Nature子刊：鑒定出酸敏感性離子通道新的運(yùn)行機(jī)制(咖啡因都有哪些神用途？)

Nature子刊：鑒定出酸敏感性離子通道新的運(yùn)行機(jī)制

2016年09月08日訊 在一項(xiàng)新的研究中，來自韓國大邱慶北科學(xué)技術(shù)院大腦與認(rèn)知科學(xué)系的Byung-Chang Suh教授團(tuán)隊(duì)成功地鑒定出識(shí)別有機(jī)體體內(nèi)疼痛的酸敏感性離子通道（Acid-sensing Ion Channel, ASIC）的一種新的運(yùn)行機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Scientific Reports期刊上，論文標(biāo)題為“Acid-Sensing Ion Channel 2a （ASIC2a） Promotes Surface Trafficking of ASIC2b via Heteromeric Assembly”。

這些發(fā)現(xiàn)通過提供對(duì)這種在傳遞疼痛信號(hào)中起著關(guān)鍵性作用的ASIC的運(yùn)行機(jī)制更加精確的理解，有望對(duì)著重關(guān)注開發(fā)控制疼痛的治療試劑的進(jìn)一步研究產(chǎn)生重大的影響。

當(dāng)在有機(jī)體內(nèi)分布的痛點(diǎn)被刺激時(shí)，疼痛便通過痛覺神經(jīng)（nociceptive nerve）進(jìn)行傳播。準(zhǔn)確地說，當(dāng)導(dǎo)致疼痛的物質(zhì)與組成痛點(diǎn)的細(xì)胞的質(zhì)膜（即細(xì)胞膜）結(jié)合在一起時(shí)，疼痛信號(hào)就被識(shí)別出。

在有機(jī)體內(nèi)，pH水平變化在病理生理學(xué)條件---如炎癥、局部缺血和癌癥等等，都伴隨著疼痛---下發(fā)生。ASIC檢測(cè)有機(jī)體中的pH水平變化，傳遞疼痛信號(hào)到大腦中。在生物學(xué)上，針對(duì)ASIC以開展過很多研究；然而，很多方面仍然是未知的，特別是ASIC的運(yùn)行機(jī)制和細(xì)胞膜融合機(jī)制。

Suh團(tuán)隊(duì)在分子水平上檢測(cè)了調(diào)節(jié)ASIC活性的細(xì)胞膜融合機(jī)制，從而鑒定出ASIC的新的細(xì)胞膜融合機(jī)制，而在此之前，這種機(jī)制一直是未知的。

Suh團(tuán)隊(duì)通過開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而鑒定出這種細(xì)胞膜融合機(jī)制，其中在動(dòng)物體內(nèi)，在ASIC的亞基之間存在一種不同的細(xì)胞膜融合機(jī)制。作為ASIC的一種亞基，ASIC2a能夠與細(xì)胞膜融合在一起，而且具有一種細(xì)胞膜融合信號(hào)，與此相反的是，另一種ASIC亞基，ASIC2b，不能夠與細(xì)胞膜融合在一起。此外，ASIC2b也沒有細(xì)胞膜融合信號(hào)，僅僅能夠通過與ASIC2a形成一種異源蛋白復(fù)合體而融合到細(xì)胞膜上。

這項(xiàng)研究的結(jié)果是有意義的，這是因?yàn)樗b定出ASIC的一種新的細(xì)胞膜融合機(jī)制，再者，它也是非常重大的，這是因?yàn)樗鼮槔斫舛喾N離子通道---包括ASIC2、ASIC2b和很多其他的亞基---的活性控制機(jī)制提出新的研究方向。

Suh說，“理解ASIC的這種細(xì)胞膜融合和活性控制機(jī)制在鑒定疼痛信號(hào)傳遞系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用。我們的研究鑒定出的ASIC的這種新的控制機(jī)制具有重要的意義。通過持續(xù)的研究，我將努力鑒定出作用于這種神經(jīng)系統(tǒng)中的其他運(yùn)行機(jī)制和開發(fā)治療疼痛的新方法?！?/p>

咖啡因都有哪些神用途？

【1】Neurology：血液中的咖啡因水平或能有效幫助診斷帕金森疾病

doi：10.1212/WNL.0000000000004888

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Neurology上的研究報(bào)告中，來自日本順天堂大學(xué)（Juntendo University）的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)機(jī)體血液中咖啡因的水平或能作為一種簡單的方法來診斷帕金森疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)，相比未患帕金森的正常人群而言，帕金森疾病患者的血液中咖啡因的水平會(huì)明顯下降，盡管患者攝入較高水平的咖啡因亦是如此。

研究者Shinji Saiki醫(yī)學(xué)博士表示，此前研究中我們發(fā)現(xiàn)咖啡因和個(gè)體患帕金森疾病風(fēng)險(xiǎn)降低存在一定關(guān)聯(lián)，但具體我們并不清楚帕金森疾病患者機(jī)體中的咖啡因到底是如何進(jìn)行代謝的。這項(xiàng)研究中，研究人員所研究的患者都處于疾病嚴(yán)重階段，這些患者血液中的咖啡因水平較低，研究人員發(fā)現(xiàn)，血液中咖啡因水平的降低或許開始于疾病早期階段。

如果這些研究結(jié)果被證實(shí)的話，研究人員或許有望開發(fā)出一種簡便的診斷手段，在患者疾病癥狀出現(xiàn)之前就對(duì)帕金森疾病進(jìn)行有效診斷。本文中研究人員對(duì)108名患病時(shí)間平均為6年的帕金森疾病個(gè)體及31名相同年齡的正常人群進(jìn)行研究，隨后研究人員對(duì)參與者機(jī)體血液中的咖啡因及機(jī)體在代謝咖啡因的過程中產(chǎn)生的11種副產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)研究者還檢測(cè)了個(gè)體機(jī)體中影響咖啡因代謝的基因的突變情況。

【2】ASNKW 2017：咖啡因的攝入或能有效延長慢性腎臟疾病患者的壽命

新聞閱讀：Caffeine consumption may help kidney disease patients live longer

近日，在舉辦的2017年美國腎臟病學(xué)會(huì)腎臟周上，來自葡萄牙的研究人員表示，咖啡因的攝入或會(huì)延長慢性腎臟疾病（CKD）患者的壽命。在一般人群中咖啡因的攝入與機(jī)體長壽直接相關(guān)，為了觀察是否這種效應(yīng)也存在于腎臟疾病患者中，研究人員通過對(duì)2328名CKD患者進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列前瞻性研究來觀察攝入咖啡因和參與者死亡率的關(guān)系，這些參與者在1999年至2010年間參與了國家的連續(xù)健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查。

研究者發(fā)現(xiàn)，咖啡因和全因死亡率之間或許存在一種劑量依賴的負(fù)相關(guān)關(guān)系，相比最低四分位數(shù)咖啡因攝入水平的人群而言，第二、第三和最高四分位數(shù)咖啡因攝入水平的個(gè)體的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別會(huì)降低12%、22%和24%。

研究者Bigotte Vieira博士表示，我們的研究闡明了慢性腎臟疾病患者中咖啡因攝入和死亡率之間的一種劑量依賴性的保護(hù)效應(yīng)，這種關(guān)系并不依賴于潛在的多種因素，包括年齡、性別、種族、每年的家庭收入、教育水平、大概的腎小球?yàn)V過率（GFR）、肌酐比值、高血壓、吸煙狀況、血脂異常、體重指數(shù)、此前的心血管事件和飲食（酒精攝入、碳水化合物、多不飽和脂肪酸和纖維）。

【3】Nature Protocols：從咖啡因“提神”，說到睡眠與飲食習(xí)慣的關(guān)系

DOI：10.1038/nprot.2017.096

最近，來自Scripps研究所佛羅里達(dá)分所的研究者們發(fā)現(xiàn)了睡眠與饑餓之間的關(guān)系，以及將兩者串聯(lián)起來進(jìn)行研究的優(yōu)越性。相關(guān)文章為研究者們提供了進(jìn)一步研究果蠅的行為的有效方法。

雖然許多人每天都享受于使用咖啡因提神，但科學(xué)家們則發(fā)現(xiàn)咖啡因?qū)壍呢?fù)面作用?？茖W(xué)家們認(rèn)為植物產(chǎn)生咖啡因分子適用于抵抗類似于果蠅的生物的捕食。不管咖啡因引發(fā)果蠅產(chǎn)生不適反應(yīng)的機(jī)制是什么，但咖啡因本身確實(shí)能夠?qū)λ鼈兊乃哔|(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面的效應(yīng)，類似于對(duì)人體產(chǎn)生"提神"的效果。

眾所周知，咖啡因能夠通過作用于腺嘌呤受體降低人們的困覺。然而許多基于哺乳動(dòng)物的研究則發(fā)現(xiàn)不同的遺傳背景會(huì)導(dǎo)致對(duì)咖啡因產(chǎn)生不同的反應(yīng)。有意思的是，咖啡因能夠擾亂果蠅的睡眠，但并不通過腺嘌呤受體信號(hào)通路。

【4】每天攝入多少咖啡因才安全？看看科學(xué)家怎么說！

doi：10.1016/j.fct.2017.04.002

一篇關(guān)于咖啡因安全的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男驴茖W(xué)系統(tǒng)性綜述文章證實(shí)了廣泛引用的加拿大衛(wèi)生部文獻(xiàn)綜述（2003）的結(jié)果，該綜述得出了如下結(jié)論：成人400毫克/天的咖啡因攝入量與嚴(yán)重健康副作用（也就是每天4杯咖啡）無關(guān)。90%美國人通常的消耗少于此量，其中孕婦300毫克/天，兒童和青少年每天2.5毫克/千克。這些發(fā)現(xiàn)出于近日發(fā)表在Food and Chemical Toxicology雜志上，同時(shí)，這些成果于近日在芝加哥實(shí)驗(yàn)生物學(xué)會(huì)議上進(jìn)行了展示。

自2003年以來，已經(jīng)發(fā)表了超過10000篇與咖啡因相關(guān)的論文。但是同行評(píng)議文獻(xiàn)中，依然沒有發(fā)現(xiàn)與咖啡因消耗相關(guān)健康影響的強(qiáng)有力、透明和系統(tǒng)的評(píng)估。因此，北美國際生命科學(xué)學(xué)會(huì)（IL SI）決定綜述2001-2015年相關(guān)研究的數(shù)據(jù)。

進(jìn)行此次研究綜述的研究人員得出結(jié)論，健康咖啡因消費(fèi)者中按照此前確定的咖啡因攝入水平攝入咖啡因與明顯不良反應(yīng)無關(guān)。這表明研究人員還需要在不健康人群、敏感人群和個(gè)體間做進(jìn)一步研究。

【5】攝入含咖啡因的飲料真的會(huì)讓機(jī)體脫水嗎？

新聞閱讀：Health Check： does caffeine cause dehydration？

很長一段時(shí)間以來，人們都被告知咖啡因是一種利尿劑，對(duì)于某些人而言，這或許能夠轉(zhuǎn)化成為一種建議，幫助脫水風(fēng)險(xiǎn)的人或者在夏天酷暑階段來避免或者去除含咖啡因的飲料。雖然看起來很有意義，但這種建議似乎是錯(cuò)誤的。

從字面意思來理解，利尿劑是一種能夠增加機(jī)體產(chǎn)生尿液的物質(zhì)，因此大量攝入水或者任何飲料似乎都具有一定的利尿性；更重要的是，過多地排尿并不會(huì)必然引發(fā)機(jī)體脫水。飲水會(huì)為機(jī)體提供需要所吸收的液體還會(huì)產(chǎn)生尿液。咖啡因是一種較弱的利尿劑，機(jī)體對(duì)這種效應(yīng)的耐受性往往會(huì)隨著咖啡因有規(guī)律的攝入而快速獲得（4-5天）。

1928年，一項(xiàng)對(duì)3個(gè)參與者進(jìn)行的研究結(jié)果表明，當(dāng)參與者不攝入咖啡因超過2個(gè)月時(shí)間，每公斤體重指數(shù)0.5mg劑量的咖啡因就會(huì)誘發(fā)明顯的排尿反應(yīng)；但有規(guī)律的咖啡因攝入（4-5天）往往會(huì)讓機(jī)體對(duì)這種利尿效應(yīng)產(chǎn)生耐受，因此在利尿效應(yīng)被檢測(cè)到之前，我們或許就需要根據(jù)每公斤體重指數(shù)超過1mg咖啡因（相當(dāng)于一杯咖啡）的量來進(jìn)行攝入，這也就表明，有規(guī)律地?cái)z入含咖啡因的飲料并不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體慢性脫水。

【6】AJPLCMP：咖啡因或能降低機(jī)體氧化性應(yīng)激反應(yīng)改善氧氣誘導(dǎo)的肺部損傷

DOI：10.1152/ajplung.00405.2016

最近，一項(xiàng)刊登在國際雜志American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology上的研究報(bào)告中，來自威斯康星醫(yī)學(xué)院（Medical College of Wisconsin ）的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因或能保護(hù)肺部組織免于長期氧氣療法所誘發(fā)的損傷，比如給早產(chǎn)兒的氧氣補(bǔ)充支持等，這項(xiàng)研究中研究者首次研究了咖啡因?qū)Ψ尾烤?xì)結(jié)構(gòu)的正面效應(yīng)。

長期的氧氣療法能夠增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中的氧化性應(yīng)激反應(yīng)，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞中參與蛋白質(zhì)制造的內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的增加會(huì)引發(fā)炎癥以及肺部血管制造和氣囊形成的相關(guān)問題；文章中，研究人員對(duì)兩組新生大鼠進(jìn)行了研究，研究人員將大鼠幼崽暴露于90%以上的氧氣中來模擬和早產(chǎn)新生兒常用相似的氧氣療法，其中一組利用咖啡因注射劑進(jìn)行治療，另外一組不進(jìn)行治療（暴露于高氧氣水平下），隨后研究者將這兩組研究對(duì)象同暴露于正常室內(nèi)空氣的大鼠幼崽組進(jìn)行對(duì)比。

研究者發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組和注射咖啡因的研究組而言，暴露于高水平氧氣組的大鼠幼崽機(jī)體肺部的血管數(shù)量會(huì)明顯下降，咖啡因或許就能夠改善高水平氧氣暴露組大鼠幼崽肺部組織的血管數(shù)量。

【7】Nature子刊：揭示咖啡因等24種化合物阻止癡呆癥的潛在機(jī)制，促進(jìn)大腦中的酶NMNAT2產(chǎn)生

doi：10.1038/srep43846

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國印第安納大學(xué)伯明頓分校的研究人員鑒定出24種化合物（包括咖啡因）有潛力增加大腦中的一種經(jīng)證實(shí)抵抗癡呆癥的酶的水平。相關(guān)研究結(jié)果于2017年3月7日在線發(fā)表在Scientific Reports期刊上，論文標(biāo)題為“Screening with an NMNAT2-MSD platform identifies small molecules that modulate NMNAT2 levels in cortical neurons”。

去年，印第安納大學(xué)伯明頓分校發(fā)現(xiàn)了這種被稱作NMNAT2的酶的保護(hù)效應(yīng)。

論文共同通信作者、印第安納大學(xué)伯明頓分校文理學(xué)院教授Hui-Chen Lu說，“這項(xiàng)研究可能有助開發(fā)出增加大腦中這種酶水平的藥物?！?/p>

Lu和她的同事們發(fā)現(xiàn)NMNAT2在大腦中發(fā)揮著兩種作用：一種保護(hù)功能，保護(hù)神經(jīng)元免受應(yīng)激的傷害；一種“分子伴侶功能”，抵抗錯(cuò)誤折疊的tau蛋白。由于老化，錯(cuò)誤折疊的tau蛋白會(huì)在大腦中堆積。這項(xiàng)研究是首次揭示這種酶的“分子伴侶功能”。

【8】Sleep：想要緩解術(shù)后疼痛嗎？考慮睡眠以及咖啡因吧！

DOI：10.1093/sleep/zsx116

睡眠對(duì)于生理健康以及心理健康的維持十分重要，長期缺乏睡眠會(huì)提高這種慢性健康問題發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。如今，一項(xiàng)研究則著重強(qiáng)調(diào)了睡眠的缺乏對(duì)于術(shù)后疼痛的影響。

“目前對(duì)于術(shù)后疼痛的緩解治療十分困難”，來自密歇根醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)科的研究助理教授Giancarlo Vanini說道：“睡眠與痛覺之間的關(guān)系一直以來是研究的熱門方向，而且彼此之間都存在因果聯(lián)系。很多研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)前后的睡眠狀態(tài)紊亂會(huì)增加疼痛的感覺，對(duì)于長期的疼痛來說尤其如此，但我們并不清楚這一現(xiàn)象背后的機(jī)制”。在最近這項(xiàng)研究中，Vanini等人發(fā)現(xiàn)大鼠手術(shù)前睡眠的缺乏會(huì)導(dǎo)致術(shù)后痛苦程度的增加，并且大大增加術(shù)后的恢復(fù)時(shí)間。

【9】ACS Chem Neurosci：基于咖啡因的新型化合物或可有效抵御帕金森疾病

doi：10.1021/acschemneuro.6b00209

近日，一項(xiàng)刊登于國際雜志ACS Chemical Neuroscience上的研究報(bào)告中，來自薩斯喀徹溫大學(xué)（University of Saskatchewan）的研究人員通過研究開發(fā)出了兩種基于咖啡因的化合物，這種新型化合物或可有效幫助抵御帕金森疾病對(duì)患者的影響。

帕金森疾病能夠攻擊機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)患者不受控制的顫抖、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)緩慢、不精確的運(yùn)動(dòng)，尤其是中老年患者；帕金森疾病的引發(fā)是由大腦中缺失產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞而引起，多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其能夠促進(jìn)神經(jīng)元間互相“交流”。文章中，研究者重點(diǎn)對(duì)一種名為-突觸核蛋白（-synuclein，AS）進(jìn)行研究，該蛋白能夠參與多巴胺的調(diào)節(jié)。

在帕金森患者機(jī)體中，-突觸核蛋白會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊形成致密的結(jié)構(gòu)，而這種致密結(jié)構(gòu)和產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的死亡直接相關(guān)，更為嚴(yán)重的是，-突觸核蛋白似乎能夠表現(xiàn)地像引發(fā)朊病毒病的朊病毒一樣，在朊病毒病中，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)就能夠誘發(fā)其它蛋白的錯(cuò)誤折疊，從而就像倒了的多米諾骨牌一樣，促使疾病進(jìn)展。

【10】Sci Rep：咖啡因及其類似物或可逆轉(zhuǎn)記憶喪失

doi：10.1038/srep31493

在一項(xiàng)新的研究中，來自葡萄牙分子醫(yī)學(xué)研究所和法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院等機(jī)構(gòu)的研究人員揭示出咖啡因抵抗動(dòng)物體內(nèi)年齡相關(guān)性認(rèn)知缺陷的機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月11日在線發(fā)表在自然出版集團(tuán)旗下的Scientific Reports期刊上，論文標(biāo)題為“The caffeine-binding adenosine A2A receptor induces age-like HPA-axis dysfunction by targeting glucocorticoid receptor function”。

研究人員證實(shí)在大鼠大腦中的一種特定受體---腺苷A2A受體（adenosine A2A receptor， A2AR），是咖啡因的靶標(biāo)---的異常表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)一種類似衰老的情形，也就是與應(yīng)激控制機(jī)制喪失相關(guān)聯(lián)的記憶缺陷。

論文共同通信作者、葡萄牙分子醫(yī)學(xué)研究所研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)Luisa Lopes解釋道，“這是4年前啟動(dòng)的一項(xiàng)大型研究的一部分，在那項(xiàng)研究中，我們已鑒定出這種受體在應(yīng)激中所發(fā)揮的作用，但是我們并不知道它的激活是否足以觸發(fā)這些所有的變化發(fā)生。我們?nèi)缃癜l(fā)現(xiàn)僅僅改變來自海馬體和皮層---記憶相關(guān)區(qū)域---的神經(jīng)元中的這種受體的水平就足以誘導(dǎo)我們稱之為‘早衰（early-aging）’的情形：記憶喪失和血漿中應(yīng)激激素（皮質(zhì)醇）增加?！保ㄉ锕菳ioon.com）

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