外周t細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后,治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新進(jìn)展

外周t細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后,治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的新進(jìn)展

一、外周t細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后

很不幸，外周T細(xì)胞淋巴瘤病人常常表現(xiàn)不良的預(yù)后因素，>80%病人IPI積分≥2 和>30%病人IPI積分≥4。正如IPI所預(yù)示的那樣，外周T細(xì)胞淋巴瘤有不良的預(yù)后結(jié)果，只有25%的病人診斷后生存5年以上。

外周T細(xì)胞淋巴瘤是一組有成熟T細(xì)胞免疫表型的異質(zhì)型形態(tài)改變的侵襲性腫瘤。它們占所有非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)病例的7% 。許多不同的臨床綜合征包括在這群疾病中。

要診斷外周T細(xì)胞淋巴瘤或它的特殊亞型，需要專業(yè)血液病理學(xué)家根據(jù)合適的活檢病理和免疫表型而得出。大多數(shù)外周T細(xì)胞淋巴瘤CD4陽性，但很少CD8陽性，CD4和CD8雙陽性或有NK細(xì)胞免疫表型。沒有特征性的基因異常。但是涉及第7或14號(hào)染色體上T細(xì)胞抗原受體基因的移位可以被檢測(cè)到。懷疑外周T細(xì)胞淋巴瘤的鑒別診斷包括反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤。在某些病例，應(yīng)用T細(xì)胞受體基因重排研究證明是一個(gè)單克隆T細(xì)胞群，對(duì)診斷是有幫助的。

可供選擇的一線治療方案包括chop、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。對(duì)年青病人常常在病程早期考慮造血干細(xì)胞移植。

二、外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療新進(jìn)展

當(dāng)前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的PTCL一線治療方案仍然源于對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的治療經(jīng)驗(yàn)，如環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）、CHOP+依托泊苷（CHOEP）、改良的環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+地塞米松方案與培美曲塞+阿糖胞苷交替（HyperCVAD/MA），以及劑量調(diào)整的依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星（EPOCH）等方案，但上述方案中無證據(jù)顯示哪個(gè)方案優(yōu)于其他。有研究認(rèn)為，CHOP+依托泊苷可使年輕ALK（+）間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）患者獲益，但尚無定論。苯達(dá)莫司汀和吉西他濱被嘗試用于治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL，有一定療效但效果差強(qiáng)人意。在臨床實(shí)踐中大多選用CHOP及CHOP樣方案。

根據(jù)國際T細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目（International T-cell Lymphoma Project）對(duì)1000例PTCL患者進(jìn)行前瞻性觀察隨訪顯示，患者5年總生存（OS）率為44%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，高ALK（+）ALCL的預(yù)后（5年OS率）最好，為60%~80%；ALK（-）患者預(yù)后略差，為35%~50%；非特指型外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）預(yù)后中等，為20%~40%；胃腸和肝脾PTCL預(yù)后極差，中位OS期僅數(shù)月。小樣本非隨機(jī)研究顯示，造血干細(xì)胞移植（HSCT）可使PTCL患者獲益，特別是用于年輕患者的一線治療，5年OS率在選擇性患者中達(dá)45%~80%，故目前國際主流共識(shí)為，首次化療緩解后或復(fù)發(fā)病例經(jīng)挽救方案化療緩解后，建議自體造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療。

NK細(xì)胞或T細(xì)胞淋巴瘤在過去療效很差，近年來因門冬酰胺酶的引入及放療靶區(qū)及劑量的優(yōu)化，其療效顯著提高。甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+ L-天冬酰胺酶+依托泊苷（SMILE）和L-天冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松（AspaMetDex）為目前指南推薦的方案，其缺點(diǎn)為毒性大，因此各種其他含酶方案被廣泛使用。此外，筆者所在中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院采用培門冬酶聯(lián)合吉西他濱+草酸鉑（P-Gemox）同時(shí)結(jié)合放療治療NK/T淋巴瘤早期和晚期患者，4年OS率分別達(dá)到90%和40%。如果再加自體造血干細(xì)胞移植，遠(yuǎn)期生存率可達(dá)到60%?？傊琇-天冬酰胺酶的化療方案使NK/T淋巴瘤的療效得到較明顯的提高。

普拉曲沙（pralatrexate）為一種新型葉酸代謝拮抗劑，可以選擇性地蓄積在腫瘤細(xì)胞內(nèi)阻斷嘌呤和嘧啶的合成。在關(guān)鍵性Ⅱ期研究中治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL，完全緩解（CR）率為11%，客觀緩解率（ORR）為 29%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.1個(gè)月。美國食品與藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)pralatrexate用于治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL。Pralatrexate+羅咪酯肽（romidepsin）聯(lián)合應(yīng)用在臨床前研究和動(dòng)物模型中均顯示了較強(qiáng)協(xié)同作用，目前正在進(jìn)行二者聯(lián)合治療的Ⅰ期研究。另據(jù)研究報(bào)告，pralatrexate+低劑量bexarotene治療14例復(fù)發(fā)或難治性蕈樣霉菌病，其中7例有效，療效似乎優(yōu)于pralatrexate單藥治療，并且耐受良好。

三、外周T細(xì)胞淋巴瘤的病因

T細(xì)胞淋巴瘤病因目前尚不清楚。由于尸檢中部分病例有肥大細(xì)胞增生現(xiàn)象有人認(rèn)為是一種自身免疫增殖性病變，初為過敏，漸轉(zhuǎn)化為腫瘤。有人注意到惡組患者血清EB病毒抗體效價(jià)增高，懷疑本病與病毒感染有關(guān)。已知EB病毒是引起B(yǎng)urkitt淋巴瘤的病因，但在惡組病因中起何作用尚不清楚。有人注意到近年來惡組在中非地區(qū)發(fā)病率有所上升，推測(cè)可能與環(huán)境因素特別是與病毒因素有關(guān)。但目前尚缺乏有力的血清學(xué)和流行病學(xué)證據(jù)。Kobari等觀察到1例慢性EBV感染病人后發(fā)生惡組，通過PCR法擴(kuò)增，EBV定位于淋巴細(xì)胞膜的抗原，用原位雜交法（ISH）檢測(cè)DNA中的EBV，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期慢性感染時(shí)非惡性的組織細(xì)胞中存在的EBV顆粒與后來的惡組細(xì)胞中的EBV顆粒相同。

由此推論可能原本正常的組織細(xì)胞受EBV感染后變成異常細(xì)胞，并發(fā)生克隆性擴(kuò)增，結(jié)果產(chǎn)生惡組。國內(nèi)梁平（1984）對(duì)8例惡組骨髓標(biāo)本做電鏡觀察，在2例惡組細(xì)胞內(nèi)見到Ⅳ型核小體，認(rèn)為它是細(xì)胞曾受病毒作用的一個(gè)形態(tài)學(xué)標(biāo)志。國外有人懷疑本病與遺傳因素有關(guān)，有父子先后發(fā)病的報(bào)道。國內(nèi)關(guān)敏等（1990）報(bào)道有2例為同胞兄弟，且其家系中另有1兄弟患病，3兄弟均在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，病情相同且均在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)死亡。近年來國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)惡組尸檢中全身淋巴組織呈現(xiàn)重度萎縮，推測(cè)患者伴有免疫功能缺陷。至于免疫缺陷是病因還是結(jié)果尚無定論?？傊?，病因至今仍不明確。

四、外周T細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)

根據(jù)惡組細(xì)胞浸潤部位的不同，臨床上可有不同的表現(xiàn)，從上述病理累及部位來看可累及造血組織（最常見），又可累及非造血組織，因此臨床表現(xiàn)多種多樣。國內(nèi)作者曾提出不少分型意見，如按Israels分為5型，實(shí)則多數(shù)惡組病理、臨床表現(xiàn)具有2型以上的特點(diǎn)。雖然Cazal將其簡化為內(nèi)臟型、皮膚型、兒童型，但認(rèn)為兒童與成人臨床差異不大。有提出病變主要累及造血組織稱普通型，主要累及非造血組織則稱特殊型。有關(guān)特殊型提法更多，如，皮膚型、胃腸型、肺型、腎型、神經(jīng)型、多發(fā)性漿膜炎型、腸穿孔型、巨脾及脾自發(fā)破裂型、慢性復(fù)發(fā)型，等等。

也有作者認(rèn)為臨床表現(xiàn)多樣，難以某型概括，臨床與病理對(duì)照也不盡一致，認(rèn)為分型對(duì)預(yù)后意義不大。對(duì)待分型國內(nèi)目前尚無統(tǒng)一意見。此外，有提出根據(jù)病程分急性和慢性（1年以上為慢性），由于慢性很少見，大多數(shù)病例發(fā)病急、病程短,故臨床上未強(qiáng)調(diào)急、慢之分。1975年在福建三明市召開的惡組座談會(huì)上對(duì)慢性型未作定論?，F(xiàn)將國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道（包括特殊類型）的862例綜合分析如下，以了解臨床表現(xiàn)的多樣性。

淋巴瘤有多嚴(yán)重?它能治好嗎?

　　淋巴瘤根據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織的分類，大約有超過80個(gè)不同的類型。目前治療方法很多，比如放療已經(jīng)成為此病最常見的治療方法，而且已經(jīng)取得了不錯(cuò)的效果。化療也在應(yīng)用到淋巴瘤的治療當(dāng)中，尤其是霍奇金淋巴瘤常用這種治療方式。下面就來介紹淋巴瘤可以治好嗎。
　　比如說低度惡性的淋巴瘤在進(jìn)行放療治療之后，患者的病情可以得到改善，有人主張?jiān)诜暖熤罄^續(xù)做化療，但是這種治療方法目前還存在不同意見，僅僅在有必要的時(shí)候考慮放療和化療聯(lián)合進(jìn)行。化療對(duì)此病治療已經(jīng)起到了比較不錯(cuò)的效果。有的患者采用聯(lián)合化療，在第一次做化療的時(shí)候病情就能夠得到極大的緩解，為患者后期生活質(zhì)量的改善提供了非常強(qiáng)大的保障。尤其是霍奇金病患者在采用化療之勞后，患者的初次化療緩解率可以維持在65%到85%左右。
　　一部分霍奇金淋巴瘤患者全身癥狀比較明顯，病情已經(jīng)連累到骨髓，此類患者進(jìn)行化療之后的效果比較差。但是，即便效果較差，通過化療治療后，患者的癥狀緩解程度仍然可以達(dá)到70%以上。部分患者的癥狀緩解程度可以維持在59%以上。如果科學(xué)的持續(xù)化療，患者第二次以及第三次化療之后，癥狀緩解甚至可以高達(dá)90%以上。需要注意，某些不利因素可能會(huì)影響到化療的治療結(jié)果，比如病情反復(fù)發(fā)作、患者的縱膈受到連累等。在化療期間應(yīng)該密切觀察患者的病情，有全身癥狀的患者，應(yīng)該在化療的同時(shí)服用藥物減輕癥狀。
　　有關(guān)淋巴瘤可以治好嗎就大致介紹完畢。應(yīng)該注意的是，此病由于種類較多，而且病情非常復(fù)雜，所以徹底治愈淋巴瘤目前還是非常困難的。尤其是部分患者不但患有淋巴瘤，而且體質(zhì)較差，尤其是一些老年人在患病后，治療起來更加困難。

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