干細(xì)胞移植領(lǐng)域重磅級(jí)研究進(jìn)展一覽(干細(xì)胞的歷史，干細(xì)胞的研究進(jìn)展
？)

夕陽(yáng)紅 2024-06-01 06:04:00

干細(xì)胞移植領(lǐng)域重磅級(jí)研究進(jìn)展一覽

2016年09月21日訊干細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用開始于1968年，當(dāng)年科學(xué)家們完成了世界上第一例骨髓移植術(shù)

，其有效成分是造血干細(xì)胞。此后

，造血干細(xì)胞移植被大量用于治療某些惡性血液病和腫瘤

，而造血干細(xì)胞的來(lái)源逐漸從骨髓替換為外周血

，進(jìn)而是臍帶血

。

最新成果：干細(xì)胞移植讓受損肺臟再生

來(lái)自新加坡基因組研究院和美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室的左為（Wei Zuo）博士、Wa Xian教授和Frank McKeon教授等研究人員開發(fā)了一整套革命性的技術(shù)

，可以分離肺內(nèi)部存在的少量干細(xì)胞

，通過(guò)體外培養(yǎng)大規(guī)模擴(kuò)增后，重新移植入體內(nèi)

，幫助肺臟的再生

。這一重要研究成果近日在線刊登在著名的《自然》（Nature）雜志上。

慢性阻塞性肺?div id="4qifd00" class="flower right">

。–OPD）和肺纖維化等肺部疾病一直是現(xiàn)代人群的健康殺手

。調(diào)查表明，中國(guó)45歲以上人群

，70%以上患有不同程度的慢性肺病

。肺部組織結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，一旦發(fā)生損傷

，便很難及時(shí)自我修復(fù)

。因此肺部疾病大多惡化速度快，且并發(fā)癥多

。而目前除了進(jìn)行復(fù)雜而高風(fēng)險(xiǎn)的全肺移植手術(shù)之外

，尚缺乏有效的治療方法。

有意思的是

，一些被流感感染后發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥的病人

，他們的肺損傷后能夠自我修復(fù)再生。本文的研究者在肺中發(fā)現(xiàn)了一種數(shù)量稀少的干細(xì)胞

。這種被稱作DASC的干細(xì)胞能表達(dá)兩個(gè)特定的基因標(biāo)記物：p63和Krt5

。在流感病毒誘導(dǎo)的小鼠急性呼吸窘迫綜合癥模型中，內(nèi)源的DASC干細(xì)胞能迅速地?cái)U(kuò)增并分化成微支氣管和肺泡細(xì)胞等具有各種功能的細(xì)胞，從而重建整個(gè)肺的結(jié)構(gòu)

。如果用遺傳學(xué)方法從小鼠中特異性地剔除內(nèi)源DASC干細(xì)胞

，小鼠就無(wú)法從肺損傷中恢復(fù)過(guò)來(lái)。這說(shuō)明內(nèi)源DASC干細(xì)胞對(duì)于肺臟再生是必需的

。

干細(xì)胞移植手術(shù)幫助患者重見光明

最近英國(guó)一位患有眼部黃斑退化癥狀的老年女性接受了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性的干細(xì)胞療法

，這項(xiàng)療法被認(rèn)為具有治療大部分英國(guó)人眼部疾病的潛力。

這位患者上個(gè)月在倫敦Moorfields眼科醫(yī)院成功地進(jìn)行了手術(shù)治療

，到12月份時(shí)

，醫(yī)生們將會(huì)得到手術(shù)是否成功的結(jié)論。屆時(shí)

，第二批患者（10人）將會(huì)再次進(jìn)行這一手術(shù)治療

。

干細(xì)胞手術(shù)治療的主要方法包括眼部細(xì)胞（視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞）的移植。這部分細(xì)胞首先在實(shí)驗(yàn)室中培育擴(kuò)大

，并在手術(shù)中移植進(jìn)入患者的視網(wǎng)膜后側(cè)

。

首例接受干細(xì)胞治療的這位患者是"濕"性的黃斑退化癥狀，但這并不妨礙這一技術(shù)對(duì)"干"性黃斑退化的患者適用

。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)提高造血干細(xì)胞移植效率新方法

近日

，來(lái)自美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell在線發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展。

造血干細(xì)胞駐留在骨髓和臍帶血的低氧環(huán)境中

，但幾乎所有的造血干細(xì)胞研究都是在非生理?xiàng)l件的環(huán)境空氣中進(jìn)行造血干細(xì)胞的分離和篩選

。

在該項(xiàng)研究中，研究人員在低氧條件下對(duì)骨髓和臍帶血進(jìn)行了收集和操作

，證明將骨髓和臍帶血暴露在環(huán)境空氣中會(huì)降低造血干細(xì)胞長(zhǎng)期擴(kuò)增過(guò)程的細(xì)胞得率

，同時(shí)會(huì)增加祖細(xì)胞的數(shù)量，研究人員將這種現(xiàn)象稱為非生理學(xué)氧氣應(yīng)激

。因此

，骨髓和臍帶血中造血干細(xì)胞的數(shù)量一直都被低估。

隨后

，研究人員通過(guò)親環(huán)素d（cyclophilin d）和p53將ros的產(chǎn)生和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）聯(lián)系在一起作為EPHOSS的分子機(jī)制進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)探究

。MPTP抑制劑--環(huán)胞素a能夠保證在空氣中收集小鼠骨髓和人類臍帶血中的造血干細(xì)胞時(shí)避免發(fā)生EPHOSS反應(yīng)，從而增加了可用于移植的造血干細(xì)胞數(shù)目

。

干細(xì)胞的歷史
，干細(xì)胞的研究進(jìn)展
？

三干細(xì)胞是生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)

干細(xì)胞是目前細(xì)胞工程研究最活躍的領(lǐng)域，隨著基礎(chǔ)研究

、應(yīng)用研究的進(jìn)一步深化

，這項(xiàng)技術(shù)將會(huì)在相當(dāng)大程度上引發(fā)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大變革

，它已成為 21世紀(jì)生命科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。

造血干細(xì)胞是最早發(fā)現(xiàn)

，研究最多和最先用干治療疾病的成體干細(xì)胞

，長(zhǎng)期以來(lái)，一直認(rèn)為干細(xì)胞只屬干造血系統(tǒng)

，隨著干細(xì)胞的不斷深入研究

，近年來(lái)，幾乎在所有組織中都發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞

，干細(xì)胞生物學(xué)和干細(xì)胞生物工程已成為繼人類基因組大規(guī)模測(cè)序之后最具活力

，最有影響和最有應(yīng)用前景的生命學(xué)科。

美國(guó)政府已批準(zhǔn)投入巨資

，給予支持人體胚胎干細(xì)胞的研究

，并在短短的兩年中，成立了幾十家以干細(xì)胞研究應(yīng)用為主的生物工程公司

，并在美國(guó)上市

。

日本在2000年度啟動(dòng)的“千年世紀(jì)工程”中把干細(xì)胞工程作為四大重點(diǎn)之一，并投入大量資金

，鼓勵(lì)有關(guān)科學(xué)家進(jìn)行研究

。

英國(guó)在2000年以多數(shù)票通過(guò)了允許克隆人類早期胚胎

，并從中提取干細(xì)胞

，進(jìn)行醫(yī)療上的研究等等。

在我國(guó)

，黨和政府也十分重視并大力支持有關(guān)研究院所與學(xué)校積極開展這項(xiàng)研究工作和成立專門研究干細(xì)胞基地

，已在北京、上海

、天津分別成立干細(xì)胞研究中心

。近年來(lái)北京大學(xué)、協(xié)和醫(yī)科大學(xué)

、上海二醫(yī)大和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等單位在造血干細(xì)胞研究和成體干細(xì)胞建庫(kù)等方面已有相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)

，并積累了大量經(jīng)驗(yàn)，相信我國(guó)的科學(xué)家在不久的將來(lái)

，在干細(xì)胞生物工程研究上必將取得輝煌成就

。

另外，在全球的干細(xì)胞生物工程研究中

，由干胚胎干細(xì)胞來(lái)源干人類胚胎

，必然會(huì)遇到來(lái)自社會(huì)各方面的制約與爭(zhēng)論，因此

，有些國(guó)家對(duì)于是否支持干細(xì)胞的研究

，一直是一個(gè)頗有爭(zhēng)議的問(wèn)題

，然而隨著干細(xì)胞生物工程研究的不段深入與發(fā)展，相信這些問(wèn)題都會(huì)得到的妥善解決

。

使用小分子化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞,逆轉(zhuǎn)生命時(shí)鐘,屬于醫(yī)療成就

使用小分子化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

，逆轉(zhuǎn)生命時(shí)鐘，屬于生理學(xué)醫(yī)療成就

。
1

、北大鄧宏魁團(tuán)隊(duì)《自然》發(fā)文，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)獲重大突破2022-04-1909：56·醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療日前

，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上線了一篇來(lái)自中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)的重磅研究

。北京大學(xué)鄧宏魁教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，在干細(xì)胞領(lǐng)域取得突破性成果

，首次在國(guó)際上報(bào)道使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞

。鄧宏魁教授也是第七屆藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)杰出成就獎(jiǎng)得主。2012年

，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予山中伸彌教授與JohnB.Gurdon教授兩位科學(xué)家

，表彰他們?cè)诙嗄芨杉?xì)胞誘導(dǎo)上做出的貢獻(xiàn)。多能干細(xì)胞具有無(wú)限增殖的特性

，能夠分化為生物體所有功能細(xì)胞類型

。在人類等哺乳動(dòng)物的自然發(fā)育過(guò)程中，多能干細(xì)胞只在胚胎發(fā)育的早期階段短暫存在

，隨后它們會(huì)分化為各種類型的成體細(xì)胞

。而誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）卻逆轉(zhuǎn)了這一過(guò)程。兩位諾獎(jiǎng)得主的工作發(fā)現(xiàn)

，利用細(xì)胞核移植和導(dǎo)入外源基因的方法

，可以誘導(dǎo)成體細(xì)胞回到胚胎發(fā)育早期狀態(tài)，被重新編程為具備多能性的干細(xì)胞

。

CAR-T細(xì)胞療法研究進(jìn)展（4）

編者按：隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展

，每月都會(huì)出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。我嘗試把其中一些編錄于此

，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上

，有無(wú)數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)

，并且不斷取得新的勝利

。

抵抗CAR-T細(xì)胞治療的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

NoxA 是一種促凋亡蛋白，在調(diào)節(jié)各種化療

、BCL2抑制劑和靶向治療的細(xì)胞毒性效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用

。研究人員通過(guò)一項(xiàng)無(wú)偏見的全基因組CRISPR/Cas9篩查，明確了NoxA蛋白的丟失會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的凋亡

。

研究人員發(fā)現(xiàn)

，在體外實(shí)驗(yàn)中

，如果敲除NoxA蛋白，就會(huì)減弱CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡

，腫瘤細(xì)胞對(duì)CAR-T細(xì)胞的耐藥性就增強(qiáng)了

。

對(duì)接受CD19/20 CAR-T細(xì)胞串聯(lián)治療的復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行的分析顯示，當(dāng)患者腫瘤中的NoxA蛋白水平較低時(shí)

，患者的反應(yīng)和存活率較差

。

通過(guò)體外和體內(nèi)研究，研究人員證實(shí)

，HDAC抑制劑能誘導(dǎo)NoxA的表達(dá)

，從而顯著增加CAR-T細(xì)胞治療的效果。

這項(xiàng)研究潛在地揭示了NoxA可能是預(yù)測(cè)CAR-T細(xì)胞治療敏感性的一個(gè)很好的標(biāo)記物

。藥物誘導(dǎo)NoxA蛋白高表達(dá)將是一個(gè)提高CAR-T細(xì)胞治療敏感性的策略

。

用NAP武裝CAR-T細(xì)胞

來(lái)自幽門螺桿菌的多能促炎中性粒細(xì)胞激活蛋白(NAP)是一種免疫激活劑，具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)特性

。

研究人員用NAP武裝CAR-T細(xì)胞

，制造出CAR(NAP)T細(xì)胞，提高了CAR-T細(xì)胞在各種實(shí)體瘤模型中的活性

。

CAR(NAP)T細(xì)胞在殺傷腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中分泌NAP

，NAP能招募天然免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞

，激活它們直接殺死腫瘤細(xì)胞

，而不用管腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)CAR靶點(diǎn)。NAP還能招募單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞

，激活它們分泌促炎細(xì)胞因子

，直接對(duì)抗惡性腫瘤微環(huán)境

，增強(qiáng)CAR(NAP)T細(xì)胞的功能

。

研究人員在腫瘤模型中觀察到， CAR(NAP)T細(xì)胞治療增加了CD8+T細(xì)胞等活化免疫細(xì)胞的滲透

，減少了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的滲透

。

在多種癌癥小鼠模型中，無(wú)論靶抗原和腫瘤類型如何

，CAR(NAP)T細(xì)胞都能使腫瘤生長(zhǎng)緩慢

。即使在具有異質(zhì)性抗原表達(dá)的腫瘤中，也能吸引到足夠多的免疫細(xì)胞

，形成免疫“熱”微環(huán)境

，從而抵消實(shí)體腫瘤內(nèi)抗原表達(dá)的異質(zhì)性。

更令人高興的是

，試驗(yàn)表明

，攜帶NAP的CAR-T細(xì)胞既不會(huì)增加腫瘤外毒性

，也不會(huì)阻礙CAR-T細(xì)胞的療效。

CAR19/22 T細(xì)胞+自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合治療

研究人員發(fā)現(xiàn)

，當(dāng)自體造血干細(xì)胞移植與CAR19/22T細(xì)胞序貫輸注相結(jié)合時(shí)

，TP53基因中斷的B細(xì)胞淋巴瘤患者獲得了更好的反應(yīng)和存活率，嚴(yán)重的細(xì)胞因子綜合征的發(fā)生減少了

，表明自體造血干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞治療具有潛在的協(xié)同效應(yīng)

。

研究人員指出：清髓性自體造血干細(xì)胞移植增強(qiáng)了T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中的能力，也增加了將先天免疫細(xì)胞招募到微環(huán)境中的幾率

，同時(shí)還能抑制微環(huán)境中阻礙CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用的免疫抑制因素

。在之后的造血重建過(guò)程中，高度激活的CAR-T細(xì)胞可以進(jìn)一步消除患者體內(nèi)和移植物中殘留的腫瘤

。由于腫瘤負(fù)荷減少

，調(diào)節(jié)因子被抑制，因此降低了CAR-T細(xì)胞輸注后細(xì)胞因子綜合征的發(fā)生率

。

進(jìn)一步的研究表明

，CAR19/22 T細(xì)胞療法+自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合治療能增強(qiáng)反應(yīng)，降低毒性

，延長(zhǎng)持續(xù)緩解時(shí)間

，減少?gòu)?fù)發(fā) 。

用新方法遞送CAR-T細(xì)胞

以傳統(tǒng)方式給藥的CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤表現(xiàn)出較差的活性

，其中一個(gè)原因是：在全身給藥后

，細(xì)胞很難在受到免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中完成滲透和擴(kuò)張。

研究人員優(yōu)化了一種新的CAR-T細(xì)胞遞送方法

，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種自組裝的水凝膠

，把CAR-T細(xì)胞和刺激細(xì)胞因子包裹起來(lái)，可用于CAR-T細(xì)胞輸送

。

這些水凝膠利用了高度可伸縮的化學(xué)成分

，并且可以在溫和的條件下配制，方便地包裹CAR-T細(xì)胞和細(xì)胞因子

，而不需要對(duì)它們進(jìn)行修飾

。

細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞因子釋放研究表明，這些PNP水凝膠可以抑制細(xì)胞因子的被動(dòng)擴(kuò)散

，同時(shí)允許包裹的CAR-T細(xì)胞主動(dòng)運(yùn)動(dòng)

，在注射后形成一個(gè)過(guò)性炎癥生態(tài)位，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)張

，并誘導(dǎo)更具腫瘤反應(yīng)性的CAR-T表型

。

研究人員證明，無(wú)論是在腫瘤的近端還是遠(yuǎn)端進(jìn)行治療

，都可以觀察到類似的療效

，表明這種方法可以更廣泛地適用于轉(zhuǎn)移瘤或難以通過(guò)直接注射或?qū)Ч茌斔偷哪[瘤的治療

。

基因工程CAR-T細(xì)胞破解前列腺癌微環(huán)境

在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中， CAR-T細(xì)胞治療失敗的主要原因是腫瘤微環(huán)境中存在抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)的因素

。

研究人員開發(fā)了一種CAR-T細(xì)胞

，專門靶向前列腺特異性膜抗原。運(yùn)用基因工程

，研究人員使CAR-T細(xì)胞獲得了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βRDN

。βRDN可以中和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，減弱腫瘤微環(huán)境中常見的免疫抑制屏障

，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增殖

，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫，提高CAR-T細(xì)胞的持久性

。

I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明

，βRDN CAR-T細(xì)胞在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中的應(yīng)用安全可行：13名患者中有4名患者的前列腺特異性抗原下降了30%，中位總生存期為15.9個(gè)月

，1名患者觀察到腫瘤消退

。

通過(guò)對(duì)腫瘤微環(huán)境的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)

，輸注CAR-T細(xì)胞后

，在CAR-T細(xì)胞到達(dá)的腫瘤區(qū)域中，與髓系細(xì)胞激活/抑制相關(guān)的細(xì)胞因子上調(diào)最多

。這表明 CAR-T細(xì)胞會(huì)刺激患者腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性

。

參考文獻(xiàn)：

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