Nature：新型策略可使抗癌免疫療法發(fā)揮最大效用

2016年09月20日訊 近日，來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院（San Diego School of Medicine）和穆?tīng)査拱┌Y中心（Moores Cancer Center ）的研究人員通過(guò)研究鑒別出了一種新策略能夠使得抗癌免疫療法的有效性達(dá)到最大化，研究者表示，我們鑒別出的這種分子開(kāi)關(guān)能夠有效控制免疫抑制作用，這就為后期開(kāi)發(fā)改善并且優(yōu)化當(dāng)前免疫療法，從而增強(qiáng)機(jī)體抵御諸如癌癥、阿爾茲海默氏癥等一系列疾病的方法提供了新的思路，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Nature上。

研究者Judith A. Varner博士說(shuō)道，諸如T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法在早期療法和臨床試驗(yàn)中均能表現(xiàn)出較大的潛力，但其在治療疾病上并不總是非常有效，本文研究中我們鑒別了一種新方法能夠增強(qiáng)當(dāng)前免疫療法的效力，而且能夠幫助改善我們對(duì)控制癌癥免疫抑制的關(guān)鍵機(jī)制的理解以及開(kāi)發(fā)更加有效的免疫療法。但面對(duì)病原體、損傷或疾病時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)最初的反應(yīng)就是出動(dòng)巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞是一類(lèi)能夠表達(dá)細(xì)胞因子類(lèi)促炎性蛋白的白細(xì)胞，這些細(xì)胞因子隨后會(huì)激活T細(xì)胞的表達(dá)來(lái)攻擊對(duì)機(jī)體出現(xiàn)的威脅，隨后巨噬細(xì)胞就會(huì)開(kāi)啟對(duì)其它細(xì)胞因子的表達(dá)，這些細(xì)胞因子則會(huì)“減緩”T細(xì)胞的激活，從而刺激組織進(jìn)行損傷修復(fù)。

在諸如阿爾茲海默氏癥和克羅恩病的慢性炎性疾病中，和惡性腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞會(huì)持續(xù)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子和其它物質(zhì)，從而殺死或者轉(zhuǎn)移正常細(xì)胞；在癌癥中，高效表達(dá)的巨噬細(xì)胞能夠表達(dá)抗炎性細(xì)胞因子從而有道免疫抑制，有效阻斷機(jī)體的治愈過(guò)程。這項(xiàng)研究中，研究者Varner及其同事通過(guò)研究在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵可疑的角色，即一種名為PI-3激酶γ（PI3Kγ）的酶類(lèi)，在小鼠研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的PI3Kγ信號(hào)能夠通過(guò)抑制抗腫瘤T細(xì)胞的激活來(lái)促進(jìn)免疫抑制作用的產(chǎn)生，而阻斷PI3Kγ這能夠激活免疫反應(yīng)并且明顯抑制動(dòng)物模型中植入的腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)還能夠增強(qiáng)某些腫瘤對(duì)當(dāng)前抗癌藥物的敏感性，以及應(yīng)用當(dāng)前的免疫療法有效殺滅腫瘤細(xì)胞。此外，研究者們還在小鼠和癌癥患者的免疫抑制和反應(yīng)過(guò)程中鑒別出了一種特殊的分子標(biāo)記，其或許能夠被用于最終免疫療法的效力。

醫(yī)學(xué)博士Ezra Cohen說(shuō)道，最近開(kāi)發(fā)的癌癥免疫療法，包括T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑和疫苗等方法，其都可以有效刺激患者機(jī)體自身的適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptive immune response），但這僅僅在一部分患者機(jī)體中是有效的，這主要是因?yàn)檫@種癌癥免疫療法并不能改變由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞創(chuàng)造的免疫抑制腫瘤微環(huán)境，而本文研究者提供了一種新型策略，其能夠使得患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)最大化并且從根本上能夠消滅腫瘤。

今年5月份發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Discovery上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，研究者Varner的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的PI3Kγ就能夠刺激免疫反應(yīng)并且抑制胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）引發(fā)的腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移以及纖維化疤痕。在人類(lèi)機(jī)體中，胰腺導(dǎo)管腺癌是一種非常常見(jiàn)的惡性胰腺癌，目前臨床對(duì)此類(lèi)癌癥束手無(wú)策，盡管在美國(guó)該疾病是第12大常見(jiàn)類(lèi)型的癌癥，但胰腺癌卻是第四大癌癥相關(guān)死亡的主要原因。Megan M. Kaneda博士指出，胰腺導(dǎo)管腺癌是所有實(shí)體瘤患者中5年生存率最差的，因此開(kāi)發(fā)新型療法迫在眉睫。

去年12月發(fā)表在Cancer Discovery上的另外一篇研究報(bào)告中，研究者Varner及其同事通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型研究揭示了如何阻斷B細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞之間的交聯(lián)來(lái)抑制胰腺導(dǎo)管腺癌的生長(zhǎng)，并且改善標(biāo)準(zhǔn)化療的作用效果。研究人員在文章中報(bào)告說(shuō)，抑制Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase）就能夠恢復(fù)T細(xì)胞依賴(lài)性的抗腫瘤免疫反應(yīng)，這種酪氨酸激酶在B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能上扮演著重要的角色；換句話說(shuō)，Bruton酪氨酸激酶能夠再度激活受檢測(cè)小鼠機(jī)體中的天然適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

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