Nat,Commun：新型基因療法或可有效抑制癌癥轉(zhuǎn)移

Nat,Commun：新型基因療法或可有效抑制癌癥轉(zhuǎn)移

2016年09月20日訊 癌細胞在機體中擴散被稱之為癌癥轉(zhuǎn)移，其實引發(fā)乳腺癌患者死亡的主要原因；近日，一項刊登于國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自MIT的研究人員開發(fā)了一種新型的基因療法，該療法或有望抑制乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移。文章中，研究者利用microRNAs來控制癌癥轉(zhuǎn)移，microRNAs分子是一種能夠調(diào)節(jié)基因表達的小型非編碼RNA分子。

據(jù)研究者Natalie Artzi介紹，這種新型療法能夠結(jié)合化學(xué)療法，在癌癥擴散之前治療早期階段的乳腺癌；我們的想法是，如果癌癥在早期階段能夠被診斷出來，除了利用化療來治療原發(fā)性腫瘤外，利用特殊的microRNAs分子進行治療或許也是一種不錯的選擇，研究者的目的就在于抑制引發(fā)癌癥轉(zhuǎn)移的癌細胞發(fā)生擴散。通過microRNAs進行的基因表達的調(diào)節(jié)被認(rèn)為在抑制癌細胞發(fā)生擴散上扮演著重要作用；近來研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，這種基因表達調(diào)節(jié)的干擾，比如稱為單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的遺傳改變或許對于基因表達的水平有著明顯的影響，而且還會引發(fā)患癌風(fēng)險的增加。

為了鑒別特殊的microRNAs分子是否在乳腺癌進展過程中扮演著重要角色以及是否能利用其來抑制癌癥轉(zhuǎn)移，研究者首先進行了一項廣泛的生物信息學(xué)分析；他們對比了三個數(shù)據(jù)集，其中一個是SNPs，另一個則是microRNAs同基因組結(jié)合的位點，第三個是和細胞運動相關(guān)的乳腺癌相關(guān)的基因。通過分析，研究者發(fā)現(xiàn)了名為rs1071738的單核苷酸多態(tài)性（SNP）能夠影響癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時該SNP還能夠干擾兩個microRNAs分子（miR-96和miR-182）的結(jié)合，這種干擾作用隨后就能夠抑制miR-96和miR-182分子控制Palladin蛋白的表達。

此前研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，Palladin蛋白在乳腺癌細胞的遷移過程中扮演著重要角色，這項研究中，當(dāng)研究者對細胞進行體外實驗后他們發(fā)現(xiàn)，miR-96和miR-182分子能夠降低Palladin蛋白的表達，從而降低乳腺癌細胞遷移并且擴散到其它組織中的能力。研究者Artzi說道，此前研究討論了Palladin在控制癌細胞遷移和擴散中的角色，但并沒有人嘗試?yán)胢icroRNAs來沉默這些特殊靶點并且抑制癌癥轉(zhuǎn)移，這項研究中我們闡明了microRNAs在阻斷乳腺癌擴散過程中扮演的重要角色。

隨后研究人員開發(fā)出了一種方法將工程化的microRNAs運輸?shù)饺橄倌[瘤中，他們將含有microRNAs分子的納米顆粒嵌入到了水凝膠支架中，隨后將水凝膠支架結(jié)構(gòu)植入小鼠機體進行研究。研究者發(fā)現(xiàn)，這種新方法就能夠有效準(zhǔn)確地將microRNAs分子運輸?shù)桨邢蛉橄倌[瘤位點中，而且會明顯降低乳腺癌的轉(zhuǎn)移。研究者說道，我們局部地改變細胞就是為了抑制癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生。

未來為了增加療法的有效性，研究者將化療藥物順鉑加入到了納米顆粒中，這就會明顯抑制原發(fā)性腫瘤的生長以及轉(zhuǎn)移；研究者認(rèn)為，相比系統(tǒng)性的治療而言，局部運輸是非常有效的，因為其可以以較高且有效的劑量進行作用，尤其是包含兩種microRNAs和順鉑的聯(lián)合療法。這項研究或為后期研究人員將實驗性的療法同傳統(tǒng)化療相結(jié)合來治療癌癥提供新的思路。

最后研究者Artzi說道，到目前為止我們對本文的研究結(jié)果非常滿意，這種新型基因療法的效果看似來非常不錯，因此下一步我們將會在大型模型上進行試驗，隨后再轉(zhuǎn)向臨床試驗進行更深入的研究，盡管還需要很長一段路要走，但我們堅信未來是光明的，而且我們也能得到非?？上驳难芯砍晒?/p>

心血管疾病基因治療：借鑒失敗，邁向成功

打敗智力競賽冠軍后，機器人將取代醫(yī)生？千兆基因組定序完成 癌癥研究重大里程碑生物資訊共享：隱私風(fēng)險誰把關(guān)？啟動減肥基因 自由控制食欲開關(guān) 心血管疾病除了會嚴(yán)重危害患者生活品質(zhì)并大幅增加國家醫(yī)療負擔(dān)，其死亡率在各國也長期穩(wěn)居十大死因的前三名。盡管外科手術(shù)、藥物、以及監(jiān)測工具日新月異，也能有效延長患者壽命，但已經(jīng)受損的心臟或血管組織仍難以恢復(fù)至健康狀態(tài)。即使心臟移植能拯救嚴(yán)重心臟衰竭病患，但一「心」實在難求，故尋找其他療法實乃刻不容緩。這十幾年來，基因操作技術(shù)的長足進步使得基因療法被寄予厚望，不過目前為止尚未有明確進展。究竟過去為什么失敗，未來該怎么發(fā)展？鑒往，或許有助于知來。

過去心血管疾病基因治療臨床試驗所遭遇的挫折

自 2002 年的 AGENT 臨床試驗開始 [1] ，基因治療嘗試用于人類心血管疾病已經(jīng)有十年以上的歷史。試驗結(jié)果多顯示基因療法無明顯的安全性疑慮，但對于相關(guān)癥狀和指標(biāo)卻也沒有顯著改善。以 AGENT 試驗為例，檢測的療法是為心血管疾病患者以導(dǎo)管注射纖維母細胞生長因子 4 互補 DNA (FGF-4 cDNA) 的腺病毒載體至冠狀動脈，期望能加速新血管生成以恢復(fù)缺血心肌的血液及養(yǎng)分供應(yīng)。盡管這項療法順利通過第一與第二期臨床試驗的安全性和初步療效考驗，但第三期之 AGENT-3 及 AGENT-4 試驗 (2007 年) 卻因治療組與對照組在跑步機運動的表現(xiàn)無顯著差異而被迫提前中止 [2]。

類似情況也發(fā)生在 CUPID 試驗。肌漿網(wǎng)是肌肉的鈣離子儲存槽，受到神經(jīng)電訊號 *** 就會將鈣離子釋出至肌細胞促其收縮，收縮過后則必須把鈣離子收回肌漿網(wǎng)，肌肉才能放松以準(zhǔn)備進行下次收縮。心臟衰竭有一部份的原因就是上述鈣離子循環(huán)無法正常運作，故 CUPID 試驗以腺病毒將肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP 酶 2a (SERCA2a) 送入心肌細胞，希望可以恢復(fù)健康的鈣離子流動。但同樣在經(jīng)過第一期臨床試驗確保其安全性后，第二期的隨機分派、雙盲試驗也因為主要評估指標(biāo) (治療后到心臟衰竭住院并且發(fā)生死亡、心臟移植、植入左心室輔助器材、或步行能力下降的時間) 在治療組和對照組之間無顯著差異而不得不終止 [3]。

鑒往：針對過去臨床試驗失敗的檢討與改進

以上的試驗失敗可能與載體選擇、給藥頻率、給藥途徑、目標(biāo)基因選擇，甚至是種族、性別、年齡等因素相關(guān)。另外，這些療法當(dāng)初都是在年輕的動物完成臨床前試驗，但實際臨床試驗多是招募病情較嚴(yán)重或年紀(jì)較大的病患，而此時血管內(nèi)皮再生或鈣離子循環(huán)改善等局部變化可能不足以提升整體運動機能。受試者也可能因為其他生理結(jié)構(gòu)老化或惡化太快，因而蓋過治療進步幅度，導(dǎo)致臨床效果不顯著。

知來：新技術(shù)帶來的新希望

由以上分析可知，設(shè)計試驗時須明確制定患者族群，同時也需要設(shè)計不易受其他因素干擾的評估指標(biāo)。也許基因療法只適合剛發(fā)生心血管疾病的青壯年患者，不適合用于長期罹患心臟衰竭的年邁患者。又諸如跑步機運動表現(xiàn)這類的臨床評估指標(biāo)，其實可推想每個人的運動表現(xiàn)本來就有其個別極限，沒有生病前連400公尺都跑不到的人，很難想像用基因治療后就能突飛猛進，這是不可能的。故利用心臟磁振灌流造影 (cardiac magic resonance perfusion imaging) 與正子攝影 (PET) 等進階影像工具，或許可以更客觀、細致地偵測生理變化，進而驗證基因治療的效果。

雖然基因治療至今為止可說是失敗重重，但新技術(shù)仍持續(xù)問世，也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)各種極具潛力的新基因標(biāo)的，像是在調(diào)控細胞復(fù)制、分化、鈣離子恒定、心肌收縮力、及凋亡皆占有一席之地的 S100 蛋白質(zhì)家族基因 [4]、可調(diào)控心臟功能并防止心肌細胞 DNA 損傷與細胞凋亡的 BRCA1 基因 [5]、抑制細胞凋亡的 Fas 蛋白之 anti-Fas 基因 [6]，和可誘導(dǎo)干細胞發(fā)揮修復(fù)功能的 SDF-1/CXCR4 路徑相關(guān)基因 [7-9] 等。未來的趨勢也將是針對一整套基因進行調(diào)控 (如 VEGF 加 Ang-1) [10]，因為單一基因的改變也許不足以逆轉(zhuǎn)大局。

另外，為避免基因治療偏離標(biāo)的，超音波微氣泡轉(zhuǎn)染 (ultrasound-targeted microbubble destruction, UTMD) 在近幾年逐漸嶄露頭角。其原理是將含特殊基因的載體置入微氣泡，再以心導(dǎo)管打到受損心肌附近，藉超音波誘導(dǎo)微氣泡至目標(biāo)組織，然后于適當(dāng)時機誘發(fā)微氣泡破裂讓基因進入心肌細胞。其優(yōu)點有低侵入性、低毒性、低致敏性、與能夠針對特定目標(biāo)進行轉(zhuǎn)染；缺點則包括微氣泡體積過大不易穿過血管壁，以及穩(wěn)定存在時間過短而需要多次給藥以加強療效。此技術(shù)在動物實驗已獲得許多令人振奮的成果，故研究人員正積極評估用于人類基因治療的可行性 [11]。未來希望借由不斷推陳出新的技術(shù)，加上從過去失敗汲取的寶貴經(jīng)驗，最終可讓更多受苦受難的心血管疾病患者能借由基因治療，重獲光明的人生。

參考文獻：

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話題： 心血管疾病

怎么才能阻止癌癥的擴散和轉(zhuǎn)移呢？身體出現(xiàn)哪些狀況預(yù)示著癌癥發(fā)生了擴散？

癌癥轉(zhuǎn)移會有不明原因的，身體消瘦現(xiàn)象，體重會呈現(xiàn)下降的趨勢，還會有食欲不振及身體貧血的癥狀，癌癥患者晚期大多會骨瘦如柴，不明原因的低燒也可能是癌細胞轉(zhuǎn)移造成的，癌癥轉(zhuǎn)移通常會有哪幾種表現(xiàn)？

癌癥是如何轉(zhuǎn)移的

癌細胞通常首先發(fā)生在上皮層內(nèi)，在上皮組織和結(jié)締組織之間，有一層基底膜。一旦癌細胞突破基底膜，就可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，在別處繼續(xù)生長，甚至發(fā)展成跟原發(fā)部位相同類型的繼發(fā)性腫瘤。

哪些癥狀可能說明癌癥轉(zhuǎn)移擴散

不明原因的消瘦。癌細胞的不斷增殖，需要消耗大量的營養(yǎng)物質(zhì)。如果癌癥沒能及早被治療，一直持續(xù)生長，患者就會出現(xiàn)體重下降、消瘦、食欲不振、貧血等癥狀。很多癌癥晚期患者都骨瘦如柴。

不明原因的低燒。由于癌細胞的生長脫離了機體控制，所以相比之下，它比正常細胞要厲害得多。當(dāng)人體攝入食物后，大部分的營養(yǎng)物質(zhì)都被癌細胞搶走，正常細胞就會因為“饑餓”出現(xiàn)壞死，壞死細胞被吸收后就可能導(dǎo)致低熱。

淋巴結(jié)附近的無痛腫塊。人體存在很多淋巴結(jié)，有的位于淺表部位，一旦這些淋巴結(jié)腫大，就可能用手摸到。癌癥淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的淋巴結(jié)腫大早期多不痛不癢，很容易被人忽略。所以，如果在鎖骨上、腋窩、腹股溝、脖子等處摸到一個或多個無痛的、質(zhì)硬的腫塊，要當(dāng)心癌癥的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者淋巴癌。

其他特殊癥狀。不同的癌癥可能轉(zhuǎn)移到不同器官，引發(fā)相應(yīng)的特殊癥狀。如：癌細胞轉(zhuǎn)移到大腦，可能引起頭暈頭痛、惡心嘔吐、感覺或運動障礙等；癌細胞轉(zhuǎn)移到骨骼，可能引起轉(zhuǎn)移部位劇烈疼痛、病理性骨折，或者脊髓和神經(jīng)壓迫，導(dǎo)致癱瘓；癌癥轉(zhuǎn)移到肝臟，可能引起腹痛、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

輔助抗腫瘤這3招

硒元素。幾乎所有癌癥，都與一種腫瘤抑制基因p53有關(guān)。而硒元素可以激活P53腫瘤抑制蛋白，修復(fù)DNA，輔助預(yù)防癌癥，還能直接作用于癌細胞，輔助抑制癌細胞生長轉(zhuǎn)移，是癌細胞的“殺傷劑”。不過大多數(shù)食物含硒量不高，缺硒群體可適當(dāng)服用補充劑。

蘑菇多糖。蘑菇多糖能夠提高人體免疫力，有較強的抗癌活性，能抑制腫瘤細胞的生長，對致癌物質(zhì)有吸收、排泄的作用。臨床上可用來提升癌癥患者的免疫力，發(fā)揮一定的輔助抗癌的功效。所以，日常生活中不妨適當(dāng)多吃點菌菇類食物。

人參皂甙。人參皂甙進入人體后，能夠提高聚合酶的活性，迅速分解、排出體內(nèi)代謝垃圾，起到輔助抑制癌細胞生長的作用。癌癥高危人群可在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)吃點人參、白參、西洋參等。

中藥可以抗癌嗎？新發(fā)現(xiàn)：姜黃素可以有效抑制癌癥轉(zhuǎn)移

中藥抗癌案例數(shù)不勝數(shù)，前有“植物黃金”紅豆杉，后有“補氣之王”黃芪，現(xiàn)在研究家還發(fā)現(xiàn)，姜黃素也具備一定的抗癌功效。

姜黃是姜科、姜黃屬多年生草本植物，可入藥，稱為姜黃。目前從這些姜黃屬植物中分離并鑒定出的化合物多達190多種，其中最為人所知的就是姜黃素。

在日本，姜黃的應(yīng)用十分廣泛，被用于制作姜黃茶、姜黃沖劑，甚至有人用姜黃來制作美容粉。 姜黃飲料在日本已經(jīng)流行了40多年。對于日本人來說，姜黃具有解酒、止痛的作用。

另外，日本人吃飯的時候，也會用到姜黃。他們喜歡把姜黃磨成粉狀，直接撒在做好的飯菜當(dāng)中。

姜黃被認(rèn)為有抗癌作用，主要起作用的是姜黃素。目前來說，一些實驗研究的確顯示姜黃素具有抗癌作用。

比如：有一項研究便顯示姜黃素能阻斷結(jié)腸癌蛋白質(zhì)——皮層蛋白。這是一種癌細胞運動的必需蛋白質(zhì)，且經(jīng)常在癌癥中過度表達，從而促使癌細胞轉(zhuǎn)移到身體的其他器官里。

弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心的研究人員也在實驗室里把一種抗惡心的藥物“沙利度胺”與常用的香料姜黃混合，創(chuàng)建一些新的分子結(jié)構(gòu)形態(tài)。 這些新的分子化合物可以很有效地殺死多發(fā)性骨髓瘤細胞。

PLoSOne雜志上刊登的一項研究也證實了姜黃素可以抑制STAT3的表達，從而抑制小細胞肺癌細胞的增殖、影響腫瘤細胞的周期，降低癌細胞的轉(zhuǎn)移、侵襲和血管生成。

來自路德維希馬克西米利安大學(xué)的研究者則發(fā)現(xiàn)， 姜黃素可以有效抑制癌癥轉(zhuǎn)移灶的形成。

不過，盡管不少實驗室和動物研究都表明， 姜黃素有著可以預(yù)防癌癥，減緩癌癥的擴散，使化學(xué)療法更加有效并保護 健康 細胞免受放射療法的損害等作用 ，但是人們對姜黃素的研究仍處于非常初步的階段。

目前，也有人正在進行姜黃素治療癌癥的臨床試驗，以研究姜黃素是否能預(yù)防癌癥，或作為癌癥的一種治療方法，或是能起到減輕由癌癥治療引起的癥狀。

但是，姜黃素應(yīng)該怎么用，用多少，可以跟什么藥物合用，諸如此類的問題，我們還未弄清楚，所以我們還無法將之用以治療癌癥。最后它是否能成為一種有效的抗癌藥，也很難說。

雖然我們還不能把姜黃素作為治療癌癥的藥物，但不少試驗仍然說明姜黃素是具有一定的抗癌能力。那么，我們是不是可以像日本人那樣把姜黃當(dāng)做保健品，用于預(yù)防癌癥，或者起其他作用呢？

其實，姜黃素的很多作用都被夸大， 像抗氧化、消炎，甚至抗癌等。目前來看實驗中是有效的，但距離臨床應(yīng)用仍很遠。

美國伊利諾伊大學(xué)香檳分校生物工程副教授Dipanjan Pan指出，姜黃素是醫(yī)藥科學(xué)里的反常例子。 它雖然有一定的治療效果，但有效性卻由于它不溶于水，而無法完全發(fā)揮。

這使得姜黃素很難被進一步應(yīng)用，因為這樣，我們便沒辦法通過血液來運送它了。

或者有人還是認(rèn)為，盡管效果不太好，但既然有這么多作用，多吃一點應(yīng)該還是對身體有好處的。在這里要提醒的是， 過量喝長期攝取姜黃，容易引起過敏和消化問題。尤其是肝臟不好的人吃太多姜黃，還會導(dǎo)致肝硬化、胃潰瘍和十二指腸潰瘍等。

保持 健康 有很多靠譜的方法，而且一般都是多種方法的綜合，比如規(guī)律作息、 健康 飲食等。當(dāng)我們聊姜黃的時候，不如忘掉這些功用療效，多想想它用來做姜黃飯、咖喱時帶來的美味吧。#清風(fēng)計劃## 健康 科普排位賽##39 健康 超能團#

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