丙肝病毒（HCV）最新研究進(jìn)展

丙肝病毒（HCV）最新研究進(jìn)展

2016年09月03日訊 丙型肝炎由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致，主要由血液/體液傳播。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球有1.7億人感染HCV。在我國健康人群抗HCV陽性率為0.7%——3.1%，約3800萬人。由于病毒生物學(xué)特點(diǎn)和宿主免疫功能等多方面因素，機(jī)體免疫往往難以有效清除病毒，致使約50%——80%HCV感染者發(fā)展為慢性肝炎，其中20%——30%將發(fā)展成肝硬化。肝硬化患者中每年有1%——4%發(fā)展成為肝細(xì)胞癌癥。

HCV利用Netrin-1劫持宿主肝細(xì)胞

丙型肝炎病毒（HCV）是一種小型的包膜病毒：單股正鏈RNA病毒，包被在蛋白衣殼中，含有兩種糖蛋白的脂質(zhì)雙層包膜包繞著這種蛋白衣殼，而且包膜上有剌突。急性HCV感染能夠?qū)е赂窝?，但是這種病毒通常是以在肝臟中慢性感染的形式持續(xù)存在，并且這種持續(xù)存在能夠?qū)е赂闻K炎癥，以及最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌。HCV如何破壞肝細(xì)胞將它們變成病毒制造工廠仍然是個(gè)謎。

在一項(xiàng)新的研究中，來自法國里昂的Romain Parent和他的合作者發(fā)現(xiàn)一種小分子量分泌蛋白，Netrin-1，密切地參與HCV的生命周期。他們報(bào)道HCV增加肝細(xì)胞中的Netrin-1表達(dá)，接著，Netrin-1增加病毒RNA基因組數(shù)量和產(chǎn)生的病毒顆粒的傳染性。更為重要的是，他們提供證據(jù)證實(shí)Netrin-1也促進(jìn)HCV病毒被未感染的肝細(xì)胞攝取，這很可能是通過阻斷表皮生長因子受體（EGFR）內(nèi)化因而增加這種用于病毒攝取的輔因子在肝細(xì)胞表面上的數(shù)量來實(shí)現(xiàn)的。

HCV主要在肝臟的肝細(xì)胞（hepatocyte, 也譯作肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞）中進(jìn)行復(fù)制。它通過與幾種細(xì)胞表面蛋白的復(fù)雜相互作用而侵入這些肝細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)膜上進(jìn)行復(fù)制，特別是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。研究人員之所以研究Netrin-1在HCV感染中發(fā)揮的可能性作用，是因?yàn)橹暗难芯恳炎C實(shí)它參與幾種類型的癌癥以及與癌癥相關(guān)聯(lián)的炎癥性疾病。

研究人員首先研究從HCV患者體內(nèi)獲取的肝臟活組織樣品中的Netrin-1 mRNA數(shù)量，然后將這種數(shù)量與來自未感染HCV的病人的類似樣品進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)在被HCV感染的樣品中Netrin-1 mRNA數(shù)量顯著增加，增加了23倍，對HCV感染病人進(jìn)行抗病毒藥物治療能夠逆轉(zhuǎn)這種增加。類似地，HCV感染原代人肝細(xì)胞和在體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞系會導(dǎo)致這些細(xì)胞中的Netrin-1 mRNA數(shù)量大量增加，因而也會導(dǎo)致新翻譯的Netrin-1蛋白數(shù)量顯著增加。

已知Netrin-1 mRNA結(jié)合到La相關(guān)蛋白LARP1上，但是這種相互作用的功能重要性是不清楚的。研究人員發(fā)現(xiàn)LARP1也在促進(jìn)Netrin-1翻譯的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上特異性地與非結(jié)構(gòu)性HCV蛋白NS5A發(fā)生相互作用。再者，在過量表達(dá)和基因敲除研究中，Netrin-1水平直接與被HCV感染的肝細(xì)胞中HCV RNA數(shù)量和所產(chǎn)生的病毒顆粒的傳染性相關(guān)聯(lián)，而且Netrin-1很可能是通過直接結(jié)合到HCV病毒顆粒上來實(shí)現(xiàn)的。因此，研究人員作出結(jié)論，HCV感染促進(jìn)Netrin-1產(chǎn)生，接著，Netrin-1促進(jìn)HCV產(chǎn)生。

但是這不是Netrin-1對HCV生命周期的唯一影響。研究人員也提供證據(jù)證實(shí)表達(dá)的Netrin-1通過阻止EGFR內(nèi)化，增加肝細(xì)胞表面上的EGFR蛋白水平---以及活化的（磷酸化的）EGFR水平，而且這似乎促進(jìn)HCV病毒侵入肝細(xì)胞。

不同HCV變異體相互合作逃避免疫系統(tǒng)攻擊

在一項(xiàng)最新的研究中，美國研究人員開發(fā)出一種數(shù)學(xué)模型，能夠模擬病毒變異體和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體之間如何相互作用，然后利用這種模型來分析和解釋來自一組HCV感染者的數(shù)據(jù)，其中一些人已經(jīng)持續(xù)感染了20年。

研究人員指出，在感染人體之后，HCV進(jìn)化出很多變異體，而且作為這種HCV群體中的病毒成員，其行為并不像獨(dú)立個(gè)體，不同的病毒變異體會共同合作。它們有明確的職責(zé)分工，如利他性的病毒變異體會為了整個(gè)病毒群體的利益，引發(fā)宿主免疫系統(tǒng)攻擊自己，從而保護(hù)其他變異體免遭攻擊。

HCV在每個(gè)人體內(nèi)的進(jìn)化是不同的，隨著時(shí)間推移會產(chǎn)生不同的遺傳相關(guān)變異體。最終，病毒變異體和抗體會形成一種復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，針對一種病毒變異體的抗體也能夠與另一個(gè)變異體發(fā)生反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為交叉免疫反應(yīng)性。

但是，病毒缺乏大腦，也沒有神經(jīng)細(xì)胞，如何會產(chǎn)生人類往往也很難實(shí)現(xiàn)的團(tuán)隊(duì)合作精神呢？研究人員解釋說，病毒變異體并不直接互相溝通，但在這個(gè)病毒-抗體網(wǎng)絡(luò)中，它們通過抗體相互作用。當(dāng)一個(gè)抗體產(chǎn)生細(xì)胞對一種變異體作出反應(yīng)并隨后對另一種變異體作出反應(yīng)時(shí)，這種相互作用會影響這兩種變異體。當(dāng)這兩種病毒變異體與這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的相同抗體相互作用時(shí)，就會發(fā)生一種間接的相互作用?！?/p>

與人免疫缺陷病毒（HIV）不同，HCV不能抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)。許多科學(xué)家認(rèn)為，病毒感染的進(jìn)化就像一場“軍備競賽”，病毒一直發(fā)生變異，以保持比身體免疫系統(tǒng)領(lǐng)先一步。為了驗(yàn)證這一觀點(diǎn)，研究人員采用新一代基因測序數(shù)據(jù)，對HCV病毒群體進(jìn)行了詳細(xì)的分析。他們研究了HCV病毒群體的遺傳組成，甚至觀察了同一人所采集血液樣本所含有的HCV隨時(shí)間發(fā)生的進(jìn)化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不HCV變異體群體的數(shù)量或上升或下降，有一些會少量存留下來，而還有一些在貌似被免疫系統(tǒng)清除之后再次出現(xiàn)。在持續(xù)感染發(fā)展的后期階段，盡管免疫系統(tǒng)保持強(qiáng)勁，但是新的HCV變異體的進(jìn)化幾乎停止。研究人員認(rèn)為，“軍備競賽”理論無法解釋這些觀察結(jié)果。

研究人員通過他們的模型跟蹤HCV變異體和抗體，發(fā)現(xiàn)某些變異體促使宿主免疫系統(tǒng)攻擊自己以保護(hù)其他變異體。他們將這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象稱為“抗原合作（antigenic cooperation）”。抗體只抑制利他性的HCV變異體，從而使得其他病毒成員安然無恙。換言之，利他性的HCV變異體允許抗體來攻擊它們，從而犧牲自己，這樣其他的變異體就可得以生存，通過這種方式，利他性HCV變異體會欺騙免疫系統(tǒng)，致使免疫系統(tǒng)不能夠有效地響應(yīng)其他的變異體。本質(zhì)上，幸存的HCV變異體把利他性變異體當(dāng)作一把保護(hù)傘來保護(hù)自己。

這些研究結(jié)果可能會改變HCV疫苗的開發(fā)戰(zhàn)略。研究人員還希望監(jiān)測其他病毒的活動，以探討這種復(fù)雜的相互作用，是否也可能存在于其他病毒性群體網(wǎng)絡(luò)中。

發(fā)現(xiàn)HCV復(fù)制的關(guān)鍵組分

當(dāng)HCV感染細(xì)胞時(shí)，HCV會通過跨膜蛋白NS4B來形成一個(gè)富含脂質(zhì)的“膜網(wǎng)結(jié)構(gòu)（membranous web）”。這種結(jié)構(gòu)含有反應(yīng)中心，HCV在反應(yīng)中心進(jìn)行復(fù)制時(shí)可以免受宿主細(xì)胞抗病毒防御機(jī)制的攻擊。AH2肽位于NS4B內(nèi)部，是一種兩性螺旋片段，在重塑脂膜以形成膜網(wǎng)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，不過其具體作用機(jī)制還不完全清楚。

在一項(xiàng)新的研究中，來自英國南安普敦大學(xué)的研究人員組合使用核磁共振譜和分子動力學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)AH2與細(xì)胞中帶負(fù)電荷的脂雙層膜相互作用而使得脂雙層膜更具延展性。AH2促進(jìn)脂雙層膜內(nèi)負(fù)電荷磷脂分子聚集，減少脂雙層膜壓力，有利于脂雙層膜重構(gòu)，對反應(yīng)中心的形成十分重要。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)脂雙層膜中負(fù)電荷磷脂分子的出現(xiàn)似乎能促進(jìn)AH2解離，揭示磷脂分子聚集對調(diào)節(jié)NS蛋白相互作用關(guān)系具有潛在作用。當(dāng)研究人員給細(xì)胞膜導(dǎo)入無電荷脂質(zhì)時(shí)，AH2有不一樣的表現(xiàn)：形成更大復(fù)合體，減少細(xì)胞膜變形。

研究人員認(rèn)為，在分子水平上破解HCV如何劫持宿主細(xì)胞膜來幫助自身復(fù)制的機(jī)制，將有助人們發(fā)現(xiàn)HCV及類似病毒靶向治療的新位點(diǎn)，并開發(fā)出潛在的HCV治療藥物。

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