Science前沿問(wèn)題：遺傳變異與人類(lèi)健康(探討生命科學(xué)和人類(lèi)健康的關(guān)系.)

Science前沿問(wèn)題：遺傳變異與人類(lèi)健康

2016年09月15日訊 人類(lèi)遺傳變異常常是與生物學(xué)功能相關(guān)的，遺傳變異可影響人類(lèi)健康。不同種類(lèi)的遺傳變異往往對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生不同的影響，深入了解不同變異對(duì)人類(lèi)健康影響的機(jī)制，將大大促進(jìn)人類(lèi)健康的研究。而隨著技術(shù)的進(jìn)步，尤其是高通量測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用及相關(guān)技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，必將極大完善基因診療方案。

近期來(lái)自深圳華大基因研究院等處的研究人員發(fā)表綜述，側(cè)重于遺傳學(xué)變異對(duì)人類(lèi)健康的影響，探討遺傳變異和人體健康的直接聯(lián)系，以了解在人類(lèi)健康中基因與環(huán)境和基因與基因之間的相互作用，促進(jìn)人們對(duì)人類(lèi)健康的認(rèn)識(shí)，而這也是目前亟待探索的領(lǐng)域和話題。

闡明遺傳變異在人類(lèi)健康和疾病中的重要意義是21世紀(jì)的主要科學(xué)挑戰(zhàn)之一。為了研究遺傳變異如何影響人類(lèi)健康， 科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)起了大規(guī)模的致力于個(gè)體之間差異核苷酸的鑒定和分類(lèi)的研究。最初的研究主要集中于對(duì)單核苷酸多態(tài)性 （single nucleotide polymorphisms, SNPs）的模式和頻率范圍的理解上。隨著結(jié)構(gòu)變異對(duì)人類(lèi)疾病患病率的貢獻(xiàn)得到認(rèn)識(shí)， 現(xiàn)已成立了相關(guān)聯(lián)盟并進(jìn)行了系統(tǒng)的研究， 用以提高我國(guó)對(duì)該類(lèi)變異的認(rèn)識(shí)水平。

2007年，J. Craig Venter的完整基因組序列作為首例個(gè)人基因組序列被發(fā)表。隨后不久，又發(fā)表了第2例個(gè)人基因組序列，即James D. Watson的基因組序列。接著，又對(duì)2個(gè)匿名個(gè)人的基因組進(jìn)行了測(cè)序：其中一個(gè)是中國(guó)漢族人，另一個(gè)是非洲人。總的來(lái)說(shuō)， 這些在人類(lèi)基因組計(jì)劃（human genome project, HGP）之后發(fā)表的研究，迅速增加了我們對(duì)各種形式的人類(lèi)遺傳變異及它們的進(jìn)化史和相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)。然而，我們對(duì)整個(gè)基因組上變異的位置和頻率的理解仍然有限， 確定變異的分類(lèi)是亟需解決的問(wèn)題。

人類(lèi)基因組中最普遍的多態(tài)性（或遺傳差異）是單堿基對(duì)差異，即單核苷酸多態(tài)性。比較2個(gè)不同的單倍體基因組， 平均每1000個(gè)堿基我們就可以發(fā)現(xiàn)1個(gè)SNP.其他類(lèi)型頻率較低的多態(tài)性還包括拷貝數(shù)變異、插入、缺失、重復(fù)和重排等。 研究結(jié)果一致表明，人類(lèi)的不同群體間，有85%的遺傳變異為群體特有， 而有15%的遺傳變異為群體間共有。

研究表明，人類(lèi)大量的表型變化是由遺傳因素和非遺傳因素（環(huán)境等）共同引起的。許多臨床疾病都與基因突變有關(guān)。人類(lèi)遺傳變異通常被分成常見(jiàn)型和罕見(jiàn)型，以人群中最小等位基因頻率 （minor allele frequency,MAF）來(lái)區(qū)分。 常見(jiàn)變異又可稱(chēng)為多態(tài)性，是指群體

中的最小等位基因頻率至少為1%的遺傳變異，而罕見(jiàn)變異的群體最小等位基因頻率則小于1%.從廣義上說(shuō)，人類(lèi)基因組的變異可以被分成兩類(lèi)：?jiǎn)魏塑账嶙儺惡徒Y(jié)構(gòu)變異。絕大多數(shù)的遺傳變異是中性的，不會(huì)導(dǎo)致表型變異。

人類(lèi)基因組變異有多種形式，例如單核苷酸多態(tài)性、可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列、轉(zhuǎn)座因子的有無(wú)以及結(jié)構(gòu)變異、染色體變異等。這些變異在基因組中普遍存在并且廣泛分布，個(gè)體間表型差異和許多遺傳性疾病及一些復(fù)雜疾病的易感性被認(rèn)為是由這些變異造成的。

作者指出，幾乎所有的人類(lèi)疾病都是由遺傳易感性因素和可變的環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，環(huán)境因素廣義的定義包括感染、化學(xué)、物理、營(yíng)養(yǎng)、行為等因素， 這也許是了解遺傳學(xué)和環(huán)境在疾病發(fā)展中作用的最重要的事實(shí)。許多人傾向于將疾病的原因歸類(lèi)為遺傳或環(huán)境。事實(shí)上，一些罕見(jiàn)疾病，如亨廷頓或TaySachs病，可能是缺乏單一基因產(chǎn)物的結(jié)果， 但這些疾病在人類(lèi)所有的疾病中只占一個(gè)非常小的比例。常見(jiàn)的疾病，如糖尿病或癌癥，是由于遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用的結(jié)果。

遺傳變異不會(huì)引起疾病，而是影響一個(gè)人對(duì)環(huán)境因素的易感性，我們不能繼承一種疾病狀態(tài)，相反，繼承了一組易感因素， 如環(huán)境因素的某些影響，因此繼承了特定疾病的高患病風(fēng)險(xiǎn)。這一概念也解釋了為什么相同的環(huán)境因素會(huì)對(duì)個(gè)體產(chǎn)生不同的影響。例如，一些在膽固醇水平正常范圍內(nèi)的健康個(gè)體卻在40歲時(shí)患心肌梗死。其他人盡管吸煙、飲食不規(guī)律和肥胖，卻似乎對(duì)心臟病免疫。這就是相同的環(huán)境因素的遺傳變異差異造成的。

最后，作者表示，人類(lèi)基因組作為一個(gè)十分穩(wěn)定卻又存在各種變異的體系，對(duì)其變異或多態(tài)性的研究正日益顯示其重要性，因?yàn)楹笳哂兄诨虻蔫b別和定位，同時(shí)通過(guò)建立變異與表型或疾病（如各種心血管病及癌癥）風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系， 可以對(duì)人類(lèi)進(jìn)化、種群多樣性及復(fù)雜疾病的診斷和治療產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用。隨著DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用， 大大促進(jìn)了人類(lèi)對(duì)遺傳變異與表型差異關(guān)系的研究和不同群體中的疾病特別是復(fù)雜疾病的遺傳易感基因的鑒定；也促進(jìn)了遺傳變異與各種藥物的耐受性和對(duì)環(huán)境因子的反應(yīng)的相關(guān)性研究。

幾乎所有的人類(lèi)遺傳變異的生物學(xué)意義都是微不足道的，也就是說(shuō)，這些遺傳變異并沒(méi)有適應(yīng)意義。 某些變異如中性突變（neutral mutation）改變了所表達(dá)蛋白質(zhì)的氨基酸序列，但并不會(huì)改變蛋白質(zhì)的功能；外一些變異如沉默突變（silent mutation）則不改變氨基酸序列。此外，人類(lèi)基因組的DNA序列中只有一小部分為編碼序列（最終可翻譯成蛋白質(zhì)）或調(diào)節(jié)序列（可以影響基因表達(dá)的水平、時(shí)效性和組織特異性的序列），在DNA序列的編碼序列和調(diào)節(jié)序列之外的區(qū)域發(fā)生的變異絕大多數(shù)并沒(méi)有已知的功能影響。然而，一些遺傳變異具有正向選擇作用，這讓個(gè)體能適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。

幾乎所有細(xì)胞都攜帶含有大量遺傳變異的基因組信息，這些包含突變的基因組信息作為轉(zhuǎn)錄翻譯的模板，形成了個(gè)體蛋白質(zhì)行使生物學(xué)功能的特定機(jī)制。生物學(xué)家普遍認(rèn)為基因組上的遺傳變異可影響生物的多個(gè)層面，包括細(xì)胞、生物化學(xué)、生理和藥物等。目前許多研究集中于探索遺傳變異和疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。 現(xiàn)已逐漸認(rèn)識(shí)到常見(jiàn)疾病如心腦血管疾病、高血壓、癌癥、糖尿病和許多精神疾病中，疾病進(jìn)程的不同方面可受不同基因和不同遺傳變異的影響。例如，某些基因的遺傳變異可與疾病發(fā)生時(shí)的易感性相關(guān)，而另外一些基因或遺傳變異則可能與疾病進(jìn)程相關(guān)，其影響可至個(gè)體死亡； 此外， 又有另外一套完全不同的基因集可能與個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)相關(guān)；同樣，也可能有另外一套基因集與個(gè)體對(duì)于疾病相關(guān)的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因子的反應(yīng)程度相關(guān)。最終，不同的基因可使個(gè)體易患某種特定的疾病，進(jìn)而對(duì)其壽命產(chǎn)生影響。

關(guān)于遺傳變異是如何增加疾病的易感性，我們的研究仍處于起步階段。許多人認(rèn)為，若不考慮環(huán)境因素，我們將無(wú)法全面地了解遺傳變異在人類(lèi)健康中的作用。由于對(duì)基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組的生物學(xué)變異的研究技術(shù)的突破， 使我們對(duì)基因在疾病中的作用的概念框架得到很大轉(zhuǎn)變。多個(gè)基因同時(shí)發(fā)揮作用，并結(jié)合著個(gè)體的年齡、性別、飲食和身體情況等情況修飾影響著個(gè)體對(duì)疾病的易患性。這便是一個(gè)特定疾病易感性的整體框架。在大部分情況下， 我們?nèi)匀惶幵谟涗浖膊?fù)雜性、尋找遺傳易感性基因、了解疾病異質(zhì)性和建立疾病風(fēng)險(xiǎn)模型的階段，其中的疾病風(fēng)險(xiǎn)模型的建立會(huì)基于我們對(duì)于生物學(xué)的理解而進(jìn)行不斷的修正。

探討生命科學(xué)和人類(lèi)健康的關(guān)系.

生命的定義：
由核酸和蛋白質(zhì)等物質(zhì)組成的多分子體系,它具有不斷自我更新、繁殖后代以及對(duì)外界產(chǎn)生反應(yīng)的能力
健康
世界衛(wèi)生組織(WHO)給健康所下的正式定義：
健康是指生理、心理及社會(huì)適應(yīng)三個(gè)方面全部良好的一種狀況,而不僅僅是指沒(méi)有生病或者體質(zhì)健壯.
生命
由核酸和蛋白質(zhì)等物質(zhì)組成的多分子體系,它具有不斷自我更新、繁殖后代以及對(duì)外界產(chǎn)生反應(yīng)的能力.雖然《分子生物學(xué)導(dǎo)論》中對(duì)生命下了如下定義,但是通常,你可以不太費(fèi)勁地就能區(qū)分出什么東西是有生命而什么東西是沒(méi)有生命的,可真正讓你用語(yǔ)言或文字去表達(dá)什么是生命時(shí),事情就不能那么簡(jiǎn)單了.事實(shí)上要想給生命下一個(gè)科學(xué)的定義是極其困難的,人類(lèi)一直到現(xiàn)在都沒(méi)能解決這個(gè)問(wèn)題.不過(guò),基于人類(lèi)本身也是一種生命形態(tài),我們便在現(xiàn)有基礎(chǔ)之上想盡了種種辦法來(lái)嘗試這樣做.
這里似乎存在這樣一種可能,只要我們將生物所表現(xiàn)出來(lái)的各種現(xiàn)象進(jìn)行一個(gè)總的概括就應(yīng)當(dāng)可以建立起一個(gè)能定義出生命的抽象概念.人們也一直在堅(jiān)持這樣做,可每一次大的新發(fā)現(xiàn)總會(huì)讓我們從前的定義出現(xiàn)問(wèn)題,故生命的定義也就在經(jīng)常地發(fā)生改變.現(xiàn)代生物學(xué)給出的一般的科學(xué)定義大致上是這樣的：生命是生物體所表現(xiàn)的自身繁殖、生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝、遺傳變異以及對(duì) *** 產(chǎn)生反應(yīng)等的復(fù)合現(xiàn)象.在這里,其中任何單一的現(xiàn)象都不是生物所特有的.火焰也能進(jìn)行新陳代謝和繁殖,但正常的人不會(huì)認(rèn)為它是生命.許多植物的種子能保存相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間并不出現(xiàn)生命特征,如古蓮子、 緩步類(lèi)動(dòng)物等可能會(huì)在一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)并不進(jìn)行新陳代謝,當(dāng)條件適當(dāng)時(shí)其就會(huì)出現(xiàn)生機(jī).說(shuō)到繁殖,面對(duì)犏牛和騾子這樣的東西我們簡(jiǎn)直是無(wú)話可說(shuō)!生長(zhǎng)也是這樣,許多無(wú)機(jī)物的結(jié)晶過(guò)程就能很好地表現(xiàn)出這一特征.外界 *** 的情況也是非常明顯的,比方說(shuō)你的電腦就是一個(gè)十分敏感的家伙.
歷史的看法
人類(lèi)在認(rèn)識(shí)生命的過(guò)程中進(jìn)行過(guò)艱難的思考.在古希臘人那里,產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)——而不管人是否能了解那種運(yùn)動(dòng)——的原因被稱(chēng)之為“力”,為此他們提出了生命力和活力這樣偉大的概念.古中國(guó)人則傾向于將產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)的原因稱(chēng)之為“氣”,生命活動(dòng)當(dāng)然也就是“氣”的活動(dòng)了,如“從之生,其猶產(chǎn)也,水凝而成冰,氣積而為人”.和“力”一樣,“氣”也是個(gè)不明確的概念,不同的人會(huì)有不同的解釋.火是一種劇烈的物質(zhì)運(yùn)動(dòng),它當(dāng)然會(huì)引起人們的極大關(guān)注,因此也有部分東方古人認(rèn)為生命來(lái)源于“火”,重點(diǎn)在于強(qiáng)調(diào)了生命的新陳代謝過(guò)程.另外中國(guó)古人通過(guò)一個(gè)巧妙的方法去探討生命,即“死”,在這一對(duì)立中將生與死統(tǒng)一起來(lái)加以研究恐怕是中國(guó)哲學(xué)的一大特點(diǎn).
健康
世界衛(wèi)生組織(WHO)給健康所下的正式定義：
健康是指生理、心理及社會(huì)適應(yīng)三個(gè)方面全部良好的一種狀況,而不僅僅是指沒(méi)有生病或者體質(zhì)健壯.
性格塑造疾病: 我們的健康于外部環(huán)境有關(guān),與生活習(xí)慣又關(guān),但鮮有人知的是性格也是造成疾病的一個(gè)因素,能夠影響人的大腦的一切東西都可以影響到人的身體.不滿.委屈.氣憤.自責(zé).有過(guò)錯(cuò)感----這些負(fù)面情感會(huì)把我們帶到病床上.要想避免這些,必須立刻終止那些讓我們痛苦和不安的東西.人體的每個(gè)器官都有其特定的功能,與我們的意識(shí)和心理有存在著嚴(yán)格的特定聯(lián)系.
當(dāng)我們心理失調(diào)時(shí),特定的器官也會(huì)不正常,從而導(dǎo)致某種疾病.要想痊愈,除了遵醫(yī)囑治療外,還要調(diào)整好自己的心緒.從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō),健康在我們自己的掌握之中.
1.心臟疾病:大多數(shù)是因?yàn)槿鄙賽?ài)和安全感的結(jié)果,以及感情的自我封閉.認(rèn)為自己不值得愛(ài),不相信愛(ài)情的可能性,或者不讓自己表現(xiàn)對(duì)他人的愛(ài)情的人一定會(huì)出現(xiàn)心血管疾病.學(xué)會(huì)面對(duì)自己的真實(shí)感受,傾聽(tīng)自己的真正聲音,可以再很打程度上減輕心臟疾病.
2.關(guān)節(jié)炎:學(xué)會(huì)經(jīng)常光顧那些不會(huì)說(shuō)"不"和指責(zé)別人利用他們的人.對(duì)于這些人來(lái)說(shuō),重要的是學(xué)會(huì)說(shuō)"不",如果這是必須的.
3.肥胖:是身體保護(hù)某種東西的意圖.內(nèi)心的空虛容易 *** 人的食欲,爾堇菜的舉動(dòng)能給很多人"充實(shí)"的感受,但是心靈的匱乏不是飲食能夠填的蠻的.
4.腎病問(wèn)題:是因?yàn)橹肛?zé).傷心.生活種的不幸.挑剔的生活態(tài)度.這些人經(jīng)常覺(jué)得,人們欺騙和欺負(fù)他們.類(lèi)似的感情和情緒會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)不正常的化學(xué)過(guò)程,免疫系統(tǒng)失調(diào).我們常見(jiàn)的感冒是身體給我們的警告:"停一下吧!主人!喘口氣兒,每什么大不了!"
5.氣喘病:通常因?yàn)椴粫?huì)或不想獨(dú)立生活.
6.胃部問(wèn)題:潰瘍性結(jié)腸炎.便秘,再心理專(zhuān)家看來(lái),是因?yàn)榫炷钸^(guò)去,不詳打破舊觀念,為現(xiàn)在負(fù)起責(zé).胃會(huì)對(duì)困擾我們的問(wèn)題作出敏感的反應(yīng),如果你壓抑這些感覺(jué),不愿意承認(rèn),試圖用理性,意識(shí)忽視和"忘記"它們,各種胃功能失調(diào)就找上門(mén)來(lái).長(zhǎng)期的氣憤.緊張會(huì)誘發(fā)胃炎.胃痛(燒心).胃液過(guò)多意味著你長(zhǎng)期被壓抑的性格挑釁
7.便秘:時(shí)因?yàn)槿藗兎e累太多的情感.觀念和體驗(yàn),不能或不愿意割舍,長(zhǎng)期不能釋?xiě)?感受不到新的情感和體驗(yàn).
8.眼睛疾病:是不想看到什么,不接受周?chē)澜绲谋憩F(xiàn).近視的人想要恢復(fù)被毀的視力,需要有自信心并且完善自己的個(gè)人和職業(yè)素質(zhì),提高個(gè)人威信.遠(yuǎn)視的人的潛意識(shí)里會(huì)覺(jué)得周?chē)錆M了困難和不快,讓人無(wú)處躲藏.問(wèn)題還是在于不自信,不能解決累積的問(wèn)題,也可能是習(xí)慣性的大題小作.建議你訓(xùn)練下自我的控制力,再顯示生活種一定會(huì)找到好的方面,或許應(yīng)該嘗試改變自己的生活方式.
9.耳朵疾病:耳背,耳聾與我們?cè)噲D忽略那些聽(tīng)覺(jué)信息,希望把周?chē)娜?外部世界抽象化有關(guān).他們不想聽(tīng)到他人的不滿,指責(zé),謾罵,只希望留給自己安寧.考慮一下是什么讓你有這種愿望.如果是與親人的關(guān)系,試圖找出她話力讓你厭惡的實(shí)質(zhì).要知道無(wú)風(fēng)不起浪---或許是你自己的問(wèn)題.
10.失眠:人們要對(duì)自己的失眠負(fù)責(zé).安眠藥不解決問(wèn)題,因?yàn)槭呤翘颖苌?不愿意證人陰暗面的表現(xiàn).只有找到真正讓你不安的原因,學(xué)會(huì)每天作個(gè)總結(jié),恢復(fù)自己的正常生活節(jié)奏,才會(huì)幫助你解決失眠問(wèn)題.
11.高血壓:常出現(xiàn)再這樣的人身上:他們充滿豪情的把自己力所能及的負(fù)擔(dān)全攬上身,馬不停蹄地勞作,害怕辜負(fù)周?chē)说南Ｍ?希望自己再別人眼里是重要和被尊重的,因此排擠自己內(nèi)心的情感和需求.

什么是人類(lèi)基因組計(jì)劃？中國(guó)科學(xué)家起了什么作用？

人類(lèi)基因組計(jì)劃的研究現(xiàn)狀與展望------發(fā)表日期：2004年3月30日

一、研究現(xiàn)狀
1、人類(lèi)基因組測(cè)序
1990年～1998年，人類(lèi)基因組序列已完成和正在測(cè)序的共計(jì)約330Mb，占人基因組的11％左右；已識(shí)別出人類(lèi)疾病相關(guān)的基因200個(gè)左右。此外，細(xì)菌、古細(xì)菌、支原體和酵母等17種生物的全基因組的測(cè)序已經(jīng)完成。
值得一提的是，企業(yè)與研究部門(mén)的攜手，將大大地促進(jìn)測(cè)序工作的完成。美國(guó)的基因組研究所（The Institute of Genome Research, TIGR）與PE（Perkin-Elmar）公司合作建立新公司，三年內(nèi)投資2億美元，預(yù)計(jì)于2002年完成全序列的測(cè)定。這一進(jìn)度將比美國(guó)政府資助的HGP的預(yù)定目標(biāo)提前三年。美國(guó)加州的一家遺傳學(xué)數(shù)據(jù)公司(Incyte)宣布（1998年〕，兩年內(nèi)測(cè)定基因組中的蛋白質(zhì)編碼序列以及密碼子中的單核苷酸的多態(tài)性，最后將繪制一幅人的10萬(wàn)個(gè)基因的定位圖。與Incyte公司合作的HGS（Human Genome Science）公司的負(fù)責(zé)人宣稱(chēng)，截止1998年8月，該公司已鑒定出10萬(wàn)多個(gè)基因（人體基因約為12萬(wàn)個(gè)），并且得到了95％以上基因的EST（expressed sequence tag）或其部分序列。
1998年9月14日美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組計(jì)劃研究所（NHGRI）和美國(guó)能源部基因組研究計(jì)劃的負(fù)責(zé)人在一次咨詢會(huì)議上宣布，美國(guó)政府資助的人類(lèi)基因組計(jì)劃將于2001年完成大部分蛋白質(zhì)編碼區(qū)的測(cè)序，約占基因組的三分之一，測(cè)序的差錯(cuò)率不超過(guò)萬(wàn)分之一。同時(shí)還要完成一幅“工作草圖”，至少覆蓋基因組的90％，差錯(cuò)率為百分之一。2003年完成基因組測(cè)序，差錯(cuò)率為萬(wàn)分之一。這一時(shí)間表顯示，計(jì)劃將比開(kāi)始的目標(biāo)提前兩年完成。
2、疾病基因的定位克隆
人類(lèi)基因組計(jì)劃的直接動(dòng)因是要解決包括腫瘤在內(nèi)的人類(lèi)疾病的分子遺傳學(xué)問(wèn)題。6000多個(gè)單基因遺傳病和多種大面積危害人類(lèi)健康的多基因遺傳病的致病基因及相關(guān)基因，代表了對(duì)人類(lèi)基因中結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要的組成部分。所以，疾病基因的克隆在HGP中占據(jù)著核心位置，也是計(jì)劃實(shí)施以來(lái)成果最顯著的部分。
在遺傳和物理作圖工作的帶動(dòng)下，疾病基因的定位、克隆和鑒定研究已形成了，從表位→蛋白質(zhì)→基因的傳統(tǒng)途徑轉(zhuǎn)向“反求遺傳學(xué)”或“定位克隆法”的全新思路。隨著人類(lèi)基因圖的構(gòu)成，3000多個(gè)人類(lèi)基因已被精確地定位于染色體的各個(gè)區(qū)域。今后，一旦某個(gè)疾病位點(diǎn)被定位，就可以從局部的基因圖中遴選出相關(guān)基因進(jìn)行分析。這種被稱(chēng)為“定位候選克隆”的策略，將大大提高發(fā)現(xiàn)疾病基因的效率。
3、多基因病的研究
目前，人類(lèi)疾病的基因組學(xué)研究已進(jìn)入到多基因疾病這一難點(diǎn)。由于多基因疾病不遵循孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，難以從一般的家系遺傳連鎖分析取得突破。這方面的研究需要在人群和遺傳標(biāo)記的選擇、數(shù)學(xué)模型的建立、統(tǒng)計(jì)方法的 改進(jìn)等方面進(jìn)行艱苦的努力。近來(lái)也有學(xué)者提出，用比較基因表達(dá)譜的方法來(lái)識(shí)別疾病狀態(tài)下基因的激活或受抑。實(shí)際上，“癌腫基因組解剖學(xué)計(jì)劃（Cancer Genome Anatomy Project,CGAP”就代表了在這方面的嘗試。
4、中國(guó)的人類(lèi)基因組研究
國(guó)際HGP 研究的飛速發(fā)展和日趨激烈的基因搶奪戰(zhàn)已引起了中國(guó)政府和科學(xué)界的高度重視。在政府的資助和一批高水平的生命科學(xué)家?guī)ьI(lǐng)下，我國(guó)已建成了一批實(shí)力較強(qiáng)的國(guó)家級(jí)生命科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，組建了北京、上海人類(lèi)基因組研究中心。有了研究人類(lèi)基因組的條件和基礎(chǔ)，并引進(jìn)和建立了一批基因組研究中的新技術(shù)。中國(guó)的HGP在多民族基因保存、基因組多樣性的比較研究方面取得了令人滿意的成果，同時(shí)在白血病、食管癌、肝癌、鼻咽癌等易感基因研究方面亦取得了較大進(jìn)展。
首先建立了寡核苷酸引物介導(dǎo)的人類(lèi)高分辨染色體顯微切割和顯微基因克隆技術(shù)；已建立的17種染色體特異性DNA文庫(kù)和24種染色體區(qū)特異性DNA文庫(kù)及其探針；構(gòu)建了人X染色體YAC圖譜，已完成了人X染色體Xp11.2-p21.3跨度的約35cM STS－YAC圖譜的構(gòu)建；建立了YAC－cDNA篩選技術(shù)。
目前的研究工作還包括: 疾病和功能相關(guān)新基因的分離、測(cè)序和克隆的技術(shù)和方法學(xué)的創(chuàng)新研究；中國(guó)少數(shù)民族HLA分型研究及特種基因的分析； 人胎腦cDNA文庫(kù)的構(gòu)建和新基因的克隆研究。
中國(guó)是世界上人口最多的國(guó)家，有56 個(gè)民族和極為豐富的病種資源，并且由于長(zhǎng)期的社會(huì)封閉，在一些地區(qū)形成了極為難得的族群和遺傳隔離群，一些多世代、多個(gè)體的大家系具有典型的遺傳性狀，這些都是克隆相關(guān)基因的寶貴材料。但是，由于我國(guó)的HGP 研究工作起步較晚、底子薄、資金投入不足，缺乏一支穩(wěn)定的、高素質(zhì)的青年生力軍， 我國(guó)的HGP 研究工作與國(guó)外近年來(lái)的驚人發(fā)展速度相比，差距還很大，并且有進(jìn)一步加大的危險(xiǎn)。如果我們?cè)谶@場(chǎng)基因爭(zhēng)奪戰(zhàn)中不能堅(jiān)守住自己的陣地，那么在21 世紀(jì)的競(jìng)爭(zhēng)中我們又將處于被動(dòng)地位：我們不能自由地應(yīng)用基因診斷和基因治療的權(quán)力，我們不能自由地進(jìn)行生物藥物的生產(chǎn)和開(kāi)發(fā)，我們亦不能自由地推動(dòng)其他基因相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
二、展望
1、生命科學(xué)工業(yè)的形成
由于基因組研究與制藥、生物技術(shù)、農(nóng)業(yè)、食品、化學(xué)、化妝品、環(huán)境、能源和計(jì)算機(jī)等工業(yè)部門(mén)密切相關(guān)，更重要的是基因組的研究可以轉(zhuǎn)化為巨大的生產(chǎn)力，國(guó)際上一批大型制藥公司和化學(xué)工業(yè)公司大規(guī)模紛紛投巨資進(jìn)軍基因組研究領(lǐng)域，形成了一個(gè)新的產(chǎn)業(yè)部門(mén)，即生命科學(xué)工業(yè)。
世界上一些大的制藥集團(tuán)紛紛投資建立基因組研究所。Ciba-Geigy 和Ssandoz合資組建了Novartis 公司，并斥資2.5億美元建立研究所，開(kāi)展基因組研究工作。Smith Kline 公司花1.25億美元加快測(cè)序的進(jìn)度，將藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的25％建立在基因組學(xué)之上。Glaxo-Wellcome 在基因組研究領(lǐng)域投入4，700萬(wàn)美元，將研究人員增加了一倍。
大型化學(xué)工業(yè)公司向生命科學(xué)工業(yè)轉(zhuǎn)軌。孟山都公司早在1985年就開(kāi)始轉(zhuǎn)向生命科學(xué)工業(yè)。至1997年，該公司向生物技術(shù)和基因組研究的投入已高達(dá)66億美元。1998年4月，杜邦公司宣布改組成三個(gè)實(shí)業(yè)單位，由生命科學(xué)領(lǐng)頭。1998年5月，該公司又宣布放棄能源公司Conaco，將其改造成一家生命科學(xué)公司。Dow化學(xué)公司用9億美元購(gòu)入Eli Lilly公司40％的股票，從事谷物和食品研究，后又成立了生命科學(xué)公司。Hoechst公司則出售了它的基本化學(xué)品部門(mén)，轉(zhuǎn)項(xiàng)投資生物技術(shù)和制藥。
傳統(tǒng)的農(nóng)業(yè)和食品部門(mén)也出現(xiàn)了向生物技術(shù)和制藥合并的趨勢(shì)。Genzyme Transgenics 公司培養(yǎng)出的基因工程羊能以較高的產(chǎn)量生產(chǎn)抗凝血酶III，一群羊的酶產(chǎn)量相當(dāng)于投資1.15億美元工廠的產(chǎn)量。據(jù)估計(jì)，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的藥物成本是大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)法的十分之一。一些公司還在研究生產(chǎn)能抗骨質(zhì)疏松的谷物，以及大規(guī)模生產(chǎn)和加工基因工程食品。
能源、采礦和環(huán)境工業(yè)也已在分子水平上向基因組研究匯合。例如，用產(chǎn)甲烷菌Methanobacterium 作為一種新能源。用抗輻射的細(xì)菌Deinococcus radiodurans清除放射性物質(zhì)的污染，并在轉(zhuǎn)入tod基因后，在高輻射環(huán)境下清除多種有害化學(xué)物質(zhì)的污染。
2、功能基因組學(xué)
人類(lèi)基因組計(jì)劃當(dāng)前的整體發(fā)展趨勢(shì)是什么？一方面，在順利實(shí)現(xiàn)遺傳圖和物理圖的制作后，結(jié)構(gòu)基因組學(xué)正在向完成染色體的完整核酸序列圖的目標(biāo)奮進(jìn)。另一方面，功能基因組學(xué)已提上議事日程。人類(lèi)基因組計(jì)劃已開(kāi)始進(jìn)入由結(jié)構(gòu)基因組學(xué)向功能基因組學(xué)過(guò)渡、轉(zhuǎn)化的過(guò)程。在功能基因組學(xué)研究中，可能的核心問(wèn)題有：基因組的表達(dá)及其調(diào)控、基因組的多樣性、模式生物體基因組研究等。
（1）基因組的表達(dá)及其調(diào)控
1）基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜及其調(diào)控的研究
一個(gè)細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平能夠精確而特異地反映其類(lèi)型、發(fā)育階段以及反應(yīng)狀態(tài)，是功能基因組學(xué)的主要內(nèi)容之一。為了能夠全面地評(píng)價(jià)全部基因的表達(dá)，需要建立全新的工具系統(tǒng)，其定量敏感性水平應(yīng)達(dá)到小于1個(gè)拷貝/細(xì)胞，定性敏感性應(yīng)能夠區(qū)分剪接方式，還須達(dá)到檢測(cè)單細(xì)胞的能力。近年來(lái)發(fā)展的DNA微陣列技術(shù)，如DNA芯片，已有可能達(dá)到這一目標(biāo)。
研究基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)不僅是為了獲得全基因組表達(dá)的數(shù)據(jù)，以作為數(shù)學(xué)聚類(lèi)分析。關(guān)鍵問(wèn)題是要解析控制整個(gè)發(fā)育過(guò)程或反應(yīng)通路的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)概念對(duì)于生理和病理?xiàng)l件下的基因表達(dá)調(diào)控都是十分重要的。一方面，大多數(shù)細(xì)胞中基因的產(chǎn)物都是與其它基因的產(chǎn)物互相作用的；另一方面，在發(fā)育過(guò)程中大多數(shù)的基因產(chǎn)物都是在多個(gè)時(shí)間和空間表達(dá)并發(fā)揮其功能，形成基因表達(dá)的多效性。在一個(gè)意義上，每個(gè)基因的表達(dá)模式只有放到它所在的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的大背景下，才會(huì)有真正的意義。進(jìn)行這方面的研究，有必要建立高通量的小鼠胚胎原位雜交技術(shù)。
2）蛋白質(zhì)組學(xué)研究
蛋白質(zhì)組學(xué)研究是要從整體水平上研究蛋白質(zhì)的水平和修飾狀態(tài)。目前正在發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化的二維蛋白質(zhì)凝膠電泳的工作體系。首先用一個(gè)自動(dòng)系統(tǒng)來(lái)提取人類(lèi)細(xì)胞的蛋白質(zhì)，繼而用色譜儀進(jìn)行部分分離，將每區(qū)段中的蛋白質(zhì)裂解，再用質(zhì)譜儀分析，并在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中通過(guò)特征分析來(lái)認(rèn)識(shí)產(chǎn)生的多肽。
蛋白質(zhì)組研究的另一個(gè)重要內(nèi)容是建立蛋白質(zhì)相互關(guān)系的目錄。生物大分子之間的相互作用構(gòu)成了生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。組裝基因組各成分間的詳盡作圖已在T7噬菌體（55個(gè)基因）獲得成功。如何在模式生物（如酵母）和人類(lèi)基因組的研究中建立自動(dòng)方法，認(rèn)識(shí)不同的生化通路，是值得探討的問(wèn)題。
3）生物信息學(xué)的應(yīng)用
目前，生物信息學(xué)已大量應(yīng)用于基因的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)。然而，利用生物信息學(xué)去發(fā)現(xiàn)基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能更為重要。模式生物體中越來(lái)越多的蛋白質(zhì)構(gòu)建編碼單位被識(shí)別，無(wú)疑為基因和蛋白質(zhì)同源關(guān)系的搜尋和家族的分類(lèi)提供了極其寶貴的信息。同時(shí)，生物信息學(xué)的算法、程序也在不斷改善，使得不僅能夠從一級(jí)結(jié)構(gòu)，也能從估計(jì)結(jié)構(gòu)上發(fā)現(xiàn)同源關(guān)系。但是，利用計(jì)算機(jī)模擬所獲得的理論數(shù)據(jù)，還需要經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)經(jīng)過(guò)的驗(yàn)證和修正。
（2）基因組多樣性的研究
人類(lèi)是一個(gè)具有多態(tài)性的群體。不同群體和個(gè)體在生物學(xué)性狀以及在對(duì)疾病的易感性與抗性上的差別，反映了進(jìn)化過(guò)程中基因組與內(nèi)、外部環(huán)境相互作用的結(jié)果。開(kāi)展人類(lèi)基因組多樣性的系統(tǒng)研究，無(wú)論對(duì)于了解人類(lèi)的起源和進(jìn)化，還是對(duì)于生物醫(yī)學(xué)均會(huì)產(chǎn)生重大的影響。
1）對(duì)人類(lèi)DNA的再測(cè)序
可以預(yù)測(cè)，在完成第一個(gè)人類(lèi)基因組測(cè)序后，必然會(huì)出現(xiàn)對(duì)各人種、群體進(jìn)行再測(cè)序和精細(xì)基因分型的熱潮。這些資料與人類(lèi)學(xué)、語(yǔ)言學(xué)的資料項(xiàng)結(jié)合，將有可能建立一個(gè)全人類(lèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)資源，從而更好地了解人類(lèi)的歷史和自身特征。另外，基因組多樣性的研究將成為疾病基因組學(xué)的主要內(nèi)容之一，而群體遺傳學(xué)將日益成為生物醫(yī)藥研究中的主流工具。需要對(duì)各種常見(jiàn)多因素疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病和精神分裂癥等）的相關(guān)基因及癌腫相關(guān)基因在基因組水平進(jìn)行大規(guī)模的再測(cè)序，以識(shí)別其變異序列。
2）對(duì)其它生物的測(cè)序
對(duì)進(jìn)化過(guò)程各個(gè)階段的生物進(jìn)行系統(tǒng)的比較DNA測(cè)序，將揭開(kāi)生命35億年的進(jìn)化史。這樣的研究不僅能勾畫(huà)出一張?jiān)敱M的系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)，而且將顯示進(jìn)化過(guò)程中最主要的變化所發(fā)生的時(shí)間及特點(diǎn)，比如新基因的出現(xiàn)和全基因組的復(fù)制。
認(rèn)識(shí)不同生物中基因序列的保守性，將能夠使我們有效地認(rèn)識(shí)約束基因及其產(chǎn)物的功能性的因素。對(duì)序列差異性的研究則有助于認(rèn)識(shí)產(chǎn)生大自然多樣性的基礎(chǔ)。在不同生物體之間建立序列變異與基因表達(dá)的時(shí)空差異之間的相關(guān)性，將有助于揭示基因的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
（3）開(kāi)展對(duì)模式生物體的研究
1）比較基因組研究
在人類(lèi)基因組的研究中，模式生物體的研究占有極其重要的地位。盡管模式生物體的基因組的結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，但是它們的核心細(xì)胞過(guò)程和生化通路在很大程度上是保守的。這項(xiàng)研究的意義是：1〕有助于發(fā)展和檢驗(yàn)新的相關(guān)技術(shù)，如大規(guī)模測(cè)序、大規(guī)模表達(dá)譜檢驗(yàn)、大規(guī)模功能篩選等；2〕通過(guò)比較和鑒定，能夠了解基因組的進(jìn)化，從而加速對(duì)人類(lèi)基因組結(jié)構(gòu)和功能的了解；3〕模式生物體間的比較研究，為闡明基因表達(dá)機(jī)制提供了重要的線索。
目前對(duì)于基因組總體結(jié)構(gòu)組成方面的知識(shí)，主要來(lái)源于模式生物體的基因組序列分析。通過(guò)對(duì)不同物種間基因調(diào)控序列的計(jì)算機(jī)分析，已發(fā)現(xiàn)了一定比例的保守性核心調(diào)控序列。根據(jù)這些序列建立的表達(dá)模式數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)破譯基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了必要的條件。
2）功能缺失突變的研究
識(shí)別基因功能最有效的方法，可能是觀察基因表達(dá)被阻斷后在細(xì)胞和整體所產(chǎn)生的表型變化。在這方面，基因剔除方法（knock-out）是一項(xiàng)特別有用的工具。目前。國(guó)際上已開(kāi)展了對(duì)酵母、線蟲(chóng)和果蠅的大規(guī)模功能基因組學(xué)研究，其中進(jìn)展最快的是酵母。歐共體為此專(zhuān)門(mén)建立了一個(gè)稱(chēng)為EUROFAN(European Functional Analysis Network)的研究網(wǎng)絡(luò)。美國(guó)、加拿大和日本也啟動(dòng)了類(lèi)似的計(jì)劃。

隨著線蟲(chóng)和果蠅基因組測(cè)序的完成，將來(lái)也可能開(kāi)展對(duì)這兩種生物的類(lèi)似性研究。一些突變株系和技術(shù)體系建立后，不僅能夠成為研究單基因功能的有效手段，而且為研究基因冗余性和基因間的相互作用等深層次問(wèn)題奠定了基礎(chǔ)。小鼠作為哺乳動(dòng)物中的代表性模式生物，在功能基因組學(xué)的研究中展有特殊的地位。同源重組技術(shù)可以破壞小鼠的任何一個(gè)基因，這種方法的缺點(diǎn)是費(fèi)用高。利用點(diǎn)突變、缺失突變和插入突變?cè)斐傻碾S機(jī)突變是另一中可能的途徑。對(duì)于人體細(xì)胞而言，建立反義寡核苷酸和核酶瞬間阻斷基因表達(dá)的體系可能更加合適。蛋白質(zhì)水平的剔除術(shù)也許是說(shuō)明基因功能最有力的手段。利用組合化學(xué)方法有望生產(chǎn)出化學(xué)剔除試劑，用于激活或失活各種蛋白質(zhì)。
總之，模式生物體的基因組計(jì)劃為人類(lèi)基因組的研究提供了大量的信息。今后，模式生物體的研究方向是將人類(lèi)基因組8～10萬(wàn)個(gè)編碼基因的大部分轉(zhuǎn)化為已知生化功能的多成分核心機(jī)制。而要獲得酶一種人類(lèi)進(jìn)化保守性核心機(jī)制的精細(xì)途徑，以及它們的紊亂導(dǎo)致疾病的各種途徑的知識(shí)，將只能來(lái)自對(duì)人類(lèi)自身的研究。
通過(guò)功能基因組學(xué)的研究，人類(lèi)最終將將能夠了解哪些進(jìn)化機(jī)制已經(jīng)確實(shí)發(fā)生，并考慮進(jìn)化過(guò)程還能夠有哪些新的潛能。一種新的解答發(fā)育問(wèn)題的方法可能是，將蛋白質(zhì)功能域和調(diào)控順序進(jìn)行重新的組合，建立新的基因網(wǎng)絡(luò)和形態(tài)發(fā)生通路。也就是說(shuō)，未來(lái)的生物科學(xué)不僅能夠認(rèn)識(shí)生物體是如何構(gòu)成和進(jìn)化的，而且更為誘人的是產(chǎn)生構(gòu)建新的生物體的可能潛力。
參考資料：http://www.gzxq.com/zupei/ReadNews.asp?NewsID=30

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