Cell：重磅！揭示氧氣抑制癌癥免疫療法機(jī)制(腫瘤生物免疫療法的原理)

Cell：重磅！揭示氧氣抑制癌癥免疫療法機(jī)制

2016年09月03日訊 在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）和國(guó)家過(guò)敏癥與傳染病研究所（NIAID）等機(jī)構(gòu)的研究人員在小鼠肺內(nèi)，鑒定出一種抗癌免疫反應(yīng)受到抑制的機(jī)制，其中肺部是很多癌癥的一種常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)。通過(guò)基因或藥物手段抑制免疫細(xì)胞的這種氧氣檢測(cè)能力就會(huì)阻止肺轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究結(jié)果在2016年8月25日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Oxygen Sensing by T Cells Establishes an Immunologically Tolerant Metastatic Niche”。論文共同通信作者之一是來(lái)自NCI癌癥研究中心的Nicholas Restifo博士。

癌癥轉(zhuǎn)移是大多數(shù)癌癥死亡的原因。長(zhǎng)期以來(lái)，人們猜測(cè)這種癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程需要擴(kuò)散性的癌細(xì)胞與它們擴(kuò)散到的細(xì)胞環(huán)境之間的合作。這種細(xì)胞環(huán)境的一種關(guān)鍵組分是局部的免疫系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠起著抵抗侵襲性癌細(xì)胞的作用。

科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)作為一種免疫細(xì)胞類型，T細(xì)胞含有一組檢測(cè)氧氣的蛋白，這些蛋白起著限制肺部炎癥的作用。然而，這項(xiàng)新研究表明氧氣也抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性，因而允許已擴(kuò)散到肺部的癌細(xì)胞逃避免疫檢測(cè)和建立轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞集落。

論文第一作者兼論文共同通信作者David Clever博士說(shuō)，“鑒于肺部是癌癥最為頻繁擴(kuò)散到的位點(diǎn)之一，我們猜測(cè)可能存在獨(dú)特的免疫過(guò)程輔助腫瘤細(xì)胞在肺部站穩(wěn)腳跟。因?yàn)檠鯕馐欠尾恐械囊环N無(wú)所不在的局部環(huán)境因子，我們想要研究氧氣可能在調(diào)節(jié)肺部中免疫反應(yīng)中發(fā)揮什么作用。”

研究人員發(fā)現(xiàn)這些被稱作含脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白（prolyl hydroxylase domain-containing proteins, PHD蛋白）的氧氣檢測(cè)蛋白在T細(xì)胞中起著阻止對(duì)經(jīng)常進(jìn)入肺部的無(wú)害顆粒產(chǎn)生過(guò)度免疫反應(yīng)的作用。這種保護(hù)機(jī)制也允許循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺部站穩(wěn)腳跟。特別地，研究人員發(fā)現(xiàn)PHD蛋白促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞---一類抑制免疫系統(tǒng)其他部分活性的T細(xì)胞---產(chǎn)生。他們也發(fā)現(xiàn)PHD蛋白限制炎性T細(xì)胞產(chǎn)生，抑制它們產(chǎn)生參與癌癥殺滅的分子的能力。

為了測(cè)試PHD蛋白是否促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在肺部中生長(zhǎng)，研究人員利用一種T細(xì)胞中缺乏PHD蛋白的“基因敲除”小鼠品系開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。這些PHD基因敲除小鼠與未發(fā)生這種基因改變的正常小鼠都接受黑色素瘤細(xì)胞注射。顯著的是，盡管正常小鼠的肺部存在大量的癌性黑色素瘤細(xì)胞，但是T細(xì)胞缺乏PHD蛋白的那些小鼠幾乎沒(méi)有表現(xiàn)出它們的肺部存在黑色素瘤的證據(jù)。

鑒于發(fā)現(xiàn)PHD蛋白抑制肺部的這種炎性免疫反應(yīng)，研究人員想知道抑制它們是否可能改善過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移（adoptive cell transfer）---一類利用病人自己的T細(xì)胞識(shí)別和攻擊癌癥的免疫療法---的療效。在過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移中，T細(xì)胞從病人的腫瘤組織中提取出來(lái)，在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)大量增殖后，與T細(xì)胞生長(zhǎng)因子一起靜脈注射到這名病人體內(nèi)，目的是希望這些細(xì)胞會(huì)返回到癌癥在人體中的部位并將它清除。

在這些實(shí)驗(yàn)中，研究人員在一種被稱作二甲基乙二?；拾彼幔╠imethyloxaloylglycine, DMOG）的藥物的存在下，對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞進(jìn)行增殖。在實(shí)驗(yàn)室中，這種藥物處理改善這些T細(xì)胞的癌癥殺死性質(zhì)，而且當(dāng)注射到在肺部已建立轉(zhuǎn)移性癌癥的小鼠體內(nèi)，這些經(jīng)過(guò)藥物處理的T細(xì)胞要比那些未經(jīng)過(guò)藥物處理的T細(xì)胞更好地清除癌癥。在其他的研究中，也已發(fā)現(xiàn)DMOG處理會(huì)改善人T細(xì)胞的癌癥殺死性質(zhì)。Restifo團(tuán)隊(duì)正在研究將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于人過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫療法臨床試驗(yàn)當(dāng)中。

Restifo說(shuō)，“過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫療法提供一種獨(dú)特的機(jī)會(huì)在體外操縱病人自己的T細(xì)胞。盡管我們的發(fā)現(xiàn)是在小鼠體內(nèi)完成的，但是我們渴望在人體內(nèi)測(cè)試破壞T細(xì)胞中的氧氣檢測(cè)機(jī)制-無(wú)論是通過(guò)藥物、基因手段還是調(diào)節(jié)環(huán)境中的氧氣---是否會(huì)增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法的療效。”

腫瘤生物免疫療法的原理

免疫系統(tǒng)是人體的防御體系，一方面發(fā)揮著清除細(xì)菌、病毒、外來(lái)異物的功能，另一方面消除體內(nèi)衰 老細(xì)胞以及發(fā)生突變的細(xì)胞（有的突變細(xì)胞會(huì)變成癌細(xì)胞）。機(jī)體免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞相互作用的結(jié)果決定了癌癥的最終演變。對(duì)于健康的人來(lái)說(shuō)，其免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大足以及時(shí)清除突變的癌細(xì)胞。但對(duì)于癌細(xì)胞病人來(lái)說(shuō)，普遍存在免疫系統(tǒng)低下，不能有效地識(shí)別、殺滅癌癥細(xì)胞；另一方面，癌癥細(xì)胞大量增殖，會(huì)進(jìn)一步抑制患者的免疫功能，而且，癌癥細(xì)胞有多種機(jī)制來(lái)逃脫免疫細(xì)胞的識(shí)別與殺傷，癌癥的免疫治療就是借助分子生物學(xué)技術(shù)和細(xì)胞工程技術(shù)，提高癌癥的免疫原性，給機(jī)體補(bǔ)充足夠數(shù)量的功能正常的免疫細(xì)胞和相關(guān)分子，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗瘤免疫應(yīng)答，提高癌癥對(duì)機(jī)體抗癌癥免疫效應(yīng)的敏感性，在體內(nèi)、外誘導(dǎo)癌癥特異性和非特異味性效應(yīng)細(xì)胞和分子，達(dá)到最終清除癌癥的目的。癌癥生物治療，其作用不是殺死全部癌癥細(xì)胞，而是由于當(dāng)癌癥細(xì)胞負(fù)荷明顯降低時(shí)，機(jī)體的免疫功能恢復(fù)后，通過(guò)清除微小的殘留病灶或明顯抑制了殘留癌癥細(xì)胞增殖的方式來(lái)達(dá)到治療癌癥的目的。癌癥免疫治療正是通過(guò)人為的干預(yù)，來(lái)調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺滅和抑制其增殖。 實(shí)驗(yàn)及臨床均提示機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有清除癌癥的作用，在原發(fā)性癌癥手術(shù)切除或經(jīng)氬氟刀等微創(chuàng)手術(shù)消融掉局部癌癥后，用免疫療法能殺滅剩余的癌癥細(xì)胞，消除復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的因素，增大治愈的可能性，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。 癌癥生物治療已被視為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四種治療方法。生物療法包括細(xì)胞因子治療、免疫細(xì)胞治療、基因治療、分子靶向治療和抗體治療等。

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