OS），并且EC表型和基因表達是動脈粥狀硬化易發(fā)性的（atheroprone），即促增殖和促炎性。因此，響應具有或不具有明確方向的流動模式的不同力傳導機制，可導致動脈樹的不同區(qū)域中不同的EC表型。多通路介導的流動調節(jié)功能結果（抗動脈粥樣硬化與促動脈粥狀硬化）已經(jīng)得以確定，但是關于下游功能效應物的信息，相對還是缺乏的。

YAP和TAZ正成為器官生長控制和腫瘤抑制中的一個主要信號轉導調節(jié)器。YAP和TAZ（YAP和TAZ）活性是由Hippo通路激酶大腫瘤抑制劑（LATS）依賴性磷酸化而被規(guī)范調節(jié)的。Hippo信號通路的調節(jié)異常和YAP / TAZ的過度活化，已經(jīng)在許多類型的人類癌癥中有過報道。YAP/TAZ被保留在細胞質中，并且當被磷酸化時在基因轉錄中是不活躍的；相反，YAP/TAZ的去磷酸化形式可易位到細胞核，通過與轉錄因子合作伙伴（如TEA結構域轉錄因子TEADs）的相互作用，而促進靶基因的轉錄。

許多生物化學因素，如細胞因子（如IL-6）、生長因子（例如EGF）和藥物（如他汀類藥物）已被證明可調節(jié)YAP/TAZ活動和功能性結果。最近有研究報道，在調節(jié)干細胞命運的過程中，YAP/TAZ可作為響應細胞外生物物理線索的主要機械傳感器，如細胞的幾何形狀和剛度矩陣。YAP已被證明可在頸動脈狹窄的進展中調節(jié)血管重塑。兩個YAP / TAZ轉錄靶標--CYR61和CTGF，在動脈粥樣硬化的或受傷的人體動脈中高表達，但在正常的人體動脈中則沒有。然而，在健康和疾病中，YAP/TAZ是否調解“在血管內平衡的血液動力學調控中發(fā)揮重要作用”的一個機械敏感通路，還有待于確定。

在這項研究中，研究人員提供的證據(jù)表明，致動脈粥樣化的OS，而不是動脈粥狀化保護性的LS，可在體內外導致內皮細胞中的YAP/TAZ磷酸化和核定位。因此，研究人員推測，OS信號通過YAP / TAZ誘導內皮細胞的增生和炎性反應以及隨之發(fā)生的動脈粥樣化形成。這些結果表明，敲除YAP / TAZ可抑制內皮細胞增殖和炎癥的OS誘導，從而驗證了這一假說；相反，YAP / TAZ的過表達可導致這些粥狀硬化易發(fā)性EC表型的表達。

此外，該研究小組發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物--降低膽固醇的藥物，在ECs中可通過YAP/ TAZ失活增強動脈粥樣化保護性。這些研究結果為探索YAP / TAZ在動脈粥樣硬化小鼠模型中的調節(jié)作用，提供了理論基礎。研究人員開展的體內研究表明，在載脂蛋白E缺乏型（ApoE ?/?）小鼠中，YAP／TAZ的系統(tǒng)性抑制，可減弱由于部分結扎（PL）程序誘發(fā)的動脈粥樣化病變發(fā)展，這表明YAP / TAZ在內皮細胞的活化，對于動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。因此，這些研究結果確定了YAP / TAZ活化在介導“由擾動流場作用誘發(fā)的動脈粥狀化形成中”所起的作用，并對于動脈粥狀硬化提供了機械性和治療性的見解。

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