劉小樂教授Genome,Res發(fā)表最新表觀遺傳學(xué)成果(劉小樂的主要成就)

劉小樂教授Genome,Res發(fā)表最新表觀遺傳學(xué)成果

2016年09月18日訊 近期，Dana-Farber癌癥研究所的劉小樂 （Xiaole Shirley Liu）教授聯(lián)手上海肺科醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)和多倫多大學(xué)等處的研究人員，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Genome Research》發(fā)表一項(xiàng)研究，證明了將一個(gè)大的表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)整合到轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因組學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)。

這項(xiàng)研究指出，基于模型的基因表達(dá)調(diào)控分析（MARGE），是解釋H3K27ac染色質(zhì)環(huán)境與差異表達(dá)基因集合之間關(guān)系的一個(gè)框架。該框架有三個(gè)主要功能：MARGE-potential、MARGE-express和MARGE-cistrome。MARGE-potential將每一個(gè)基因的一個(gè)調(diào)控potential （RP）定義為H3K27ac ChIP-seq信號(hào)的總和，按“從轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的基因組距離的功能”計(jì)算。MARGE框架包括來自365個(gè)人的RPs集合，和267個(gè)小鼠H3K27ac ChIP-seq數(shù)據(jù)集合。

使用這個(gè)數(shù)據(jù)集按比例確定的相對(duì)RPs，優(yōu)于預(yù)測(cè)BET（（bromodomain and extraterminal結(jié)構(gòu)域）-抑制劑抑制基因中的超級(jí)增強(qiáng)子。MARGE-express，采用邏輯回歸來檢索來自數(shù)據(jù)集的相關(guān)H3K27ac屬性，以精確地模仿一組輸入的差異表達(dá)基因，在來自MSigDB的671個(gè)不同基因集合上進(jìn)行了檢測(cè)。MARGE-cistrome采用一種新型半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，來確定調(diào)節(jié)一個(gè)基因集合的順式調(diào)控元件。MARGE-cistrome采用來自DNase I超敏位點(diǎn)上的H3K27ac信號(hào)的信息，這些位點(diǎn)是從已公布的人類和小鼠DNase-seq數(shù)據(jù)中確定而來的。

在前列腺癌細(xì)胞系（LNCaP-abl）中多個(gè)轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子的siRNA調(diào)控之后，該研究小組在新生成的RNA-seq和H3K27ac ChIP-seq文件上測(cè)試了該框架。MARGE-cistrome可以預(yù)測(cè)沉默的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，不必與H3K27ac ChIP-seq數(shù)據(jù)匹配。即使當(dāng)匹配的H3K27ac ChIP-seq文件是可用的時(shí)候，MARGE也可能用公共H3K27ac文件來增強(qiáng)這些數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究展示了將一個(gè)大的表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)集合，整合到轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因組研究中的優(yōu)勢(shì)。

劉小樂教授帶領(lǐng)的研究小組最近在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了多項(xiàng)研究成果。今年3月，來自同濟(jì)大學(xué)，Dana-Farber癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員，通過綜合分析揭示出了前列腺癌中由長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）介導(dǎo)的一個(gè)海綿調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

高通量實(shí)驗(yàn)中的噪音和偏好使高維基因組數(shù)據(jù)分析成為了一項(xiàng)很大的挑戰(zhàn)。Dana-Farber癌癥研究所的劉小樂 （Xiaole Shirley Liu） 和德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Yang Xie領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行了深入研究。他們開發(fā)了一種強(qiáng)大的計(jì)算方法--MANCIE，并將其發(fā)表在今年四月十三日的Nature Communications雜志上。

今年五月三十日，劉小樂帶領(lǐng)的研究小組在Nature Genetics雜志上發(fā)布了一種新的計(jì)算方法，該方法可以幫助人們用RNA-seq數(shù)據(jù)從頭組裝腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的CDR3序列。

理解腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用，是發(fā)現(xiàn)預(yù)后指標(biāo)、降低藥物抗性和開發(fā)新藥的關(guān)鍵。為此，劉小樂教授帶領(lǐng)哈佛大學(xué)的研究人員，開發(fā)了一種能夠綜合性分析腫瘤免疫的計(jì)算方法。該方法可以對(duì)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞進(jìn)行評(píng)估，幫助人們理解癌癥中的腫瘤-免疫互作。這項(xiàng)研究于八月二十二日發(fā)表在Genome Biology雜志上。

劉小樂的主要成就

劉小樂發(fā)表了 70 篇文獻(xiàn) (26 篇是(共同)第一或通訊作者), 包括 19 篇在 Nature/Cell 系列中 (其中 7 篇是(共同)第一或通訊作者)。根據(jù) Google Scholar 統(tǒng)計(jì)她的 H-index 為 28，就是說她有 28 篇論文被引用超過 28 次。 她做過 26 場(chǎng)國(guó)際會(huì)議特邀學(xué)術(shù)報(bào)告, 在世界各地的大學(xué)與研究機(jī)構(gòu)舉行過 50 次講座和研討會(huì)。她擔(dān)任 19 家期刊 (包括 Nature, Nature Genetics, Nature Review Genetics, 和Nature Biotechnology) 和 3 個(gè)國(guó)際會(huì)議的審稿人, 并且先后擔(dān)任 Genomics, Annals of Applied Statistics, Biostatistics, 和 BMC Bioinformatics 的編委。她還參與了 9 個(gè)美國(guó)國(guó)內(nèi)或國(guó)際科學(xué)會(huì)議的組織和程序委員會(huì)?！　⑿贩浅ｊP(guān)心教書育人。在最近 5 年里, 她在不同的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)教授了 8 門不同的課程和講習(xí)班, 包括在哈佛大學(xué)的 3 門課程以及 2007 年國(guó)家自然科學(xué)基金的龍星計(jì)劃課程。她在哈佛的研究小組的學(xué)生、程序員、分析師、博士后、研究員來自不同背景(4 名物理，2 名生物物理，以及化學(xué)工程、電氣工程、生物、生物信息、計(jì)算機(jī)和經(jīng)濟(jì)學(xué)各一名) ，并且她在同濟(jì)大學(xué)現(xiàn)有三名研究生。她不僅僅是實(shí)驗(yàn)室成員科學(xué)研究方面的導(dǎo)師，還關(guān)注他們的事業(yè)發(fā)展前途。她組里的博士畢業(yè)生和博士后大都在優(yōu)秀高校終身制任教 (加州大學(xué)舊金山分校, 貝勒醫(yī)學(xué)院, 亞利桑那大學(xué), 楊百翰大學(xué), 同濟(jì)大學(xué))。
　　劉小樂 2002 年成為高等教育年鑒 (The Chronicle of Higher Education) 的封面人物, 獲得了Bioinformatics Whiz 和 rising star 的美譽(yù)。她 2005 年獲得 Claudia Adams Barr 創(chuàng)新基礎(chǔ)癌癥研究獎(jiǎng), 2006 年獲得國(guó)防部前列腺癌研究計(jì)劃新人獎(jiǎng), 2008 年獲得 Sloan 基金會(huì)研究獎(jiǎng)金。她目前擔(dān)任三項(xiàng)美國(guó)衛(wèi)生部 (NIH) 資金和一項(xiàng)國(guó)防部資金的 PI (Principle Investigator), 以及六項(xiàng) NIH 資金的骨干 (Co-Investigator)。她還擔(dān)任美國(guó)衛(wèi)生部, 自然科學(xué)基金, 和國(guó)防部醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃的評(píng)審團(tuán)委員。
未來展望 生物醫(yī)學(xué)研究的未來不僅依賴于可以設(shè)計(jì)出優(yōu)秀實(shí)驗(yàn)并產(chǎn)生高質(zhì)量數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家，還要依賴于會(huì)對(duì)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行有效分析挖掘的計(jì)算生物學(xué)家。公共域的基因組數(shù)據(jù)比任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)室能產(chǎn)生的數(shù)據(jù)都多，而且有更多的知識(shí)含量。配備了廣泛的生物學(xué)知識(shí)、充足的數(shù)據(jù)挖掘及算法開發(fā)技能，計(jì)算生物學(xué)家能夠有效地利用公共數(shù)據(jù)，從更多的相關(guān)數(shù)據(jù)中更快地找到規(guī)律, 設(shè)計(jì)出更好的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，為生物醫(yī)學(xué)的新發(fā)現(xiàn)做出重要貢獻(xiàn)。 隨著高通量測(cè)序技術(shù)的不斷提高, 數(shù)據(jù)生成將會(huì)象超市購(gòu)物一樣容易和充足，而且基礎(chǔ)科學(xué) (用模式生物和細(xì)胞株) 研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) (用正常和得病人的組織器官) 研究、和臨床 (直接接觸病人) 研究之間的距離將會(huì)縮短。在 5 年之內(nèi), 用不到 $100 在一小時(shí)內(nèi)測(cè)序一個(gè)人體基因組將會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。生物醫(yī)學(xué)研究者的方向、模式和所提出的問題將會(huì)和現(xiàn)在完全不同。 每個(gè)生物醫(yī)學(xué)研究工作者都應(yīng)該問自己：我怎樣為這一天做好準(zhǔn)備？劉小樂期待著與有志向、有天分的同學(xué)們一起探索生物醫(yī)學(xué)的奧妙。
　　代表文章 (#共同第一作者, *共同通訊作者 ) ：　　1. Liu XS, Brutlag DL, Liu JS (2002). An algorithm for finding protein-DNA binding sites with applications to chromatin immunoprecipitation microarray experiments. Nat Biotechnol. 20(8):835-9.　　2. Johnson WE#, Li W#, Meyer CA#, et al, Liu XS (2006). MAT: Model-based Analysis of Tiling-arrays for ChIP-chip. Proc Natl Acad Sci U S A. 103(33): 12457-62.　　3. Carroll JS, et al, Liu XS*, Brown M* (2006). Genome wide analysis of estrogen receptor binding sites. Nat Genet. 38(11):1289-97.　　4. Ozsolak F#, Song JS#, Liu XS*, Fisher DE* (2007). Global chromatin structure mapping of human promoters. Nat Biotechnol. 25(2):244-8.　　5. Johnson DS#, Li W#, et al., Struhl K*, Myers RM*, Lieb JD*, Liu XS* (2008). Systematic evaluation of variability in ChIP-chip experiments using predefined DNA targets. Genome Res. 18(3):393-403.　　6. Zhang Y#, Liu T#, et al, Li W*, Liu XS* (2008). Model-based analysis of ChIP-Seq (MACS). Genome Biol. 9(9):R137.　　7. Wang Q#, Li W#, et al, Liu XS*, Brown M* (2009). Androgen receptor regulates a distinct transcription program in androgen-independent prostate cancer. Cell. 138(2):245-56.　　8. Vastenhouw N#, Zhang Y#, et al, Liu XS*, Rinn J*, Schier A* (2010). Chromatin signature of embryonic pluripotency is established during zygotic genome activation in zebrafish. Nature. 464(7290):922-6.　　9. He HH#, Meyer CA#, et al, Brown M*, Liu XS* (2010). Nucleosome dynamics defines transcriptional enhancers. Nat Genet, 42(4):343-7.　　10. Ji H* & Liu XS*. Analyzing ‘omics data using hierarchical models (2010). Nat Biotech. 28(4):337-40

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