南京大學(xué)石云實驗室最新PNAS文章--谷氨酸受體空間結(jié)構(gòu)

南京大學(xué)石云實驗室最新PNAS文章--谷氨酸受體空間結(jié)構(gòu)

2016年09月10日訊 來自南京大學(xué)模式動物研究所的石云實驗室發(fā)表了題為“GluA1 Signal Peptide Determines the Spatial Assembly of Heteromeric AMPA Receptors”的研究論文，揭示了每個AMPA受體由兩個GluA1和兩個GluA2蛋白亞基構(gòu)成，并且有著固定的空間排列，稱作1-2-1-2構(gòu)型。

這一研究成果公布在9月6日《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上，南京大學(xué)的博士后何雪妍和博士生李燕軍是論文的共同第一作者，石云教授是通訊作者。

大腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞之間通過微小的特化結(jié)構(gòu)--突觸進(jìn)行信號的交流。當(dāng)一個神經(jīng)細(xì)胞將它編碼的信號傳給下級神經(jīng)細(xì)胞時，會在突觸中釋放化學(xué)信號谷氨酸。谷氨酸結(jié)合到突觸后膜（下級神經(jīng)細(xì)胞）上的谷氨酸受體從而將信號傳遞到下級神經(jīng)細(xì)胞。突觸后膜上的一種重要的谷氨酸受體被稱為AMPA受體，主要由GluA1和GluA2兩種不同的蛋白亞基組成。

為了揭示這種異源AMPA受體的分子構(gòu)成以及空間結(jié)構(gòu)，石云教授等人設(shè)計了一個巧妙的實驗。他們以同源AMPA受體（GluA2四聚體）的晶體結(jié)構(gòu)為模板，使用Cysteine Crosslinking的技術(shù)來探究各個蛋白亞基之間的接觸面，從而揭示異源AMPA受體的空間排列。石云實驗室的研究揭示了每個AMPA受體由兩個GluA1和兩個GluA2蛋白亞基構(gòu)成，并且有著固定的空間排列，稱作1-2-1-2構(gòu)型。

而且，在進(jìn)一步探討這種空間結(jié)構(gòu)是由哪個結(jié)構(gòu)域決定時，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個令人驚訝的結(jié)果：AMPA受體的空間排列是由“信號肽”序列決定的。當(dāng)交換GluA1和GluA2的信號肽時，盡管成熟蛋白的氨基酸序列沒有變化，GluA1和GluA2的空間位置會互相交換，從而形成2-1-2-1的空間排列方式（圖1），更進(jìn)一步的研究表明是GluA1的信號肽決定了AMPA受體的空間構(gòu)型。信號肽是位于蛋白肽鏈前端的20-40個氨基酸序列，一般會在蛋白質(zhì)成熟之前被切掉。經(jīng)典理論告訴我們，蛋白質(zhì)的初級結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）決定高級結(jié)構(gòu)（空間結(jié)構(gòu)）。石云研究室的研究結(jié)果顯然與這一理論不同。

這一研究結(jié)果不僅解析了腦內(nèi)一種重要谷氨酸受體的分子結(jié)構(gòu)，而且揭示了信號肽的一個全新功能。那么信號肽是如何決定蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)呢？這項研究也為未來的研究提出了新的問題和挑戰(zhàn)。

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