Nature子刊：ORP4L，助力白血病細(xì)胞“變壞”的關(guān)鍵蛋白

Nature子刊：ORP4L，助力白血病細(xì)胞“變壞”的關(guān)鍵蛋白

2016年09月09日訊 近期，暨南大學(xué)的閆道廣教授聯(lián)合赫爾辛基大學(xué)Meilahti校區(qū)醫(yī)學(xué)研究所的Vesa Olkkonen教授在《Nature Communications》期刊發(fā)表文章，揭示了白血病細(xì)胞得以維持活力并繁殖的一個(gè)重要機(jī)制。

他們發(fā)現(xiàn)，急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）細(xì)胞借助一個(gè)特定的信號(hào)通路，維持能量代謝過(guò)程，促進(jìn)惡性細(xì)胞分裂。這一關(guān)鍵通路很大程度上依賴(lài)于ORP4L蛋白。

ORP蛋白家族

氧化固醇結(jié)合蛋白家族（ORP蛋白家族）是一類(lèi)與氧化型膽固醇結(jié)合的蛋白質(zhì)，存在于胞內(nèi)各器官之間，負(fù)責(zé)脂質(zhì)及相關(guān)能力代謝信號(hào)的運(yùn)輸和傳導(dǎo)。之前的研究表明，ORP4蛋白表達(dá)于一些癌變細(xì)胞。

1999年至2001年，Olkkonen教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了ORP蛋白家族，并投入蛋白功能學(xué)研究。閆道廣博士曾于2005年至2007年間在芬蘭國(guó)家健康研究院工作，致力于ORP蛋白家族的研究。2008年閆博士回國(guó)并在暨南大學(xué)生命科學(xué)院任職至今。

2009年，閆教授發(fā)現(xiàn)，ORP4L蛋白在急性淋巴細(xì)胞性白血病T細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，隨后他一直試圖弄清楚ORP4L蛋白在白血病病變過(guò)程中發(fā)揮的作用。

也正是因?yàn)檠芯糠较虻念?lèi)似，讓兩個(gè)團(tuán)隊(duì)得以合作，共同進(jìn)行相關(guān)研究。

ORP抑制劑：新的抗癌藥物？

他們以實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的惡性T細(xì)胞系和從患者血液中提取的白血病細(xì)胞作為模型，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞內(nèi)ORP4L蛋白表達(dá)均異常。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，ORP4L蛋白會(huì)與惡性細(xì)胞表面膜蛋白結(jié)合，傳遞信號(hào)進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，進(jìn)一步確保線粒體能夠全身心投入能量代謝。

這一關(guān)鍵蛋白有望成為阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)、擴(kuò)散的新靶點(diǎn)，它參與的信號(hào)通路有望為白血病治療提供新線索。

最重要的是，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ORP蛋白抑制劑。他們相信，這些小分子可以開(kāi)發(fā)出治療白血病的藥物。

Nature子刊綜述幫你總結(jié)知識(shí)點(diǎn)：癌癥中的RNA，每個(gè)都是研究熱點(diǎn)

基因表達(dá)紊亂是癌癥的一個(gè)主要標(biāo)志。事實(shí)上，轉(zhuǎn)錄因子活動(dòng)的改變已被證明是一些癌癥最常見(jiàn)亞型的驅(qū)動(dòng)因素。RNA對(duì)基因表達(dá)至關(guān)重要，無(wú)論是以蛋白編碼RNA（mRNAs）的形式，還是以參與和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的非編碼RNA形式（lncRNAs或snRNA）、剪接（snRNAs）和翻譯（核糖體RNAs、tRNAs和microRNAs）。 最近的證據(jù)表明，RNA的加工在癌癥中被系統(tǒng)改變，證明RNA對(duì)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和進(jìn)展的重要影響。

2020年10月，來(lái)自澳大利亞的研究人員在《 Nature Reviews Cancer 》發(fā)表題為“RNA in cancer”的綜述， 討論了編碼和非編碼RNA的加工或活性改變?nèi)绾未龠M(jìn)腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了RNA在癌癥中的既定角色（miRNA和lncRNA）和新興角色（選擇性mRNA加工和circRNA）以及它們對(duì)癌癥的作用機(jī)制。

一旦RNA聚合酶II合成了 mRNA ，它必須首先剪接并進(jìn)一步加工成成熟的轉(zhuǎn)錄物，然后從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì)，轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。這些相互連接的處理步驟是由許多大分子復(fù)合物完成的，例如剪接體和轉(zhuǎn)錄-輸出復(fù)合物TREX和TREX2。

在生理?xiàng)l件下，基因表達(dá)也可以通過(guò)一些 非編碼RNA ，包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs來(lái)調(diào)節(jié)。通常，miRNAs通過(guò)加速靶基因的去乙?；徒到鈦?lái)負(fù)調(diào)控基因的表達(dá)，而lncRNAs則通過(guò)作為調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的支架、定位到基因組DNA或改變基因組結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)順式或反式的基因表達(dá)。

許多miRNAs被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)，要么作為腫瘤抑制因子，要么作為癌基因。

miRNA的作用： 人類(lèi)細(xì)胞中大多數(shù)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平受到一個(gè)或多個(gè)miRNA的某種程度的調(diào)控。單個(gè)miRNA可以具有許多mRNA靶標(biāo)，而單個(gè)mRNA可以被多個(gè)miRNA靶向。盡管miRNA可以共同作用，以抑制在3'非翻譯區(qū)（UTR）中具有多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)的靶標(biāo)的表達(dá)，僅一種類(lèi)型的miRNA與靶標(biāo)mRNA的結(jié)合導(dǎo)致相對(duì)溫和減少靶基因表達(dá)。通過(guò)RNA測(cè)序已經(jīng)檢測(cè)到1000多種不同的miRNA。一些miRNAs，如腫瘤抑制因子let-7，在幾乎每種細(xì)胞類(lèi)型中都有大量表達(dá)，而另一些miRNAs具有高度的細(xì)胞類(lèi)型特異性表達(dá)，或者在某些細(xì)胞類(lèi)型中以非常低的水平存在或不存在。因此在檢測(cè)低表達(dá)的miRNAs的可能影響時(shí)，需要謹(jǐn)慎。

致癌和抑癌的miRNA：

1. 靶向致癌途徑負(fù)調(diào)控因子的miRNAs在失調(diào)時(shí)可能通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)抑制RAS-MEK-ERK信號(hào)和miR-155/miR-221，它們分別針對(duì)SHIP1（也稱(chēng)為INPP5D）和PTEN，這兩個(gè)都是AKT信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)器。

2. 在癌癥中最常見(jiàn)減少的miRNA是let-7 miRNA突變體，它通過(guò)靶向強(qiáng)效癌基因，包括MYC、KRAS和HMGA2作為主要的腫瘤抑制因子。因此，let-7 miRNAs被認(rèn)為是一個(gè)重要的治療靶標(biāo)。

3. 大量miRNAs也被報(bào)道通過(guò)限制或逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來(lái)限制轉(zhuǎn)移和/或化療耐藥，其中最有效的是miR-200家族。

miRNA失調(diào)的機(jī)制： miRNA基因由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，因此受到與蛋白質(zhì)編碼基因相同類(lèi)型的表觀遺傳調(diào)控。事實(shí)上，許多miRNA基因都來(lái)自于蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子。在癌癥中有許多關(guān)于miRNAs表觀遺傳失調(diào)的報(bào)道。 癌癥中miRNA表達(dá)水平廣泛下調(diào)的一種模式是源于缺氧誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中Drosha和Dicer表達(dá)水平的降低 ，以及AGO2的磷酸化 ，進(jìn)而降低了Dicer與AGO2并抑制miRNA從前體到成熟miRNA的加工。 然而，并不是所有的miRNAs都會(huì)受到缺氧的下調(diào)， 例如，miR-210的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)可以覆蓋缺氧誘導(dǎo)的加工減少，并且可以抑制免疫缺陷小鼠腫瘤生長(zhǎng)的啟動(dòng)，但也可以促進(jìn)細(xì)胞在腫瘤缺氧的應(yīng)激環(huán)境中的適應(yīng)和生存。 miRNAs下調(diào)的另一個(gè)機(jī)制可能是由于基因突變或前miRNAs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白exportin 5（XPO5）磷酸化水平的變化而減少核的輸出。

lncRNAs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有致癌或腫瘤抑制功能。

lncRNAs的作用： lncRNAs是指長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸不編碼蛋白質(zhì)的RNA。與mRNAs一樣，它們由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，但與mRNAs不同， 許多l(xiāng)ncRNAs優(yōu)先定位于細(xì)胞核。它們具有不同的功能，包括核作用，如調(diào)節(jié)順式或反式中的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)剪接以及亞單位透明結(jié)構(gòu)域的成核。2010年，lncRNA HOTAIR通過(guò)參與染色質(zhì)重塑促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移，隨后發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA具有影響癌癥發(fā)展或進(jìn)展的功能。一些lncRNAs可能具有多種看似不相關(guān)的功能。 例如，lincRNA-p21最初被鑒定為p53誘導(dǎo)的腫瘤抑制因子lncRNA80，并被證明介導(dǎo)異質(zhì)性核糖核蛋白K（HNRNPK）與其鄰近基因CDKN1A（編碼p21）的結(jié)合并增加其轉(zhuǎn)錄。

致癌和抑癌的lncRNA：

1. 最近的一項(xiàng)研究揭示了lncRNA-REG1CP在結(jié)直腸癌中的表達(dá)經(jīng)常上調(diào)。REG1CP通過(guò)將解旋酶FANJ與相鄰基因REG3A86的啟動(dòng)子連接，促進(jìn)結(jié)直腸癌異種移植瘤的生長(zhǎng)。

2. PCAT19是一種致癌的lncRNA，它激活反式基因，促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。

3. 細(xì)胞質(zhì)lncRNAs也可能是癌基因。在MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中過(guò)度表達(dá)的lncRNA linc0255，通過(guò)與核糖體蛋白R(shí)PL35的相互作用特別激活E2F1的翻譯。

4. lncRNAs也可以作為腫瘤抑制劑。核lncRNA DIRC3影響局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活編碼腫瘤抑制因子IGFBP5的鄰近基因的轉(zhuǎn)錄。

5. lncRNAs也可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)來(lái)抑制腫瘤。細(xì)胞質(zhì)lncRNA-DRAIC在去勢(shì)抵抗的晚期前列腺癌中下調(diào)，并通過(guò)干擾NF-κB激酶（IKK）活性抑制劑抑制核因子-κB（NF-κB）激活來(lái)抑制其進(jìn)展。

6. 一些lncRNAs仍然有可能編碼小蛋白。事實(shí)上，lncRNA LINC00908可以產(chǎn)生一種60個(gè)氨基酸的多肽，與正常組織樣本相比，該多肽在三陰性乳腺癌組織中下調(diào)，并且與整體生存率差有關(guān)。

lncRNAs的多重對(duì)立效應(yīng)： 關(guān)于lncRNA基因在癌癥中的影響，最能說(shuō)明問(wèn)題的一個(gè)例子是考慮lncRNA基因在強(qiáng)效癌基因表達(dá)中的作用，也可能反映了MYC在驅(qū)動(dòng)對(duì)增殖和生長(zhǎng)信號(hào)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中所起的關(guān)鍵作用，MYC基因的轉(zhuǎn)錄受多個(gè)鄰近lncRNA基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。這也凸顯了lncRNA基因座可以產(chǎn)生具有不同甚至相反功能的RNA。通過(guò)對(duì)小鼠體內(nèi)大量MALAT1 lncRNA進(jìn)行基因缺失研究的對(duì)比解釋?zhuān)M(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了lncRNA對(duì)基因表達(dá)影響的復(fù)雜性。

circRNA的新角色： circRNAs基本上在所有細(xì)胞和組織中都有表達(dá)，并且在癌癥中可能被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。circRNA主要是反向剪接事件的產(chǎn)物，它將外顯子拼接到前一個(gè)外顯子而不是下游外顯子上，從而形成共價(jià)閉合的circRNA分子。有報(bào)道稱(chēng)， 一些circRNA位于細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，但大多數(shù)circRNAs位于細(xì)胞質(zhì)中。 單個(gè)細(xì)胞可以表達(dá)數(shù)千個(gè)circRNAs，通過(guò)對(duì)患者腫瘤和癌細(xì)胞系RNA的深度測(cè)序，總共檢測(cè)到超過(guò)200000個(gè)不同的circRNAs。 一些circRNAs被發(fā)現(xiàn)在癌癥中與相應(yīng)的正常組織相比過(guò)度表達(dá)，增加了它們作為疾病生物標(biāo)志物的可能性。 circRNAs有可能作為癌基因或腫瘤抑制因子發(fā)揮作用， 可能是通過(guò)充當(dāng)miRNAs的海綿，而一項(xiàng)敲除篩選表明，前列腺癌細(xì)胞中一些高度豐富的circRNAs對(duì)細(xì)胞的最大增殖至關(guān)重要，雖然還需要更多的工作來(lái)確定致癌或腫瘤抑制circRNAs。 circRNA可能還充當(dāng)多蛋白復(fù)合物的核因子或組分。

失調(diào)的circRNAs： 什么導(dǎo)致癌癥中的細(xì)胞周期失調(diào)？基因拷貝數(shù)或circRNA前體轉(zhuǎn)錄的改變無(wú)疑改變了它們?cè)谀承┌┌Y中的水平。然而，由于大多數(shù)circRNAs是來(lái)自蛋白質(zhì)編碼基因的選擇性剪接產(chǎn)物，因此需要仔細(xì)區(qū)分這些變化的影響與同源蛋白水平變化的影響。circRNA水平變化的另一種方式是通過(guò)參與circRNA生物合成的剪接因子水平的改變。

mRNA前體的剪接以去除內(nèi)含子并以不同的方式連接外顯子是基因表達(dá)的基礎(chǔ)。事實(shí)上，選擇性剪接可以通過(guò)產(chǎn)生選擇性蛋白質(zhì)亞型來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的多樣性。這個(gè)過(guò)程是由主要的剪接體完成的，它執(zhí)行大多數(shù)的RNA剪接反應(yīng)，并且與300多種不同的蛋白質(zhì)相關(guān)。

一旦mRNAs被剪接和多聚腺苷酸化，它們必須從細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄和加工部位輸出到細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行翻譯。有效的mRNA輸出是通過(guò)將基因表達(dá)途徑中的上游過(guò)程（即轉(zhuǎn)錄、剪接和多聚腺苷酸化）與mRNA輸出耦合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。mRNA不斷地通過(guò)核孔復(fù)合體的內(nèi)部通道運(yùn)輸，使蛋白質(zhì)和分子能夠穿過(guò)核膜。 轉(zhuǎn)錄、RNA剪接和多聚腺苷酸化與mRNA輸出之間存在廣泛的耦合，對(duì)腫瘤的發(fā)生具有重要意義。

mRNA剪接的新角色： mRNA剪接在歷史上被認(rèn)為是一個(gè)內(nèi)控過(guò)程，對(duì)多外顯子基因的表達(dá)至關(guān)重要，但最近的研究結(jié)果顯示了RNA剪接機(jī)制的調(diào)控潛力。改變的mRNA剪接機(jī)制如何促進(jìn)腫瘤的發(fā)生？SRSF2、SF3B1和U2AF1的突變都不同程度地影響3′剪接位點(diǎn)識(shí)別。這種改變的剪接可能會(huì)影響編碼促進(jìn)轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄物的穩(wěn)定性。

選擇性裂解和聚腺苷酸化： 在腫瘤中也廣泛觀察到下游mRNA處理步驟的改變，如前體mRNAs的裂解和多聚腺苷酸化。例如，3′UTR區(qū)在腫瘤細(xì)胞系和腫瘤標(biāo)本中均發(fā)生縮短。

選擇性mRNA輸出的新興作用： 基因表達(dá)途徑的末端步驟之一，mRNA的核輸出，在癌癥中也發(fā)生了改變。雖然mRNA輸出被認(rèn)為是基因表達(dá)中的一個(gè)普遍的、默認(rèn)的途徑，但是特定的生物途徑可以通過(guò)選擇性的mRNA輸出來(lái)調(diào)節(jié)，使某些mRNAs優(yōu)先于其他的。選擇性mRNA輸出可以調(diào)節(jié)對(duì)癌癥發(fā)展至關(guān)重要的生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞增殖和基因組完整性。這種mRNA輸出機(jī)制的調(diào)節(jié)潛力可被癌細(xì)胞利用以維持增殖。

在過(guò)去的幾年里，大量的研究已經(jīng)非常詳細(xì)地揭示了RNA在癌癥中發(fā)生系統(tǒng)性改變的程度。癌癥中編碼和非編碼RNA的廣泛改變影響了腫瘤發(fā)生的多個(gè)方面。

這些不同的RNA亞型和處理它們的蛋白質(zhì)參與癌癥發(fā)生的機(jī)制特性，為治療干預(yù)提供機(jī)會(huì)。例如，一些以核心剪接體機(jī)制為靶點(diǎn)的化合物，如與SF3B復(fù)合物結(jié)合的E7107，在體內(nèi)影響RNA剪接，但在I期臨床試驗(yàn)中靜脈注射時(shí)表現(xiàn)出顯著的毒性。最近的研究表明，在具有剪接體突變的晚期血液惡性腫瘤中，使用SF3B復(fù)合物H3B-8800的可口服調(diào)節(jié)劑，在耐受劑量良好的小鼠模型中顯示了優(yōu)先抗腫瘤活性。其他研究試圖通過(guò)使用介導(dǎo)其蛋白酶體降解的化合物作為干擾剪接的替代藥理學(xué)手段來(lái)調(diào)節(jié)選擇性和調(diào)節(jié)性剪接因子，如RBM39，在小鼠急性髓系白血病模型中獲得成功。RNA在癌癥中的廣泛改變將為治療提供大量的新機(jī)會(huì)。進(jìn)一步闡明RNA加工改變促進(jìn)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和進(jìn)展的基本機(jī)制，對(duì)于確保癌癥療法專(zhuān)門(mén)針對(duì)RNA加工過(guò)程且對(duì)正常細(xì)胞的影響最小至關(guān)重要。

首發(fā)公號(hào)：國(guó)家基因庫(kù)大數(shù)據(jù)平臺(tái)

參考文獻(xiàn)

Goodall, G.J., Wickramasinghe, V.O. RNA in cancer.?Nat Rev Cancer?(2020). https://doi.org/10.1038/s41568-020-00306-0.

抗癌新藥來(lái)了！涉及11個(gè)癌種患者，能否成為抗癌成功的”救命藥”

新藥新技術(shù)，一直是腫瘤患者非常關(guān)心的抗癌利器。

2月份，美中嘉和為大家匯總過(guò)2020年以來(lái)上市的新藥《2月份的抗癌新藥匯總》，其中在中國(guó)上市的藥物有2個(gè)，先為大家更新一下這2個(gè)藥物情況：

阿替利珠單抗（Tecentriq） ，用于小細(xì)胞肺癌；截止4月底，國(guó)內(nèi)還不能購(gòu)買(mǎi)到此藥。

恩美曲妥珠單抗（赫賽萊，Kadcyla） ，用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌?；颊咭呀?jīng)可以在上海美中嘉和腫瘤門(mén)診部購(gòu)買(mǎi)到此藥，具體的 藥品價(jià)格和贈(zèng)藥計(jì)劃可以撥打電話010-5957 5778 咨詢(xún) 。

近期又有不少新藥上市，文中 匯總了11個(gè)癌種的上市新藥，其中見(jiàn)證了6個(gè)“首個(gè)/首次” ，首次，即意味著“劃時(shí)代”的意義，一起來(lái)尋找。 歡迎轉(zhuǎn)發(fā)、收藏 。

（如果您有更多關(guān)于抗癌藥物的信息，歡迎在文末留言分享）

文中縮寫(xiě)對(duì)照表

NMPA：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

FDA：美國(guó)食品和藥品管理局

ORR：客觀緩解率

DCR：疾病控制率

DOR：反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

OS：總生存期

PFS：無(wú)進(jìn)展生存期

肺癌

甲磺酸阿美替尼片（阿美樂(lè)）

——中國(guó)獲批

這是繼奧希替尼后，國(guó)內(nèi) 首個(gè) 自主研發(fā)上市、全球第二個(gè)上市的第三代EGFR藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)阿美替尼用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 非小細(xì)胞肺癌 成人患者。

藥物效果 ：阿美替尼II期研究納入244例患者，結(jié)果顯示，阿美替尼二線治療EGFR T790M陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的 ORR為68.4%，DCR為93.4%。

durvalumab聯(lián)合依托泊苷&卡鉑或順鉑

——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)durvalumab（又稱(chēng)“ I藥”）聯(lián)合依托泊苷&卡鉑或順鉑用于廣泛期 小細(xì)胞肺癌患者 的一線治療[1]。

藥物效果 ：CASPIAN研究（NCT03043872）結(jié)果顯示，

胃癌

納武利尤單抗（Nivolumab，Oppo，O藥）（新適應(yīng)癥）——中國(guó)獲批

O藥是胃腺癌和胃食道連接部腺患者的 首個(gè) 免疫治療藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)Nivolumab用于接受過(guò)兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期或復(fù)發(fā)性胃腺癌和胃食道連接部腺癌

肝癌

卡瑞麗珠單抗（新適應(yīng)癥）——中國(guó)獲批

這是在中國(guó)獲批的 首個(gè) 肝癌免疫療法！

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)卡瑞麗珠單抗用于治療接受過(guò)索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者。

2019年5月該藥在中國(guó)獲批治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

藥物效果 ：迄今為止全球規(guī)模最大的用于二線及以上治療肝細(xì)胞癌的PD-1單抗臨床研究顯示，卡瑞麗珠單抗的 ORR達(dá)到14.7% ；DCR為44.2% ；6個(gè)月的OS率為74.4%，12個(gè)月的OS率為55.9% 。

nivolumab聯(lián)合ipilimumab ——美國(guó)獲批

藥物適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)nivolumab聯(lián)合ipilimumab用于治療曾用索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。

藥物效果 ：CheckMate -040研究顯示，接受該組合方案治療的患者：

（1） ORR為31% ，其中完全緩解率（CR）為8%（4/49）、部分緩解率（PR）為24%（12/49）；

（2） DOR為17.5個(gè)月 ；在病情緩解的患者中，88%≥6個(gè)月、56%≥12個(gè)月、31%≥24個(gè)月。

頭頸部鱗癌

西妥昔單抗聯(lián)合化療——中國(guó)獲批

藥物適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)西妥昔單抗注射液與鉑類(lèi)和氟尿嘧啶化療聯(lián)合，用于一線治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（R/M SCCHN）。

藥物效果 ：EXTREME研究納入442例頭頸部癌患者，分為試驗(yàn)組（西妥昔單抗+順鉑或卡鉑+氟尿嘧啶）和對(duì)照組（順鉑或卡鉑+氟尿嘧啶），結(jié)果顯示

尿路上皮癌

替雷利珠單抗（新適應(yīng)癥）——中國(guó)獲批

這是尿路上皮癌領(lǐng)域國(guó)內(nèi)上市的 首個(gè) PD-1單抗。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

2019 年 12 月該藥獲批治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 (R/R cHL) 。

藥物效果 ：BGB-A317-204研究顯示，在可評(píng)估的101例患者中， 9.9%（10例）達(dá)到完全緩解 ，14.9%（15例）達(dá)到部分緩解，ORR為24.8%， DCR為38.6% 。且不同基線情況患者均表現(xiàn)出臨床緩解。

乳腺癌

sacituzumab govitecan（Trodelvy）

——美國(guó)獲批

2月份的藥物匯總文章中提到過(guò)，sacituzumab govitecan（Trodelvy） 被nature子刊預(yù)測(cè)可能在2020年上市。終于，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其上市。

這是FDA批準(zhǔn)的 首個(gè) 治療三陰乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：用于治療既往接受過(guò)至少2種療法的轉(zhuǎn)移性 三陰乳腺癌 (TNBC)成人患者。

藥物效果 ：II期臨床試驗(yàn)顯示：108例既往接受過(guò)至少兩次治療的三陰乳腺癌患者的ORR為33.3%，中位DOR為7.7個(gè)月[2]。

結(jié)直腸癌

Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗

——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。[3]

藥物效果 ：BEACON CRC研究（NCT02928224）將220例患者隨機(jī)分配至encorafenib與西妥昔單抗聯(lián)合治療的試驗(yàn)組，221例患者被隨機(jī)分配至依立替康或FOLFIRI與西妥昔單抗聯(lián)合治療的對(duì)照組：

膽管癌

Pemazyre（pemigatinib）——美國(guó)獲批

這是FDA批準(zhǔn)的 首個(gè) 膽管癌靶向療法。

獲批適應(yīng)癥 ：FDA 批準(zhǔn)Pemazyre（pemigatinib）用于治療先前已接受過(guò)治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者[4]。

藥物效果 ：FIGHT-202試驗(yàn)（NCT02924376）顯示，在107例患者中， ORR為36％， 包括3個(gè)完全緩解。 中位DOR為9.1個(gè)月 ，其中38例患者（63％）的反應(yīng)持續(xù)≥6個(gè)月，7例患者（18％）的反應(yīng)持續(xù)12個(gè)月以上。

淋巴瘤

Ibrutinib（新適應(yīng)癥）——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)ibrutinib與利妥昔單抗聯(lián)合用于慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)的初始治療[5]。

藥物效果 ：E1912試驗(yàn)（NCT02048813）顯示。試驗(yàn)組（Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗）相比 對(duì)照組（氟達(dá)拉濱，環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗）， PFS有顯著改善（HR=0.34， p <0.0001） ，中位隨訪時(shí)間為37個(gè)月后，兩組均未達(dá)到中位PFS。

骨髓瘤

isatuximab-irfc（SARCLISA）

聯(lián)合泊馬多胺和地塞米松

——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)isatuximab-irfc與泊馬多胺和地塞米松聯(lián)合用于患有多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，這些患者之前至少接受過(guò)兩種治療，包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑制劑。

藥物效果 ：ICARIA-MM研究（NCT02990338）顯示，isatuximab-irfc聯(lián)合泊馬利度和低劑量地塞米松（簡(jiǎn)稱(chēng)Isa-Pd）治療的 患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了40％ （HR =0.596；p = 0.0010）。接受Isa-Pd的患者的中位PFS為11.53個(gè)月，而接受泊馬利度和低劑量地塞米松的患者中位PFS為6.47個(gè)月[6]。

卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌

niraparib (新適應(yīng)癥）——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)niraparib （ZEJULA）用于對(duì)一線鉑類(lèi)化療有完全或部分反應(yīng)的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療[7]。

2017年3月，該藥獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療；2019年10月，該藥獲FDA批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)3種以上化療的晚期卵巢癌患者。

藥物效果 ：PRIMA研究（NCT02655016）顯示，在同源重組缺陷人群和所有人群中，niraparib組均有PFS獲益。

寫(xiě)在最后

希望新藥的上市能給患者們帶來(lái)更多的治療選擇，讓抗癌能夠更加順利。開(kāi)篇提到的6個(gè)“首個(gè)/首次”你都找到了嗎？

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-extensive-stage-small-cell-lung-cancer

[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-triple-negative-breast-cancer-has-spread-not-responded-other-treatments

[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation

[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pemigatinib-cholangiocarcinoma-fgfr2-rearrangement-or-fusion

[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ibrutinib-plus-rituximab-chronic-lymphocytic-leukemia

[6]http://www.hoparx.org/drug-updates-from-the-fda/isatuximab-irfc-sarclisa-sanofi-aventis-u-s-llc

[7]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-niraparib-first-line-maintenance-advanced-ovarian-cancer

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