Cell,Res：中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)新的肺鱗癌致病融合基因

Cell,Res：中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)新的肺鱗癌致病融合基因

2016年09月18日訊 國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所季紅斌研究組的最新研究成果Identification of TRA2B-DNAH5 fusion as a novel oncogenic driver in human lung squamous cell carcinoma。該研究鑒定出人肺鱗癌中一個(gè)新的致病融合基因TRA2B-DNAH5，并揭示了該致病基因的作用機(jī)制及潛在的治療藥物。

全球范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率高居不下。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%左右，主要包括肺腺癌和肺鱗癌。對(duì)于肺癌的治療，與傳統(tǒng)的放療和化療相比，分子靶向治療是一種極具前景的治療方法，而這項(xiàng)治療技術(shù)的發(fā)展在極大程度上依賴(lài)于肺癌中致病基因的發(fā)現(xiàn)。隨著基因組學(xué)和測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的致病基因被鑒定。目前肺腺癌中致病基因圖譜已經(jīng)比較清楚。季紅斌研究組一直致力于肺癌致病基因的鑒定，在前期工作中揭示了約90%非吸煙人群來(lái)源的肺腺癌中的關(guān)鍵致病基因圖譜，之前就通過(guò)外顯子芯片分析的方法，成功地在肺腺癌中鑒定了RET融合基因（Cell Res 2012）并發(fā)明了一種用于檢測(cè)RET融合基因的方法（ZL 2012 1 0069592.3）。相對(duì)而言，肺鱗癌致病基因的發(fā)現(xiàn)非常之少，這在很大程度上限制了肺鱗癌中分子靶向治療的發(fā)展。

在該研究中，李飛、方兆元和張箭在研究員季紅斌的指導(dǎo)下，首先通過(guò)外顯子芯片分析、5’RACE及測(cè)序的方法，在肺鱗癌樣本中成功地鑒定一個(gè)新的驅(qū)動(dòng)基因：TRA2B-DNAH5融合基因。研究人員通過(guò)RT-PCR的方法對(duì)163例肺鱗癌樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中5例（3.1%）具有TRA2B-DNAH5融合基因。一系列功能研究結(jié)果表明，TRA2B-DNAH5融合基因是一個(gè)致病融合基因。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)TRA2B-DNAH5融合基因通過(guò)SIRT6-ERK1/2-MMP1 信號(hào)軸來(lái)促進(jìn)肺鱗癌的惡性進(jìn)展。裸鼠移植瘤模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示MEK1/2抑制劑Selumetinib可以有效抑制TRA2B-DNAH5融合基因的肺鱗癌惡性進(jìn)展。Selumetinib已經(jīng)在黑色素瘤臨床三期試驗(yàn)中。該研究提示Selumetinib有可能成為靶向治療具有TRA2B-DNAH5融合基因的肺鱗癌患者的潛在藥物，為臨床上這類(lèi)肺癌患者提供新的治療方案。

李飛、方兆元和張箭為該論文的共同第一作者，季紅斌為通訊作者。該工作得到了復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院教授陳海泉、副教授孫藝華，生化與細(xì)胞所研究員曾嶸、李辰副，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授魏文毅以及生化與細(xì)胞所分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、中國(guó)博后基金、上海市博后基金及中科院的經(jīng)費(fèi)支持。

65例肺鱗癌樣本和配對(duì)的5例正常肺樣本外顯子芯片熱圖顯示207LC樣本具有潛在的DNAH5基因融合，箭頭指示潛在基因融合位點(diǎn)。TRA2B的N端12個(gè)氨基酸與DNAH5的C端的3823個(gè)氨基酸融合形成一個(gè)新的TRA2B-DNAH5融合蛋白。

肺癌的前期征兆是什么，如何預(yù)防？

咳嗽是肺癌的早期癥狀，其特點(diǎn)是以陣發(fā)性刺激性嗆咳為主，有咳不凈的感覺(jué)，一般無(wú)痰或只有少量白色泡沫痰，繼發(fā)感染可出現(xiàn)膿痰。如經(jīng)抗炎治療2周后無(wú)改善，應(yīng)警惕肺癌的可能?；蛟谠新钥人曰A(chǔ)上出現(xiàn)咳嗽性質(zhì)改變，甚至伴有“氣管鳴”、“氣短”應(yīng)予注意。肺癌的另一警號(hào)是間斷性反復(fù)少量血痰，或痰中帶血絲。此外，還出現(xiàn)胸背痛、胸悶、發(fā)熱等癥狀
肺癌的主要病因及危險(xiǎn)因素：
煙已被公認(rèn)為引起肺癌的最重要的致癌因素。在歐美各國(guó)，肺癌的發(fā)
因于吸煙的占90%左右。80年代，上海市區(qū)男性肺癌歸因于吸煙的占70%~80%；女性肺癌約30%歸因于吸煙與被動(dòng)吸煙。開(kāi)始吸煙的年齡是一個(gè)重要的影響因素，開(kāi)始吸煙的年齡越早，患肺癌的危險(xiǎn)越大。煙齡60年者的肺癌死亡率要比煙齡20年者高出100倍左右。香煙點(diǎn)燃后產(chǎn)生的煙霧中，含有3000多種有毒化學(xué)物質(zhì)，其中最重要的有尼古丁、一氧化碳、氰化物、存在于煙焦油中的多種致癌物質(zhì)、放射性同位素，以及重金屬元素等。煙草燃燒所產(chǎn)生的致癌物質(zhì)有苯并芘、亞硝胺、β-萘胺、鎘、放射性釙等。還有酚化合物等促癌物質(zhì)。不吸煙的婦女因丈夫吸煙所致被動(dòng)吸煙患肺癌的死亡率，要比丈夫不吸煙的婦女（無(wú)被動(dòng)吸煙）高1~2倍。吸煙與職業(yè)的或環(huán)境的致癌因素同時(shí)對(duì)人起致癌作用時(shí)，其結(jié)果比單獨(dú)因素所起的致癌作用相加還要大，稱(chēng)協(xié)同作用。吸煙與飲酒也起協(xié)同致癌作用。如果每天平均吸煙20支，吸了20年的煙民患肺癌的危險(xiǎn)性比不吸煙者高20倍。年齡小于20歲即開(kāi)始吸煙者，死于肺癌的人數(shù)比不吸煙者高28倍。
職業(yè)性致肺癌因素：在70年代，我國(guó)有些工業(yè)城市，在工廠集中的地區(qū)，肺癌的發(fā)病率和死亡率特高，當(dāng)時(shí)有的城市已居各種惡性腫瘤的首位。目前認(rèn)為與下列物質(zhì)接觸的職業(yè)與肺癌的發(fā)生有關(guān)：石棉、砷化合物、鉻化合物、鎳化合物、二氯甲醚、電離輻射、芥子氣以及煤煙、焦油和石油中的多環(huán)芳烴類(lèi)等。例如石棉工人死于肺癌者7倍于一般人群，而石棉工人中吸煙者患肺癌的危險(xiǎn)性是一般人群的50~90倍，這是吸煙與石棉起協(xié)同作用所致。
⑶大氣污染等環(huán)境污染：工業(yè)的廢氣如果處理不當(dāng)，可污染廠礦內(nèi)外的環(huán)境和大氣。此外城市中每天燃燒的大量煤、柴油、汽油以及柏油馬路的鋪設(shè)和機(jī)動(dòng)車(chē)輛的使用，均可導(dǎo)致居民密集區(qū)空氣的污染。一般城市中的肺癌發(fā)病有10%，污染嚴(yán)重的城市有25%左右是由大氣污染引起的。近年來(lái)，室內(nèi)裝修所用石材、油漆、地板膠、塑料飾物、粘合劑等帶來(lái)了室內(nèi)污染。
⑷廚房烹調(diào)油煙和室內(nèi)生火污染室內(nèi)空氣：烹調(diào)時(shí)，當(dāng)油鍋里的溫度在攝氏200度以上時(shí)，所用油脂即發(fā)生化學(xué)變化，油煙隨著沸騰的油揮發(fā)出來(lái)，油煙中含有雜環(huán)烴、苯并芘等致癌物質(zhì)。烹調(diào)油煙是非吸煙女性、炊事人員發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)因素，是經(jīng)常在廚房工作者的一個(gè)威脅。室內(nèi)生火常用的燃料有柴草、木材、煤炭、油類(lèi)、煤氣、天然氣等，當(dāng)燃燒時(shí)產(chǎn)生的煙霧和氣體是有害的，且具有致癌性。
⑸室內(nèi)氡污染：氡是一種放射性物質(zhì)，廣泛的存在于自然界的土壤、巖石、建筑材料中。它是鈾、鐳經(jīng)衰變而成的產(chǎn)物。氡的同位素及其衰變產(chǎn)物被稱(chēng)為氡子體。只要是有氡的地方就會(huì)伴存著子體，氡及其子體危害人的健康。氡可通過(guò)地基、建筑物的縫隙、建筑材料結(jié)合處、管道入室部位松動(dòng)處進(jìn)入室內(nèi)，建筑材料中也可能有氡逸入室內(nèi)。我國(guó)制定的室內(nèi)空氣中氡濃度標(biāo)準(zhǔn)為100貝克/立方米。1994年以來(lái)，我國(guó)調(diào)查了14個(gè)城市的1524寫(xiě)字樓和居室，發(fā)現(xiàn)氡含量超標(biāo)者占6.8%，最高達(dá)596貝克/立方米。1990年，北京的地下室監(jiān)測(cè)，有2.5%室內(nèi)氡濃度超過(guò)200貝克/立方米。國(guó)際上認(rèn)為暴露于300~500貝克/立方米氡濃度下的人群，其肺癌的死亡率是正常暴露水平下人群的2倍。有研究估計(jì)美國(guó)每年約有2.4萬(wàn)名氡致癌病例。認(rèn)為在美國(guó)氡的危害是僅次于吸煙的第二大致肺癌因素。世界衛(wèi)生組織推算在各國(guó)所有的肺癌患者中，有5%~15%是室內(nèi)氡暴露造成的。
⑹肺癌的其它危險(xiǎn)因素：肺部既往疾病，如肺結(jié)核、肺炎、慢性支氣管炎、肺氣腫等，但比起上述五方面因素，既往疾病史所發(fā)生的作用是較小的。某肺癌高發(fā)區(qū)居民血內(nèi)硒的含量偏低。國(guó)內(nèi)外研究證明，一定量的硒對(duì)于癌癥有抑制與預(yù)防作用。研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)某錫礦礦工肺癌患者飲食中肉食、蛋、豆制品攝入偏少。
⑺在內(nèi)外因素的影響下，人體內(nèi)癌基因與抑癌基因的多基因突變，使細(xì)胞多階段受損和修復(fù)錯(cuò)誤，最后引起癌變。已知癌基因ras、myc、Rb 等和抑癌基因p53與肺癌的發(fā)生有關(guān)。
肺癌常見(jiàn)癥狀：
①咳嗽，多為刺激性咳嗽。②痰中帶血，多為血絲痰。③胸悶胸痛，一般癥狀輕，定位模糊。當(dāng)癌瘤侵及胸膜、胸壁時(shí)，疼痛加劇，定位較前明確、恒定。④氣促，癌瘤阻塞所致的肺炎、肺不張、惡性胸腔積液、彌漫性肺泡病變等均可引起。⑤發(fā)熱，阻塞性肺炎或癌性毒素所致。⑥晚期患者可出現(xiàn)較明顯的惡病質(zhì)。⑦其他。
肺癌的預(yù)防：
⑴不吸煙及戒煙：①有組織、有計(jì)劃地在群眾中開(kāi)展吸煙有害健康、防癌就要堅(jiān)決不吸煙和戒煙的健康教育。從小學(xué)開(kāi)始在課程中加進(jìn)吸煙危害健康的內(nèi)容。②醫(yī)務(wù)人員、學(xué)校的教師、文藝體育工作者、新聞工作者、各級(jí)領(lǐng)導(dǎo)干部應(yīng)該帶頭不吸煙，作為廣大群眾的榜樣。③衛(wèi)生部門(mén)、教育部門(mén)、新聞機(jī)構(gòu)和群眾團(tuán)體要開(kāi)展吸煙有害的宣傳教育。④采取措施在所有公共場(chǎng)所禁止吸煙。英美等國(guó)家自60年代起，大力宣傳吸煙有害健康的活動(dòng)，使人群的吸煙率每年以1~2%比例下降，這些國(guó)家的逐年上升的肺癌發(fā)病率到90年代，已開(kāi)始被遏止或逐漸下降。不論您吸煙已有多少年，不論您是否患了肺癌，不論您年齡多大，請(qǐng)您立即下決心戒煙，對(duì)您都是有好處的。戒煙后沉積在你體內(nèi)的致癌毒素會(huì)逐漸減少。如果你是患者，戒煙可以鞏固你的療效。戒煙可以恢復(fù)你的免疫功能，增強(qiáng)體力，預(yù)防癌癥和其他疾病。
⑵預(yù)防職業(yè)性肺癌：①政府部門(mén)對(duì)工礦企業(yè)要監(jiān)督管理。②改革生產(chǎn)工藝，減少粉塵、煙霧，降低環(huán)境中有害物質(zhì)濃度，不斷提高生產(chǎn)自動(dòng)化、機(jī)械化、密閉化的程度，生產(chǎn)者避免或減少直接接觸已知致癌因素。③加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)，生產(chǎn)時(shí)注意正規(guī)操作，生產(chǎn)后換下工作服，洗淋浴，工作服不帶回家。④定期監(jiān)測(cè)環(huán)境中有害物質(zhì)的濃度，不得超過(guò)國(guó)家允許標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)采取有效防護(hù)措施。⑤定期查體，如發(fā)現(xiàn)與職業(yè)有關(guān)癌前病變或早期癌，應(yīng)及時(shí)治療，并調(diào)離有致癌因素的職業(yè)環(huán)境。
⑶預(yù)防環(huán)境污染：1991年，國(guó)務(wù)院頒布了《大氣污染防治實(shí)施細(xì)則》，對(duì)于預(yù)防肺癌和其他有關(guān)疾病，起了很重要的作用。其主要內(nèi)容是①人民政府、工礦企業(yè)、建設(shè)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)把防止大氣污染納入生產(chǎn)建設(shè)和技術(shù)改造計(jì)劃，加強(qiáng)監(jiān)督管理。②大氣污染的防治設(shè)施和規(guī)章制度經(jīng)驗(yàn)收合格，建設(shè)項(xiàng)目方能投入生產(chǎn)或使用。③防治煙塵污染。④新建住宅區(qū)應(yīng)當(dāng)實(shí)行熱電聯(lián)供，或集中供熱，推廣低污染燃燒技術(shù)，逐步限制散煤燃燒。⑤禁止在居民區(qū)新建排放含有有毒物質(zhì)的廢氣和粉塵的建設(shè)項(xiàng)目，已投入生產(chǎn)的應(yīng)當(dāng)進(jìn)行凈化處理。⑥因特殊情況，需在人口集中地區(qū)焚燒瀝青、油氈、橡膠、塑料、皮革以及其它產(chǎn)生有毒有害氣體的物質(zhì)，需經(jīng)當(dāng)?shù)丨h(huán)境保護(hù)部門(mén)批準(zhǔn)，并設(shè)置焚燒爐集中焚燒。建筑施工需熔化瀝青，使用固定熔化裝置時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用密閉方式。⑦各級(jí)政府環(huán)保部門(mén)對(duì)機(jī)動(dòng)車(chē)船排氣污染的防治要統(tǒng)一監(jiān)督管理。超過(guò)國(guó)家規(guī)定污染排放標(biāo)準(zhǔn)的汽車(chē)，不得制造、銷(xiāo)售或進(jìn)口。⑧對(duì)有違反國(guó)家規(guī)定者負(fù)法律責(zé)任。
⑷控制室內(nèi)煙塵等污染：①室內(nèi)煤爐、煤灶要設(shè)有煙囪，保持爐灶的密閉。煙囪要經(jīng)常清掃，保持通暢。②逐漸以燃?xì)獯嫒济喝∨⒆鲲垺?③保持廚房通風(fēng)，廚房要安裝抽油煙機(jī)或排鳳扇，點(diǎn)火同時(shí)打開(kāi)抽油煙機(jī)或排鳳扇。④烹調(diào)時(shí)，油鍋溫度不要超過(guò)200度，不能讓油鍋冒煙，少用煎炸烹調(diào)方式，選用精制油作為食用油。⑤起居室和臥室要與廚房分隔開(kāi)，避免污染的廚房空氣進(jìn)入其他居室。⑥室內(nèi)裝修、裝飾，采用無(wú)污染材料，為了防止裝修材料散發(fā)有害物質(zhì)對(duì)居民的危害，在裝修完畢后應(yīng)通風(fēng)1月后，才開(kāi)始住人。
⑸控制室內(nèi)氡污染：①?gòu)慕ㄖ险f(shuō)，要建造密實(shí)的屏障，避免氡向室內(nèi)滲透，通常沒(méi)有裂隙和孔洞的水泥屏障就足以阻擋氡的滲透。良好的通風(fēng)條件也是控制氡污染的重要環(huán)節(jié)。②房屋建筑前要嚴(yán)格進(jìn)行地基選擇，必要時(shí)請(qǐng)有關(guān)部門(mén)做氡的測(cè)試，然后采取降氡措施。注意建筑材料的放射性，選擇合格的建材。③從個(gè)人來(lái)說(shuō)，購(gòu)買(mǎi)房屋時(shí)先要了解清楚房屋所在地區(qū)是否屬于地層氡的含量較高地區(qū)，避免在這樣的地區(qū)購(gòu)房。④選擇放射性物質(zhì)含量低的建筑材料做裝修材料。⑤填平、密封地板和墻上的裂縫，⑥將地下室作為居室或工作場(chǎng)所，一定要監(jiān)測(cè)室內(nèi)氡濃度，氡濃度過(guò)高的不宜作為居室或工作場(chǎng)所。
⑹飲食預(yù)防與化學(xué)預(yù)防。美國(guó)人馬昌等研究證實(shí)多吃各種綠葉蔬菜和番茄（西紅柿）對(duì)預(yù)防肺癌有明顯保護(hù)作用。研究人員觀察到蔬菜中的黃體素（Lutein）、番茄紅色素（Lycopene）和吲哚（Indole）及其它蔬菜成分對(duì)人體有抗癌作用。齊勒等發(fā)現(xiàn)十字花科蔬菜（如油菜、菜花菜、卷心菜、大白菜、甘藍(lán)、花椰菜、蕪青等）對(duì)肺癌的防護(hù)作用更加突出。美國(guó)癌癥研究所和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所在云錫礦工肺癌的研究中，除發(fā)現(xiàn)與上述相同結(jié)果外，還發(fā)現(xiàn)蔥蒜類(lèi)對(duì)肺癌的防護(hù)作用，其有效成分可能是類(lèi)胡蘿卜素及其復(fù)合物。在該礦的研究中，研究發(fā)現(xiàn)多吃豆腐，適量吃肉類(lèi)和蛋類(lèi)也有防護(hù)作用。
增加食物中蔬菜、水果的攝入量，尤其多食富含胡蘿卜素、維生素C、維生素E、葉酸、微量元素硒等食品，可以降低肺癌的發(fā)病率。高脂肪、高膽固醇膳食和飲酒會(huì)增加患肺癌的危險(xiǎn)性。
維生素A能維持細(xì)胞膜完整性，維持上皮組織正常代謝，阻斷細(xì)胞癌變過(guò)程，能加速細(xì)胞核DNA修復(fù)，對(duì)基因表達(dá)具有調(diào)控作用。格拉漢（Graham）在夏威夷多民族人群中研究發(fā)現(xiàn)，每月攝入維生素A少于25000國(guó)際單位者，患肺鱗癌的危險(xiǎn)性高于每月攝入大于15萬(wàn)國(guó)際單位者。
維生素A的衍化物和胡蘿卜素及類(lèi)胡蘿卜素預(yù)防肺癌更引起注意。湖南腫瘤醫(yī)院1989年報(bào)告，在湖南兩個(gè)礦于1984年應(yīng)用國(guó)產(chǎn)維胺酯（RI）和維胺酸（維生素A的衍化物）治療痰細(xì)胞中中度或重度不典型增生者。治療后一般情況改善，血液內(nèi)免疫球蛋白IgA和IgM升高。治療組與對(duì)照組的肺癌發(fā)生率為1比4，且增生細(xì)胞平均級(jí)別下降，提示本品在化學(xué)預(yù)防上有一定療效。
⑺生活規(guī)律，心情愉快，勞逸結(jié)合，鍛煉身體，增加防病抗病的能力。
⑻中年以上居民應(yīng)定期檢查身體：當(dāng)出現(xiàn)刺激性干咳、痰中帶血絲等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院檢查。如家中有人曾患肺癌，其他成員應(yīng)引起注意，須定期檢查。

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