中國科大肝癌研究刊登Cell,Research

中國科大肝癌研究刊登Cell,Research

2016年09月21日訊 近期，來自中國科技大學(xué)、安徽省立醫(yī)院、廈門大學(xué)和中山大學(xué)等處的研究人員，在國際學(xué)術(shù)期刊《Cell Research》發(fā)表題為“Hepatocellular carcinoma redirects to ketolysis for progression under nutrition deprivation stress”的研究成果。這項研究發(fā)現(xiàn)了一種新的代謝適應(yīng)機制，通過這種機制，營養(yǎng)剝奪的肝癌細(xì)胞采用酮體作為能量，為癌癥進(jìn)展提供燃料。中國科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的張華鳳教授、高平教授和中山大學(xué)腫瘤防治中心的宋立兵研究員，是本文共同通訊作者。

與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞的代謝進(jìn)行了重編程，以獲得足夠的能量或額外的刺激，來支持其快速的細(xì)胞生長和增殖。眾所周知癌細(xì)胞消耗葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸，用以合成代謝的能量來源以及碳源和營養(yǎng)源，在腫瘤發(fā)展過程中通常會發(fā)生營養(yǎng)限制。越來越多的證據(jù)表明，在營養(yǎng)限制條件下，癌細(xì)胞對額外的營養(yǎng)來源全面開放。最近有兩項研究報道稱，多種類型的癌癥消耗醋酸鹽來為癌癥生長提供能量。

最近，Loo等研究表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞依賴于細(xì)胞外代謝物肌酸，來促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。此外，除了早期的報告，將已確定的乳酸鹽回收作為一種重要燃料來源用于癌癥進(jìn)展，最近也有一項研究表明，積累的乳酸鹽有助于缺氧信號刺激癌癥的生長?？偠灾?，這些重要的研究結(jié)果都指向一個驚人的可能性，即多種看似浪費的代謝產(chǎn)物卻是癌癥細(xì)胞的燃料，讓它完全開放以尋找潛在的替代營養(yǎng)物質(zhì)，用于腫瘤形成良好的新陳代謝。

酮體包括三個不同的小分子：丙酮、乙酰乙酸（AcAc）和β-羥基丁酸酯（β- HB）。酮體的生產(chǎn)或生酮作用，主要發(fā)生在肝臟，在那里acetyl CoA首先被轉(zhuǎn)化為AcAc，它進(jìn)一步由β-羥基丁酸脫氫酶（BDH1）催化以產(chǎn)生β-HB。而丙酮無法進(jìn)一步代謝產(chǎn)生ATP，AcAc 和-HB都輸出進(jìn)入血液，并被肝外組織消耗，如肌肉、腎臟或腦。值得注意的是，酮體也能夠通過血腦屏障，進(jìn)入大腦，從而在饑餓過程中作為一個主要的能源來源。對于酮體代謝（或解酮作用）來說，β-HB也被BDH1氧化為AcAc。接下來，琥珀酰輔酶A將它的輔酶A捐贈給AcAc，以形成乙酰乙酰輔酶A（AcAc-CoA），由3酮酸 CoA轉(zhuǎn)移酶1（OXCT1）催化的一種限速反應(yīng)。然后，乙酰輔酶A乙?；D(zhuǎn)移酶1（ACAT1）將AcAc-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)閮蓚€乙酰輔酶A，其為三羧酸（TCA）循環(huán)提供原料用于ATP生產(chǎn)。

對于整個有機體來說，在饑餓過程中酮體能為能量供應(yīng)提供一種快速和有效的方法，它將膳食脂肪或脂肪甘油三酯與TCA循環(huán)、呼吸鏈聯(lián)系在一起。作為解酮作用的一種關(guān)鍵酶，OXCT1在心臟、大腦和腎臟中大量的表達(dá)；然而，在成人肝臟和肝細(xì)胞系中，它的表達(dá)受到抑制，在很大程度上被視為一種機制，來防止同一組織中酮體合成與分解的無效循環(huán)。因此，雖然公眾認(rèn)為肝臟是酮體生產(chǎn)的主要場所，但是到目前為止，沒有任何研究證明，成人肝細(xì)胞可以利用酮體作為能量來源。

最近，該研究小組研究了各種應(yīng)激條件下，人類肝癌細(xì)胞的代謝適應(yīng)。他們在葡萄糖或谷氨酰胺缺乏時，發(fā)現(xiàn)了cMyc介導(dǎo)的絲氨酸合成途徑激活，當(dāng)氧稀少的時候，觀察到了HIF-1介導(dǎo)的脂肪酸β-氧化作用抑制。

進(jìn)一步篩選脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的變化，讓研究人員獲得了一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：在營養(yǎng)剝奪的肝癌細(xì)胞中，明顯產(chǎn)生了一種主要的解酮酶--OXCT1。OXCT1已知在胚胎肝臟中大量表達(dá)；然而，其在成人肝臟中的表達(dá)消失，這已被作為在成人肝臟酮體中缺乏酮體消耗的主要原因。

因此，對肝癌細(xì)胞中OXCT1高表達(dá)的識別，使得研究人員推測，肝癌細(xì)胞就像胎兒肝臟或大腦的細(xì)胞，可能會使用酮體作為燃料，在營養(yǎng)限制條件下供應(yīng)細(xì)胞生長，實際上，在腫瘤發(fā)展過程中這是不可避免的情況。

這項研究的研究結(jié)果證實，營養(yǎng)饑餓可通過刺激OXCT1表達(dá)和隨后的酮體利用作為能量供應(yīng)，來促進(jìn)肝癌細(xì)胞的代謝重組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在營養(yǎng)脅迫過程中，酮體來源的ATP生產(chǎn)可削弱AMPK磷酸化與自噬?？偟膩碚f，在營養(yǎng)限制條件下，OXCT1在肝細(xì)胞中的活化，可促進(jìn)酮體的利用，作為細(xì)胞生長的一個自利性燃料來源。這些發(fā)現(xiàn)開辟了“利用酮體代謝失調(diào)治療肝癌患者”的方式。

何斌輝的科研報告：氣功對小鼠肝癌抑制作用的研究

（引用自《中國知網(wǎng)》，文章原名《中國太極五行動對小鼠肝癌抑制作用的研究》） 陳小君 李永強（中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所） 劉甘泉（中山醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)敎研組） 何斌輝（中國太極五行功科研培訓(xùn)中心） 【摘要】：為尋找祖國醫(yī)學(xué)治療腫瘤的新途徑，作者進(jìn)行了中國太極五行功（中太功）外氣對動物移植性腫瘤小鼠肝癌的體內(nèi)抑瘤試驗的研究。經(jīng)三次重復(fù)試驗結(jié)果，其抑瘤率：受功組（由氣功師發(fā)功）分別為70．3%、79．7%和78．7%，與對照組（不受功處理）比較差異均非常顯著，P0．05。經(jīng)電鏡檢查，受功組肝癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生了明顯的改變；大部分肝癌細(xì)胞體積縮小，核固縮，核漿比減少；線粒體腫脹，線粒體嵴斷裂或消失，呈空泡變，有的細(xì)胞出現(xiàn)核碎裂，細(xì)胞間出現(xiàn)凋亡小體，結(jié)果表明氣功外氣對小鼠肝癌的生長有明顯的抑制作用。
【作者單位】： 中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所 中山醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研組 黃埔中國太極五行功培訓(xùn)中心
【關(guān)鍵詞】：氣功 抑瘤作用 小鼠肝癌 細(xì)胞凋亡
【正文】
近年來，中國太極五行功（簡稱中太功）在治療惡性腫瘤方面取得了一定成效，為尋找祖國醫(yī)學(xué)治療腫瘤的新途徑，我們進(jìn)行了中太功外氣對動物移植性腫瘤小鼠肝癌的體內(nèi)抑瘤試驗的研究。
材料與方法：
一.實驗材料
1.動物：NIH小鼠由第一軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供(廣東省實驗動物質(zhì)量檢測合格證書為第96A23號），鼠重18.0-22.0g，雌雄各半。
2.瘤株：小鼠移植性腫瘤小鼠肝癌由本研究所保種傳代。
二.實驗方法：
1.取骯水保種7天的生長良好的小鼠肝癌細(xì)胞，在無菌條件下抽取腫瘤腹水，用生理鹽水配成5×10(6次方)細(xì)胞/ml，分別于每只小鼠右腋部皮下接種0.2ml。小鼠隨機分成3組（10只/組），即對照組（不受功處理）、受功組(由氣功師發(fā)功于距離鼠籠8-10cm處，每次10分鐘，隔天一次，連續(xù)4次）、模仿組（由未學(xué)過氣功者模仿氣功師發(fā)功動作發(fā)功、發(fā)功時間、間隔、次數(shù)輿受功組同）。接種瘤株后24小時開始實驗，各組小鼠均于最后一次受功后72小時處死，稱鼠重，剝出腫瘤，稱瘤重，然后，將受功組及模仿組分別與對照組比較，按下列公式計算抑瘤率。
以t檢驗分別比較受功組及模仿組與對照組的差異。
2.電鏡檢查方法：各組腫瘤樣本用2.5%戊醛和20%多聚甲醛作前固定，然后用1.0%四氧化鋨作后固定。用Leak超薄切片機切片，經(jīng)醋酸鈾和檸檬酸鉛染色后，在H-600電子顯微鏡下分別觀察各組腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化。
結(jié)果:
1.氣功外氣對小鼠肝癌具有明顯的抑制作用，三次試驗抑瘤率分別為70.3%、79.7%、78.7%，與對照組比較有非常顯著的差異，P<0.0001(詳見附表、圖1)。

2.模仿組對小鼠肝癌無明顯的抑制作用，三次試驗的抑瘤率分別為9.5%、2.6%和2.5%。與對照組比較，無顯著差異，P>0.05(詳見附表、圖1)。
3.在電鏡下，對照組的小鼠肝癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)上的特點是：細(xì)胞核大，形態(tài)不規(guī)則，異染色體增多，沿核周邊分布并成團塊狀：核仁大，深染；胞漿少，核漿比例大；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富及輕度擴張（圖2A、B)。模仿組肝癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(圖2C、D)與對照組相同,沒有明顯改變。而受功組肝癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生了明顯的改變；大部分肝癌細(xì)胞體積縮小，核固縮，核漿比減少；線粒體腫脹，線粒體脊斷裂或消失，呈空泡變，有的細(xì)胞出現(xiàn)核碎裂，細(xì)胞間出現(xiàn)凋亡小體(圖3)。
氣功是具有中華民族特色的保健和治病方法之一。近年來不少學(xué)者研究了氣功外氣對腫瘤細(xì)胞的生物效應(yīng)以及其作用機制，認(rèn)為氣功抑制惡性腫瘤生長的機制可能包括DNA的損傷，機體免疫功能的提高，直接殺死癌細(xì)胞等[1,6,7,8]。本實驗發(fā)現(xiàn)，中國太極五行功的外氣明顯抑制小鼠移植性肝癌細(xì)胞的生長，三次實驗結(jié)果，其抑瘤率達(dá)70.3%-79.7%之間（均P<0.0001)。
電鏡檢查顯示，受功組肝癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生了明顯的變化；大多數(shù)肝癌細(xì)胞體積縮小，核固縮；核漿比減少，有的出現(xiàn)核碎裂，線粒體腫脹和空泡變，線粒體脊斷裂或消失，并出現(xiàn)凋亡小體。
腫瘤細(xì)胞及亞細(xì)胞成分的這些改變完全相符細(xì)胞凋亡(Apoptosis)現(xiàn)象的形態(tài)學(xué)特征圖2示，中太功外氣可能是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。目前尚未見氣功外氣誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的文獻(xiàn)報導(dǎo)。腫瘤的發(fā)生不僅與腫瘤細(xì)胞的生長速度有關(guān)，而且與腫瘤細(xì)胞的死亡有關(guān)，即細(xì)胞凋亡規(guī)律的失常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個重要因素。同樣，誘導(dǎo)或加快腫瘤細(xì)胞的凋亡也可以成為腫瘤治療的基礎(chǔ)3。臨床上用于腫瘤治療的放療和化療方法，其抑制腫瘤生長的機制之一就是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[4,5]。因而能否誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，已成為篩選抗癌藥物的新標(biāo)準(zhǔn)。我們發(fā)現(xiàn)“中太功”外氣能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞的生長，無疑為惡性腫瘤的治療提供了有效途徑和方法。但中太功外氣對小鼠肝癌移植性腫瘤細(xì)胞生長抑制作用的機制尚有待進(jìn)一步深入研究。
參考文獻(xiàn)
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(本實驗的電鏡觀察部分，得到中山醫(yī)科大學(xué)電子顯微鏡室吳義放、吳金浪兩位老師的大力幫助與指導(dǎo)，謹(jǐn)此致謝?。?/p>

新編輯方法可糾正89%致病DNA |“小柯”論文速遞

“小柯”是一個科學(xué)新聞寫作機器人，由中國科學(xué)報社聯(lián)合北京大學(xué)高水平科研團隊研發(fā)而成，旨在幫助科學(xué)家以中文方式快速獲取全球高水平英文論文發(fā)布的最新科研進(jìn)展。
《自然》
● 新編輯方法可糾正89%致病DNA
美國哈佛大學(xué)David R. Liu小組在最新研究中報道了一種不需要產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂以及不需要供體DNA的基因組編輯方法。2019年10月21日，《自然》在線發(fā)表了相關(guān)論文。
研究人員描述了一個名為prime編輯的方法，這是一種通用且精確的基因組編輯方法，它使用融合了工程逆轉(zhuǎn)錄酶的催化受損的Cas9將新的遺傳信息直接寫入指定的DNA位點，并使用主要編輯向?qū)NA進(jìn)行編程，兩者均指定了目標(biāo)位點并編碼所需的編輯。
研究人員在人類細(xì)胞中進(jìn)行了175次以上的編輯，包括靶向插入、缺失和所有12種類型的點突變，而無需雙鏈斷裂或供體DNA模板。
研究人員在人類細(xì)胞中應(yīng)用了主要編輯功能，以有效地糾正鐮狀細(xì)胞疾病和Tay-Sachs病的主要遺傳原因，并利用少量副產(chǎn)物在PRNP基因中加入保護性轉(zhuǎn)化，并將各種標(biāo)簽和表位精確插入目標(biāo)基因座。
四個人類細(xì)胞系和原代有絲分裂后的小鼠皮層神經(jīng)元以不同的效率支持prime編輯。
與堿基編輯相比，prime編輯在同源臂介導(dǎo)的修復(fù)、互補的優(yōu)劣勢等方面的效率和產(chǎn)物純度方面提供了優(yōu)勢，并且在已知Cas9脫靶位點處的脫靶編輯比Cas9核酸酶低得多。
prime編輯大大擴展了基因組編輯的范圍和能力，并且原則上可以糾正約89％的已知致病性人類遺傳變異。
據(jù)介紹，大多數(shù)導(dǎo)致疾病的遺傳變異很難有效糾正，同時產(chǎn)生過多的副作用。
相關(guān)論文信息：
● FSP1蛋白抑制細(xì)胞鐵死亡
美國加州大學(xué)伯克利分校James A. Olzmann研究組研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Q氧化還原酶FSP1以與GPX4蛋白平行的方式參與抑制細(xì)胞鐵死亡。相關(guān)論文2019年10月21日在線發(fā)表于《自然》雜志。
使用合成致死性CRISPR_Cas9篩選，研究人員鑒定出鐵死亡抑制蛋白1是一種有效的鐵死亡抗性因子。
數(shù)據(jù)表明，肉豆蔻酰化將FSP1募集到質(zhì)膜，在其中它作為氧化還原酶起作用，從而降低輔酶Q10，生成親脂性自由基捕獲抗氧化劑，從而阻止脂質(zhì)過氧化物的傳播。
研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SP1表達(dá)與數(shù)百種癌細(xì)胞系中的鐵死亡耐藥性正相關(guān)，并且FSP1介導(dǎo)培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞和小鼠腫瘤異種移植物中對鐵死亡的耐藥性。
因此，這些數(shù)據(jù)確定FSP1是非線粒體CoQ抗氧化劑系統(tǒng)的關(guān)鍵成分，該系統(tǒng)與基于谷胱甘肽的經(jīng)典GPX4途徑平行起作用。
這些發(fā)現(xiàn)定義了一條新的抑制鐵銹病的途徑，并表明FSP1的藥理抑制作用可能提供一種有效的策略，可以使癌細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)的化學(xué)療法敏感。
據(jù)介紹，鐵死亡是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式，它是由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化作用所引起。谷胱甘肽依賴性脂質(zhì)氫過氧化物酶——谷胱甘肽過氧化物酶4，通過將脂質(zhì)氫過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒脂質(zhì)醇來預(yù)防肥大病。
鐵死亡與細(xì)胞死亡有關(guān)，該細(xì)胞死亡是幾種退化性疾病的基礎(chǔ)，通過抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡可作為觸發(fā)癌細(xì)胞死亡的治療策略。
但是，在癌細(xì)胞系中對GPX4抑制劑的敏感性差異很大，這表明其他因素決定了對鐵死亡的抗性。
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《自然—方法學(xué)》
● 深度學(xué)習(xí)助力蛋白質(zhì)工程
美國哈佛大學(xué)George M. Church研究團隊利用基于序列的深度表現(xiàn)學(xué)習(xí)，對合理的蛋白質(zhì)工程化設(shè)計進(jìn)行了統(tǒng)一化建模。10月21日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然—方法學(xué)》在線發(fā)表了這一成果。
研究人員將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于未標(biāo)記的氨基酸序列，以將蛋白質(zhì)的基本特征提煉為統(tǒng)計上的表現(xiàn)形式，其在語義上豐富并且在結(jié)構(gòu)、進(jìn)化和生物物理上都有扎實的基礎(chǔ)。
研究人員表明，基于這個統(tǒng)一表現(xiàn)構(gòu)建的最簡單模型可以廣泛應(yīng)用，并且可以推廣到序列空間上的不可見區(qū)域。
這一數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法可與最新方法競爭，從而預(yù)測天然和從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，以及分子多樣性突變體的定量功能。
UniRep還可以在蛋白質(zhì)工程任務(wù)中將效率提高兩個數(shù)量級。UniRep是蛋白質(zhì)基本功能的通用總結(jié)，可用于蛋白質(zhì)工程信息學(xué)。
據(jù)介紹，合理的蛋白質(zhì)工程需要對蛋白質(zhì)功能的全面了解。
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《自然—遺傳學(xué)》
● 科學(xué)家繪制皮層下大腦結(jié)構(gòu)的遺傳圖譜
荷蘭伊拉斯謨醫(yī)學(xué)中心M. Arfan Ikram和美國得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康中心Claudia L. Satizabal等研究人員，描繪了38851名個體皮層下大腦結(jié)構(gòu)的遺傳結(jié)構(gòu)。2019年10月21日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然—遺傳學(xué)》在線發(fā)表了這一成果。
研究人員使用CHARGE、ENIGMA和UK Biobank數(shù)據(jù)庫的近40000名個體進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，確定了與伏隔核、杏仁核、腦干、尾狀核、蒼白球、殼核和丘腦體積相關(guān)的常見遺傳變異。
研究人員發(fā)現(xiàn)皮層下體積的可變性是可遺傳的，并確定48個顯著相關(guān)的基因座。
利用基因表達(dá)、甲基化和神經(jīng)病理學(xué)數(shù)據(jù)對這些基因座進(jìn)行注釋，研究人員確定了199個基因可能與神經(jīng)發(fā)育、突觸信號傳導(dǎo)、軸突運輸、細(xì)胞凋亡、炎癥/感染以及對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的易感性有關(guān)。
這組基因?qū)τ谂c神經(jīng)發(fā)育表型有關(guān)的果蠅直系同源物顯著富集，表明進(jìn)化上保守的機制。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了大腦發(fā)育和疾病的新型生物學(xué)機制和潛在藥物靶標(biāo)。
據(jù)悉，皮層下大腦結(jié)構(gòu)是運動、意識、情緒和學(xué)習(xí)所不可或缺的。
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《自然—免疫學(xué)》
● 中科大科學(xué)家發(fā)現(xiàn)共生病毒維持腸道穩(wěn)態(tài)
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心周榮斌、江維、朱書教授課題組合作發(fā)現(xiàn)，腸道共生病毒通過非經(jīng)典的RIG-I信號來維持腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞。相關(guān)論文10月21日在線發(fā)表于《自然—免疫學(xué)》。
研究人員表明，共生病毒對于腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。從機理上講，抗原呈遞細(xì)胞中的胞質(zhì)病毒RNA感應(yīng)受體RIG-I可以識別共生病毒，并通過不依賴于I型干擾素的方式維持IEL。
通過白介素15給藥恢復(fù)的IEL逆轉(zhuǎn)了共生病毒減少的小鼠對葡聚糖硫酸鈉引起的結(jié)腸炎的敏感性。
總體而言，這些結(jié)果表明，共生病毒通過非經(jīng)典的RIG-I信號維持IEL，并因此維持腸道穩(wěn)態(tài)。
據(jù)悉，人們普遍關(guān)注共生細(xì)菌在健康和疾病中的作用，但共生病毒的作用尚未得到充分研究。
盡管宏基因組學(xué)分析表明健康的人和動物的腸道中含有各種共生病毒，并且這些病毒的共生失調(diào)可能與炎癥性疾病有關(guān)，但仍然缺乏因果關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)和潛在的機制來了解共生病毒在腸道中的生理作用穩(wěn)態(tài)。
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● 線粒體片段化限制NK細(xì)胞腫瘤殺傷能力
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命學(xué)院魏海明課題組和田志剛課題組合作揭示，線粒體片段化限制天然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫監(jiān)控。相關(guān)論文2019年10月21日在線發(fā)表于《自然—免疫學(xué)》。
天然殺傷細(xì)胞在腫瘤監(jiān)測中起關(guān)鍵作用。研究人員發(fā)現(xiàn)在人類肝癌中浸潤腫瘤的NK細(xì)胞在其細(xì)胞質(zhì)中具有小的、破碎的線粒體，而腫瘤外部的肝NK細(xì)胞以及周圍的NK細(xì)胞具有正常的大的管狀線粒體。
這種片段化與降低的細(xì)胞毒性和NK細(xì)胞丟失相關(guān)，導(dǎo)致腫瘤逃避了NK細(xì)胞介導(dǎo)的監(jiān)測，這預(yù)示著肝癌患者的生存率很低。
缺氧的腫瘤微環(huán)境驅(qū)使NK細(xì)胞中雷帕霉素-GTPase動力蛋白相關(guān)蛋白1的機械靶標(biāo)持續(xù)活化，導(dǎo)致線粒體過度分裂成碎片。
線粒體片段化的抑制改善了線粒體的代謝、存活和NK細(xì)胞的抗腫瘤能力。
這些數(shù)據(jù)揭示了一種免疫逃逸的機制，該機制可能是可靶向的，并且可以激發(fā)基于NK細(xì)胞的癌癥治療。
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● 成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞代謝與存活
美國丹娜法伯癌癥研究所Shannon J. Turley、W. Nicholas Haining以及哈佛醫(yī)學(xué)院Arlene H. Sharpe等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞通過表觀遺傳重塑促進(jìn)T細(xì)胞的代謝與存活。相關(guān)論文在線發(fā)表于2019年10月21日的《自然—免疫學(xué)》。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與FRC的接觸增強了細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并通過白介素6在新激活的CD8陽性 T細(xì)胞中重塑了染色質(zhì)的可及性。
這些表觀遺傳學(xué)變化促進(jìn)了代謝重編程，并通過差異轉(zhuǎn)錄因子的活性放大了生存途徑的活性。因此，F(xiàn)RC的調(diào)控顯著增強了病毒特異性CD8陽性T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性，并增強了它們向組織駐留記憶T細(xì)胞的分化。
這項研究表明，F(xiàn)RC的作用不僅限于限制T細(xì)胞擴增，它們還可以影響CD8陽性T細(xì)胞的命運和功能。
據(jù)介紹，淋巴結(jié)FRC通過釋放一氧化氮來響應(yīng)活化T細(xì)胞的信號，這抑制T細(xì)胞增殖并限制了擴增的T細(xì)胞池的大小。
與FRC的相互作用是否還支持活化的CD8 陽性T細(xì)胞的功能或分化尚不清楚。
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《自然—醫(yī)學(xué)》
● 腸道病毒或與急性弛緩性脊髓炎有關(guān)
美國加州大學(xué)舊金山分校Michael R. Wilson課題組發(fā)現(xiàn)，泛病毒血清學(xué)提示腸道病毒與急性弛緩性脊髓炎發(fā)病有關(guān)。相關(guān)論文2019年10月21日在線發(fā)表于《自然—醫(yī)學(xué)》雜志。
使用表達(dá)從所有已知脊椎動物和蟲媒病毒來源的481966重疊肽的噬菌體展示文庫，研究人員對患有AFM和其他小兒神經(jīng)疾病對照兒童的腦脊液進(jìn)行鞘內(nèi)抗病毒抗體的研究。
研究人員還進(jìn)行了AFM CSF RNA的元基因組下一代測序。
使用VirScan，相對于對照，AFM病例的CSF顯著富集的病毒家族是Picornaviridae，其中最富集的Picornaviridae肽屬于腸病毒屬。
EV VP1 ELISA測試證實了這一發(fā)現(xiàn)。mNGS未檢測到其他EV RNA。
盡管很少檢測到EV RNA，但與對照組相比，泛病毒血清學(xué)經(jīng)常在AFM中鑒定出高水平的CSF EV特異性抗體，這為非脊髓灰質(zhì)炎EV在AFM中的因果作用提供了進(jìn)一步的證據(jù)。
研究人員介紹，自2012年以來，美國小兒AFM出現(xiàn)了兩年一度的飆升。流行病學(xué)證據(jù)表明，非脊髓灰質(zhì)炎性EV是一種潛在病因，但在CSF中很少檢測到EV RNA。
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● mTORC2抑制或可治療Pten缺失引起的神經(jīng)疾病
美國貝勒醫(yī)學(xué)院Mauro Costa-Mattioli研究組近期發(fā)現(xiàn)，mTORC2的治療性抑制可挽救與Pten缺乏相關(guān)的行為和神經(jīng)生理異常。相關(guān)論文2019年10月21日在線發(fā)表于《自然—醫(yī)學(xué)》。
研究人員表示，哺乳動物雷帕霉素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)靶標(biāo)的失調(diào)，是由兩種結(jié)構(gòu)和功能上不同的復(fù)合物，mTORC1和mTORC2介導(dǎo)的，涉及了幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
磷酸酶和張力蛋白同源基因中的功能喪失突變個體易于發(fā)展為大頭畸形、自閉癥譜系障礙、癲癇發(fā)作和智力障礙。
通常認(rèn)為，與PTEN喪失和其他mTOR病相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由于mTORC1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成的過度激活引起的。
使用分子遺傳學(xué)，研究人員出乎意料地發(fā)現(xiàn)，mTORC2基因的缺失延長了壽命，抑制了癲癇發(fā)作，挽救了ASD樣的行為和長期記憶，并使缺乏Pten的小鼠大腦中的代謝變化正?；?。
在一種更具治療傾向的方法中，研究人員發(fā)現(xiàn)，針對mTORC2定義成分Rictor的反義寡核苷酸可以特異性抑制mTORC2活性，并逆轉(zhuǎn)青春期Pten缺陷型小鼠的行為和神經(jīng)生理異常。
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明mTORC2是與Pten缺乏癥相關(guān)的神經(jīng)病理生理學(xué)的主要驅(qū)動因素，其治療性減少可能成為一種針對mTOR信號失調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有前途且廣泛有效的轉(zhuǎn)化療法。
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