中國科大肝癌研究刊登Cell,Research
2016年09月21日訊 近期，來自中國科技大學(xué)
、安徽省立醫(yī)院
、廈門大學(xué)和中山大學(xué)等處的研究人員，在國際學(xué)術(shù)期刊《Cell Research》發(fā)表題為“Hepatocellular carcinoma redirects to ketolysis for progression under nutrition deprivation stress”的研究成果
。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種新的代謝適應(yīng)機(jī)制
，通過這種機(jī)制，營(yíng)養(yǎng)剝奪的肝癌細(xì)胞采用酮體作為能量
，為癌癥進(jìn)展提供燃料
。中國科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的張華鳳教授、高平教授和中山大學(xué)腫瘤防治中心的宋立兵研究員
，是本文共同通訊作者
。
與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞的代謝進(jìn)行了重編程
，以獲得足夠的能量或額外的刺激
，來支持其快速的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。眾所周知癌細(xì)胞消耗葡萄糖
、谷氨酰胺和脂肪酸
，用以合成代謝的能量來源以及碳源和營(yíng)養(yǎng)源，在腫瘤發(fā)展過程中通常會(huì)發(fā)生營(yíng)養(yǎng)限制
。越來越多的證據(jù)表明
，在營(yíng)養(yǎng)限制條件下，癌細(xì)胞對(duì)額外的營(yíng)養(yǎng)來源全面開放
。最近有兩項(xiàng)研究報(bào)道稱
，多種類型的癌癥消耗醋酸鹽來為癌癥生長(zhǎng)提供能量。
最近
，Loo等研究表明
，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞依賴于細(xì)胞外代謝物肌酸，來促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展
。此外
，除了早期的報(bào)告
，將已確定的乳酸鹽回收作為一種重要燃料來源用于癌癥進(jìn)展，最近也有一項(xiàng)研究表明
，積累的乳酸鹽有助于缺氧信號(hào)刺激癌癥的生長(zhǎng)
。總而言之
，這些重要的研究結(jié)果都指向一個(gè)驚人的可能性
，即多種看似浪費(fèi)的代謝產(chǎn)物卻是癌癥細(xì)胞的燃料，讓它完全開放以尋找潛在的替代營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)
，用于腫瘤形成良好的新陳代謝
。
酮體包括三個(gè)不同的小分子：丙酮、乙酰乙酸（AcAc）和β-羥基丁酸酯（β- HB）
。酮體的生產(chǎn)或生酮作用
，主要發(fā)生在肝臟，在那里acetyl CoA首先被轉(zhuǎn)化為AcAc
，它進(jìn)一步由β-羥基丁酸脫氫酶（BDH1）催化以產(chǎn)生β-HB
。而丙酮無法進(jìn)一步代謝產(chǎn)生ATP，AcAc 和-HB都輸出進(jìn)入血液
，并被肝外組織消耗
，如肌肉、腎臟或腦
。值得注意的是
，酮體也能夠通過血腦屏障，進(jìn)入大腦
，從而在饑餓過程中作為一個(gè)主要的能源來源
。對(duì)于酮體代謝（或解酮作用）來說，β-HB也被BDH1氧化為AcAc
。接下來
，琥珀酰輔酶A將它的輔酶A捐贈(zèng)給AcAc，以形成乙酰乙酰輔酶A（AcAc-CoA）
，由3酮酸 CoA轉(zhuǎn)移酶1（OXCT1）催化的一種限速反應(yīng)
。然后，乙酰輔酶A乙?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；D(zhuǎn)移酶1（ACAT1）將AcAc-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)閮蓚€(gè)乙酰輔酶A
，其為三羧酸（TCA）循環(huán)提供原料用于ATP生產(chǎn)。
對(duì)于整個(gè)有機(jī)體來說
，在饑餓過程中酮體能為能量供應(yīng)提供一種快速和有效的方法
，它將膳食脂肪或脂肪甘油三酯與TCA循環(huán)、呼吸鏈聯(lián)系在一起
。作為解酮作用的一種關(guān)鍵酶
，OXCT1在心臟
、大腦和腎臟中大量的表達(dá)；然而
，在成人肝臟和肝細(xì)胞系中
，它的表達(dá)受到抑制，在很大程度上被視為一種機(jī)制
，來防止同一組織中酮體合成與分解的無效循環(huán)
。因此，雖然公眾認(rèn)為肝臟是酮體生產(chǎn)的主要場(chǎng)所
，但是到目前為止
，沒有任何研究證明
，成人肝細(xì)胞可以利用酮體作為能量來源
。
最近，該研究小組研究了各種應(yīng)激條件下
，人類肝癌細(xì)胞的代謝適應(yīng)
。他們?cè)谄咸烟腔蚬劝滨０啡狈r(shí)，發(fā)現(xiàn)了cMyc介導(dǎo)的絲氨酸合成途徑激活
，當(dāng)氧稀少的時(shí)候
，觀察到了HIF-1介導(dǎo)的脂肪酸β-氧化作用抑制。
進(jìn)一步篩選脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的變化
，讓研究人員獲得了一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：在營(yíng)養(yǎng)剝奪的肝癌細(xì)胞中
，明顯產(chǎn)生了一種主要的解酮酶--OXCT1。OXCT1已知在胚胎肝臟中大量表達(dá)
；然而
，其在成人肝臟中的表達(dá)消失，這已被作為在成人肝臟酮體中缺乏酮體消耗的主要原因
。
因此
，對(duì)肝癌細(xì)胞中OXCT1高表達(dá)的識(shí)別，使得研究人員推測(cè)
，肝癌細(xì)胞就像胎兒肝臟或大腦的細(xì)胞
，可能會(huì)使用酮體作為燃料，在營(yíng)養(yǎng)限制條件下供應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)
，實(shí)際上
，在腫瘤發(fā)展過程中這是不可避免的情況。
這項(xiàng)研究的研究結(jié)果證實(shí)
，營(yíng)養(yǎng)饑餓可通過刺激OXCT1表達(dá)和隨后的酮體利用作為能量供應(yīng)
，來促進(jìn)肝癌細(xì)胞的代謝重組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)
，在營(yíng)養(yǎng)脅迫過程中
，酮體來源的ATP生產(chǎn)可削弱AMPK磷酸化與自噬
。總的來說
，在營(yíng)養(yǎng)限制條件下
，OXCT1在肝細(xì)胞中的活化，可促進(jìn)酮體的利用
，作為細(xì)胞生長(zhǎng)的一個(gè)自利性燃料來源
。這些發(fā)現(xiàn)開辟了“利用酮體代謝失調(diào)治療肝癌患者”的方式。
何斌輝的科研報(bào)告：氣功對(duì)小鼠肝癌抑制作用的研究
（引用自《中國知網(wǎng)》
，文章原名《中國太極五行動(dòng)對(duì)小鼠肝癌抑制作用的研究》） 陳小君 李永強(qiáng)（中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所） 劉甘泉（中山醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)敎研組） 何斌輝（中國太極五行功科研培訓(xùn)中心） 【摘要】：為尋找祖國醫(yī)學(xué)治療腫瘤的新途徑
，作者進(jìn)行了中國太極五行功（中太功）外氣對(duì)動(dòng)物移植性腫瘤小鼠肝癌的體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)的研究。經(jīng)三次重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果
，其抑瘤率：受功組（由氣功師發(fā)功）分別為70．3%
、79．7%和78．7%，與對(duì)照組（不受功處理）比較差異均非常顯著
，P0．05
。經(jīng)電鏡檢查，受功組肝癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生了明顯的改變
；大部分肝癌細(xì)胞體積縮小
，核固縮，核漿比減少
；線粒體腫脹
，線粒體嵴斷裂或消失，呈空泡變
，有的細(xì)胞出現(xiàn)核碎裂
，細(xì)胞間出現(xiàn)凋亡小體，結(jié)果表明氣功外氣對(duì)小鼠肝癌的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用
。
【作者單位】： 中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所 中山醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研組 黃埔中國太極五行功培訓(xùn)中心
【關(guān)鍵詞】：氣功 抑瘤作用 小鼠肝癌 細(xì)胞凋亡
【正文】
近年來
，中國太極五行功（簡(jiǎn)稱中太功）在治療惡性腫瘤方面取得了一定成效，為尋找祖國醫(yī)學(xué)治療腫瘤的新途徑
，我們進(jìn)行了中太功外氣對(duì)動(dòng)物移植性腫瘤小鼠肝癌的體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)的研究
。
材料與方法：
一.實(shí)驗(yàn)材料
1.動(dòng)物：NIH小鼠由第一軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供(廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量檢測(cè)合格證書為第96A23號(hào)），鼠重18.0-22.0g
，雌雄各半
。
2.瘤株：小鼠移植性腫瘤小鼠肝癌由本研究所保種傳代。
二.實(shí)驗(yàn)方法：
1.取骯水保種7天的生長(zhǎng)良好的小鼠肝癌細(xì)胞
，在無菌條件下抽取腫瘤腹水
，用生理鹽水配成5×10(6次方)細(xì)胞/ml，分別于每只小鼠右腋部皮下接種0.2ml
。小鼠隨機(jī)分成3組（10只/組）
，即對(duì)照組（不受功處理）
、受功組(由氣功師發(fā)功于距離鼠籠8-10cm處，每次10分鐘
，隔天一次
，連續(xù)4次）、模仿組（由未學(xué)過氣功者模仿氣功師發(fā)功動(dòng)作發(fā)功
、發(fā)功時(shí)間
、間隔、次數(shù)輿受功組同）
。接種瘤株后24小時(shí)開始實(shí)驗(yàn)
，各組小鼠均于最后一次受功后72小時(shí)處死，稱鼠重
，剝出腫瘤
，稱瘤重，然后
，將受功組及模仿組分別與對(duì)照組比較
，按下列公式計(jì)算抑瘤率
。
以t檢驗(yàn)分別比較受功組及模仿組與對(duì)照組的差異
。
2.電鏡檢查方法：各組腫瘤樣本用2.5%戊醛和20%多聚甲醛作前固定，然后用1.0%四氧化鋨作后固定
。用Leak超薄切片機(jī)切片
，經(jīng)醋酸鈾和檸檬酸鉛染色后，在H-600電子顯微鏡下分別觀察各組腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化
。
結(jié)果:
1.氣功外氣對(duì)小鼠肝癌具有明顯的抑制作用
，三次試驗(yàn)抑瘤率分別為70.3%、79.7%
、78.7%
，與對(duì)照組比較有非常顯著的差異，P<0.0001(詳見附表
、圖1)
。
2.模仿組對(duì)小鼠肝癌無明顯的抑制作用，三次試驗(yàn)的抑瘤率分別為9.5%
、2.6%和2.5%
。與對(duì)照組比較，無顯著差異
，P>0.05(詳見附表
、圖1)。
3.在電鏡下
，對(duì)照組的小鼠肝癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)上的特點(diǎn)是：細(xì)胞核大
，形態(tài)不規(guī)則
，異染色體增多，沿核周邊分布并成團(tuán)塊狀：核仁大
，深染
；胞漿少，核漿比例大
；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富及輕度擴(kuò)張（圖2A
、B)。模仿組肝癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)(圖2C
、D)與對(duì)照組相同,沒有明顯改變
。而受功組肝癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生了明顯的改變；大部分肝癌細(xì)胞體積縮小
，核固縮
，核漿比減少；線粒體腫脹
，線粒體脊斷裂或消失
，呈空泡變，有的細(xì)胞出現(xiàn)核碎裂
，細(xì)胞間出現(xiàn)凋亡小體(圖3)
。
氣功是具有中華民族特色的保健和治病方法之一。近年來不少學(xué)者研究了氣功外氣對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物效應(yīng)以及其作用機(jī)制
，認(rèn)為氣功抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制可能包括DNA的損傷
，機(jī)體免疫功能的提高，直接殺死癌細(xì)胞等[1,6,7,8]
。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)
，中國太極五行功的外氣明顯抑制小鼠移植性肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，三次實(shí)驗(yàn)結(jié)果
，其抑瘤率達(dá)70.3%-79.7%之間（均P<0.0001)
。
電鏡檢查顯示，受功組肝癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生了明顯的變化
；大多數(shù)肝癌細(xì)胞體積縮小
，核固縮；核漿比減少
，有的出現(xiàn)核碎裂
，線粒體腫脹和空泡變，線粒體脊斷裂或消失
，并出現(xiàn)凋亡小體
。
腫瘤細(xì)胞及亞細(xì)胞成分的這些改變完全相符細(xì)胞凋亡(Apoptosis)現(xiàn)象的形態(tài)學(xué)特征圖2示，中太功外氣可能是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)
。目前尚未見氣功外氣誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)
。腫瘤的發(fā)生不僅與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度有關(guān)，而且與腫瘤細(xì)胞的死亡有關(guān)
，即細(xì)胞凋亡規(guī)律的失常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素
。同樣，誘導(dǎo)或加快腫瘤細(xì)胞的凋亡也可以成為腫瘤治療的基礎(chǔ)3
。臨床上用于腫瘤治療的放療和化療方法
，其抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制之一就是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[4,5]。因而能否誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡
，已成為篩選抗癌藥物的新標(biāo)準(zhǔn)
。我們發(fā)現(xiàn)“中太功”外氣能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，無疑為惡性腫瘤的治療提供了有效途徑和方法
。但中太功外氣對(duì)小鼠肝癌移植性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用的機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究
。
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(本實(shí)驗(yàn)的電鏡觀察部分
，得到中山醫(yī)科大學(xué)電子顯微鏡室吳義放、吳金浪兩位老師的大力幫助與指導(dǎo)，謹(jǐn)此致謝?div id="jfovm50" class="index-wrap">。?/p>
新編輯方法可糾正89%致病DNA |“小柯”論文速遞
“小柯”是一個(gè)科學(xué)新聞寫作機(jī)器人，由中國科學(xué)報(bào)社聯(lián)合北京大學(xué)高水平科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)而成
，旨在幫助科學(xué)家以中文方式快速獲取全球高水平英文論文發(fā)布的最新科研進(jìn)展
。
《自然》
● 新編輯方法可糾正89%致病DNA
美國哈佛大學(xué)David R. Liu小組在最新研究中報(bào)道了一種不需要產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂以及不需要供體DNA的基因組編輯方法。2019年10月21日
，《自然》在線發(fā)表了相關(guān)論文
。
研究人員描述了一個(gè)名為prime編輯的方法，這是一種通用且精確的基因組編輯方法
，它使用融合了工程逆轉(zhuǎn)錄酶的催化受損的Cas9將新的遺傳信息直接寫入指定的DNA位點(diǎn)
，并使用主要編輯向?qū)NA進(jìn)行編程，兩者均指定了目標(biāo)位點(diǎn)并編碼所需的編輯
。
研究人員在人類細(xì)胞中進(jìn)行了175次以上的編輯
，包括靶向插入、缺失和所有12種類型的點(diǎn)突變
，而無需雙鏈斷裂或供體DNA模板
。
研究人員在人類細(xì)胞中應(yīng)用了主要編輯功能，以有效地糾正鐮狀細(xì)胞疾病和Tay-Sachs病的主要遺傳原因
，并利用少量副產(chǎn)物在PRNP基因中加入保護(hù)性轉(zhuǎn)化
，并將各種標(biāo)簽和表位精確插入目標(biāo)基因座。
四個(gè)人類細(xì)胞系和原代有絲分裂后的小鼠皮層神經(jīng)元以不同的效率支持prime編輯
。
與堿基編輯相比
，prime編輯在同源臂介導(dǎo)的修復(fù)、互補(bǔ)的優(yōu)劣勢(shì)等方面的效率和產(chǎn)物純度方面提供了優(yōu)勢(shì)
，并且在已知Cas9脫靶位點(diǎn)處的脫靶編輯比Cas9核酸酶低得多
。
prime編輯大大擴(kuò)展了基因組編輯的范圍和能力，并且原則上可以糾正約89％的已知致病性人類遺傳變異
。
據(jù)介紹
，大多數(shù)導(dǎo)致疾病的遺傳變異很難有效糾正，同時(shí)產(chǎn)生過多的副作用。
相關(guān)論文信息：
● FSP1蛋白抑制細(xì)胞鐵死亡
美國加州大學(xué)伯克利分校James A. Olzmann研究組研究發(fā)現(xiàn)
，輔酶Q氧化還原酶FSP1以與GPX4蛋白平行的方式參與抑制細(xì)胞鐵死亡
。相關(guān)論文2019年10月21日在線發(fā)表于《自然》雜志。
使用合成致死性CRISPR_Cas9篩選
，研究人員鑒定出鐵死亡抑制蛋白1是一種有效的鐵死亡抗性因子
。
數(shù)據(jù)表明，肉豆蔻?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；瘜SP1募集到質(zhì)膜
，在其中它作為氧化還原酶起作用，從而降低輔酶Q10
，生成親脂性自由基捕獲抗氧化劑
，從而阻止脂質(zhì)過氧化物的傳播。
研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)
，F(xiàn)SP1表達(dá)與數(shù)百種癌細(xì)胞系中的鐵死亡耐藥性正相關(guān)
，并且FSP1介導(dǎo)培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞和小鼠腫瘤異種移植物中對(duì)鐵死亡的耐藥性。
因此
，這些數(shù)據(jù)確定FSP1是非線粒體CoQ抗氧化劑系統(tǒng)的關(guān)鍵成分
，該系統(tǒng)與基于谷胱甘肽的經(jīng)典GPX4途徑平行起作用。
這些發(fā)現(xiàn)定義了一條新的抑制鐵銹病的途徑
，并表明FSP1的藥理抑制作用可能提供一種有效的策略
，可以使癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)的化學(xué)療法敏感。
據(jù)介紹
，鐵死亡是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式
，它是由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化作用所引起。谷胱甘肽依賴性脂質(zhì)氫過氧化物酶——谷胱甘肽過氧化物酶4
，通過將脂質(zhì)氫過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒脂質(zhì)醇來預(yù)防肥大病
。
鐵死亡與細(xì)胞死亡有關(guān)，該細(xì)胞死亡是幾種退化性疾病的基礎(chǔ)
，通過抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡可作為觸發(fā)癌細(xì)胞死亡的治療策略
。
但是，在癌細(xì)胞系中對(duì)GPX4抑制劑的敏感性差異很大
，這表明其他因素決定了對(duì)鐵死亡的抗性。
相關(guān)論文信息：
《自然—方法學(xué)》
● 深度學(xué)習(xí)助力蛋白質(zhì)工程
美國哈佛大學(xué)George M. Church研究團(tuán)隊(duì)利用基于序列的深度表現(xiàn)學(xué)習(xí)
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