清華大學高冠軍課題組Genome,Research揭示大量基因組“暗物質(zhì)”功能證據(jù)

清華大學高冠軍課題組Genome,Research揭示大量基因組“暗物質(zhì)”功能證據(jù)

2016年09月05日訊 傳統(tǒng)研究認為，人類所有的生命活動是由約2——3萬個蛋白質(zhì)編碼基因所支配（約占2%人類基因組）。超過95%的人類基因組并不編碼蛋白質(zhì)基因，而是構成了生命“暗物質(zhì)”--非編碼RNA。這些數(shù)目龐大的非編碼RNA由于既不編碼蛋白質(zhì)，又缺乏生物學功能的遺傳學證據(jù)，一直被很多科學家認為是真核生物基因組進化中“垃圾”信息。

2016年9月1日，清華大學生命科學學院高冠軍實驗室在國際著名期刊《Genome Research》正式刊發(fā)題為《長非編碼RNA在果蠅精子發(fā)生中的重要作用》（Critical roles of long noncoding RNAs in Drosophila spermatogenesis）的研究論文（Research Article）。該課題組將優(yōu)化后的CRISPR技術運用于lncRNA活體功能研究領域，以基因組強凈化的遺傳學鼻祖模式生物--果蠅為代表，通過高通量遺傳動物模型的建立，系統(tǒng)闡述了長鏈非編碼RNA（lncRNA）在精子發(fā)生過程中的重要作用，為揭示“暗物質(zhì)lncRNA”具有重要生物學功能提供了大量的遺傳學證據(jù)。

本世紀初，伴隨高通量測序技術發(fā)展，構成真核生物基因組中的大量“暗物質(zhì)”--lncRNA被鑒定出來，且在睪丸和腦組織中呈現(xiàn)高度特異性表達，暗示lncRNA的功能機制在精子發(fā)生與神經(jīng)調(diào)控兩個基礎生命學過程具有代表性。

高冠軍研究小組選擇基因強凈化的模式生物果蠅，系統(tǒng)性鑒定了128個睪丸特異性表達的lncRNA。并運用優(yōu)化后的CRISPR技術建立了105個lncRNA基因敲除體。通過對雄性果蠅育性測試、精子發(fā)生、發(fā)育、活力及核形態(tài)等進行觀察分析，研究人員發(fā)現(xiàn)近1/3的lncRNA基因的缺失會導致精子發(fā)育異常甚至完全不育。

同時部分測試的lncRNAs敲除果蠅均可通過易位轉(zhuǎn)基因得以完全或部分修復，表明這些lncRNAs主要以反式（trans）發(fā)揮作用。基因表達譜顯示，大部分功能性lncRNAs在精子發(fā)生中調(diào)控全局基因的表達。進化分析表明，與編碼基因相比，lncRNAs演化更快，且具有更大功能重要性的lncRNAs具有較高的序列保守性，暗示它們處于不斷的進化選擇之下。

另外，與蛋白編碼基因的開關調(diào)控作用不同，lncRNA可能多通過微調(diào)的方式調(diào)控全局基因表達，精心策劃雄性生殖細胞分化?？傊?，該研究彌補了大量功能性lncRNA在動物活體水平所缺乏遺傳學證據(jù)的空白，開啟了lncRNA所傳遞的生命信息研究的大門。

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