Nature：臨床試驗(yàn)表明抗體aducanumab治療阿爾茨海默病有戲

Nature：臨床試驗(yàn)表明抗體aducanumab治療阿爾茨海默病有戲

2016年09月03日訊 根據(jù)一項(xiàng)初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果，來自美國和瑞士的研究人員發(fā)現(xiàn)一種實(shí)驗(yàn)性藥物能夠清除輕度阿爾茨海默病患者大腦中的蛋白堆積和延緩他們的精神衰退。相關(guān)研究結(jié)果于2016年9月1日那期Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease”。

這種結(jié)果為最終可能開發(fā)出一種治療這種剝奪記憶和獨(dú)立性的疾病的方法提供希望，但是專家們提醒不要夸大這一發(fā)現(xiàn)的重要性。

研究人員說，這種被稱作aducanumab的藥物是僅有的最新的在一項(xiàng)早期的I期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出希望的抗體。其他的抗體藥物在決定性的III期的藥效試驗(yàn)中都以失敗告終。

英國倫敦大學(xué)學(xué)院老年精神病學(xué)教授Robert Howard（未參與這項(xiàng)研究）說，“盡管潛在地，這是一項(xiàng)激動人心的發(fā)現(xiàn)， 但是在激動之余保持相當(dāng)?shù)闹?jǐn)慎是比較重要的?！?/p>

“就此作出結(jié)論認(rèn)為這可能代表著一種有效地治療阿爾茨海默病的方法仍然為時過早?！?/p>

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，來自美國和瑞士的研究人員利用生物技術(shù)公司Biogen開發(fā)出的抗體aducanumab在165名輕度阿爾茨海默病患者體內(nèi)開展為期一年的測試。

一些患者每月接受這種抗體的注射，而其他的患者每月服用安慰劑。

研究人員報道，在接受這種抗體治療的那些患者的大腦中，所謂的淀粉樣蛋白斑塊“幾乎被完全清除了”。

淀粉樣蛋白是淀粉樣蛋白β（Aβ）粘附在一起時形成的堆積物，被猜測是導(dǎo)致阿爾茨海默病的機(jī)制之一。

論文共同作者、瑞士蘇黎世大學(xué)再生醫(yī)學(xué)學(xué)院教授Roger Nitsch說，“這種抗體的效果是非常令人印象深刻的?！?/p>

現(xiàn)在就是時候

研究人員說，在治療一年后，“在接受最高劑量的這種抗體治療的患者當(dāng)中，幾乎不能夠檢測到Aβ斑塊的存在?！?/p>

研究人員說，這支持以下一種猜測：Aβ斑塊確實(shí)導(dǎo)致阿爾茨海默病，但是還需開展進(jìn)一步的測試來一勞永逸地證實(shí)這一點(diǎn)。

美國亞利桑那州鳳凰城班納阿爾茨海默病研究所（Banner Alzheimer's Institute）研究員Eric Reiman針對這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果在Nature期刊上評論道，“確實(shí)，證實(shí)抗Aβ抗體治療延緩認(rèn)知下降將會引發(fā)我們理解、治療和預(yù)防阿爾茨海默病方面的變革?！?/p>

不過，這種抗體藥物也會產(chǎn)生副作用，包括大腦中液體堆積，以及頭痛。

去年，制藥巨頭禮來公司說，藥物solanezumab（也是一種抗體），當(dāng)用于治療早期的阿爾茨海默病患者時，有成功的希望。

針對這項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)結(jié)果，外面的專家都表達(dá)謹(jǐn)慎的樂觀態(tài)度。

英國愛丁堡大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授Richard Morris（未參與這項(xiàng)研究）說，“讓我們期待他們在接下來的步驟中取得成功?！?/p>

中國原創(chuàng)治療阿爾茨海默病新藥“九期一”獲批上市

本篇文章由：捧著馬臉沒有靈感寫作的深空小編為您呈現(xiàn)。小編整理了半天，給大家?guī)砹诉@篇文章。準(zhǔn)備好瓜子板凳，我們一起去瞧一瞧。
阿爾茨海默病俗稱老年癡呆癥，一旦患病，人的記憶力、思維判斷能力等會像被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去。據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會統(tǒng)計(jì)，目前全球約有4800萬患者，每3秒鐘還將增加一個新病例。中國患者約占20%，其治療仍然是世界性難題。隨著人口逐漸老齡化，阿爾茨海默病的危害越發(fā)顯現(xiàn)。
圖片來源：浙江衛(wèi)視《我就是演員之巔峰對決》
全球用于臨床治療阿爾茨海默病的藥物目前只有寥寥數(shù)款。各大制藥公司在過去20多年里相繼投入巨資研發(fā)新的藥物，大多宣告失敗。該領(lǐng)域已有17年無新藥上市。
11月2日傳來了振奮人心的消息。國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊上市注冊申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。
甘露特鈉膠囊是由上海藥物研究所、中國海洋大學(xué)和上海綠谷制藥歷時22年共同研制、開發(fā)的，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，也是全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物。借了上海試點(diǎn)藥品上市許可持有人制度、推動創(chuàng)新研發(fā)成果的東風(fēng)，得以快速上市，造福阿爾茨海默病患者和家庭。
這款中國原創(chuàng)、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，將為廣大阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。
“九期一”獲批上市，不僅填補(bǔ)世界空白，更滿足了眾多病患臨床急需用藥的期待。
“九期一”的1、2、3期臨床試驗(yàn)研究共有1199例受試者參加。其中3期臨床試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的全國34家三級甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗(yàn)由全球最大的新藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)艾昆緯負(fù)責(zé)管理。
為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表評分改善2.54分。九期一對患者的認(rèn)知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點(diǎn)，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。
，_備，藥品年內(nèi)投放市場。
圖片來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所
堅(jiān)持22年沒有放棄，糖藥領(lǐng)域被喚醒
今年9月，耿美玉團(tuán)隊(duì)已在《細(xì)胞研究》雜志上發(fā)表論文，揭示了GV-971抑制阿爾茨海默癥的作用機(jī)理。
據(jù)介紹，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，它能夠多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白，抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。最新研究發(fā)現(xiàn)，GV-971還通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重塑機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥病程進(jìn)展。
據(jù)中國科學(xué)網(wǎng)此前報道，耿美玉表示，“根據(jù)GV-971研發(fā)中發(fā)現(xiàn)的AD發(fā)病機(jī)制，老年人經(jīng)常食用海帶和酸奶，有助于預(yù)防AD的發(fā)生。”，他們還將進(jìn)一步深入研究，拓展GV-971的適應(yīng)癥，比如帕金森病、抑郁、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。
“傳統(tǒng)主流的藥物設(shè)計(jì)針對單一靶點(diǎn)，很難找到阻止AD發(fā)生發(fā)展的藥物?！惫⒚烙襁€表示，糖鏈?zhǔn)巧笪镔|(zhì)之一，由于糖類的化學(xué)結(jié)構(gòu)最難研究，因此糖是一個長期被忽視的靶點(diǎn)，糖藥物領(lǐng)域也如同一位沉睡的巨人亟待被喚醒。
從1997年發(fā)現(xiàn)第一個與老年癡呆癥有關(guān)的化合物算起，耿美玉團(tuán)隊(duì)已經(jīng)堅(jiān)持了整整22年。“確實(shí)感到過孤獨(dú)，因?yàn)閯e人都在做小分子藥物，而用糖類藥物來治療老年癡呆，不管是結(jié)構(gòu)確定、質(zhì)量控制、制備工藝、還是模型建立、評價體系、體內(nèi)代謝過程研究等，都沒有先例，挑戰(zhàn)巨大?！币宦纷邅恚钭尮⒚烙窀械津湴恋氖?，她堅(jiān)持了下來，從未放棄過?！斑@種堅(jiān)持，最初是作為科學(xué)家的一種使命感，后來目睹了患者的強(qiáng)烈需求，這種使命感變得更加迫切，已經(jīng)超越了科學(xué)興趣，成為了非常強(qiáng)大的支撐動力?！睘榱吮M快做出老年癡呆的治療性藥物，這么多年耿美玉沒有發(fā)過一篇相關(guān)論文，每天都是從家里到實(shí)驗(yàn)室，再從實(shí)驗(yàn)室到家里。
11月3日，中科院、上海市政府舉行新聞發(fā)布會，披露了這一藥物的研發(fā)過程、上市進(jìn)展等關(guān)鍵信息，圍繞何時能買到、治腦為何要清腸等問題，現(xiàn)場一一解答。
新聞發(fā)布會
批準(zhǔn)上市“有條件”
在國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上，九期一批準(zhǔn)上市附有“有條件”三個字，按照說明，國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
對此，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉給出解釋：“‘有條件批準(zhǔn)’是因?yàn)樵谛滤幧陥筚Y料中，關(guān)于大鼠長期致癌性試驗(yàn)正式報告沒有提交，但是試驗(yàn)已經(jīng)完成，統(tǒng)計(jì)結(jié)果也已經(jīng)全部完成，表明這個藥物與致癌性沒有任何相關(guān)性?！?br>據(jù)耿美玉介紹，常規(guī)來講，一個藥物所有資料全部正式報告完成之后才可以提交并發(fā)新藥證書，但是國家藥監(jiān)局考慮到阿爾茨海默病患者需求量非常大，并且特別是基于現(xiàn)在已經(jīng)完成的大鼠致癌試驗(yàn)結(jié)果，所以允許九期一先上市，同時要求研發(fā)團(tuán)隊(duì)在3個月之內(nèi)把資料補(bǔ)交上去。
“新藥研究是一個長期過程，需要在更多患者當(dāng)中得到驗(yàn)證，現(xiàn)在基礎(chǔ)研究也還是冰山一角。接下來會按照國家藥監(jiān)局的要求做新藥上市之后再評價以及真實(shí)世界的研究。“耿美玉說。
現(xiàn)在綠谷制藥正在積極推進(jìn)國際III期多中心的研究。
從腸道入手，治療腦內(nèi)疾?。?br>九期一是國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，代表一種全新的技術(shù)路線。
據(jù)研發(fā)團(tuán)隊(duì)介紹，臨床前作用機(jī)制表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨(dú)特作用機(jī)制，為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。
近年來，人們對胃腸道菌群的認(rèn)知逐漸加深，大量的研究表明胃腸道菌群與代謝性疾病、腦血管疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、腫瘤等有著密切的關(guān)系。目前研究證實(shí)，腸道菌群失衡與自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等疾病有密切聯(lián)系。
耿美玉研發(fā)團(tuán)隊(duì)的研究表明：在阿爾茨海默病進(jìn)程中，伴隨Aβ的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發(fā)生，腸道菌群的組成發(fā)生變化，繼而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物異常，異常的代謝產(chǎn)物刺激外周免疫炎癥，促使炎性免疫細(xì)胞Th1向大腦侵潤，引起腦內(nèi)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。口服九期一能夠重塑腸道菌群，降低異常代謝產(chǎn)物，阻止外周炎性免疫細(xì)胞向大腦的侵潤，抑制神經(jīng)炎癥，同時減少Aβ的沉積和Tau蛋白的磷酸化，從而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療阿爾茨海默病的目的。
III期臨床研究者對效果“非常滿意”
談到普遍最關(guān)心的效果問題，九期一III期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富介紹說：臨床III期有幾個比較主要的特點(diǎn)。
首先比較突出的特點(diǎn)是全世界第一個純安慰劑對照時間最長達(dá)到9個月安慰劑對照研究。
第二個特點(diǎn)，根據(jù)II期研究經(jīng)驗(yàn)，在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面更加嚴(yán)謹(jǐn)，入組更加嚴(yán)格，招募病人更加困難，入組篩選失敗率基本達(dá)到50%，所以研究是一個很漫長的，III期研究花了4年時間。
現(xiàn)在療效評估工具可能對輕的療效評估不是很敏感，像一張考卷一樣。輕度可能考試永遠(yuǎn)會比較好一點(diǎn)，病人是進(jìn)展性的，到了相對重一點(diǎn)，病人就發(fā)展相對比較快一點(diǎn)。療效的特點(diǎn)在III期驗(yàn)證確實(shí)是偏重一點(diǎn)的，看到的效果更加明顯。
現(xiàn)在主要療效指標(biāo)像考試一樣ADAS-Cog評分整體改善是2.54分，如果偏重一點(diǎn)將近改善5分，更加明顯?！氨容^做了6個月安慰劑研究有代表性的藥物多奈哌齊，全世界做了34項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照研究，在觀察半年的時候評分改善2.01分，相對來說在9個月的時間能夠改善2.54分，我個人認(rèn)為達(dá)到非常滿意的療效?！毙な栏徽f。
研發(fā)團(tuán)隊(duì)合照
12月底之前可以買到
患者何時可以買到？對此，綠谷制藥有限公司董事長呂松濤表示“12月底之前”。
“為了滿足更多患者的需求，上海市已經(jīng)在張江科學(xué)城給了綠谷制藥40畝生產(chǎn)建設(shè)用地，我們爭取今年年內(nèi)動工，計(jì)劃三年建成。到時候，這個工廠可以滿足每年200萬患者的用藥需求?！眳嗡蓾f。
據(jù)他介紹，這個工廠是完全按照美國GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的，建成之時，也許九期一在美國的新藥上市申請就能夠成功獲批。這個藥未來將從張江出口到全球。
藥價待定九期一計(jì)劃于12月底前上市，有需要的患者可以憑醫(yī)生處方去各大藥房購買。
上海市委常委、副市長吳清表示：至于醫(yī)保方面，上海在通過醫(yī)保、人才等各個方面的政策，能夠?qū)π滤幯兄坪蛯硇滤幧a(chǎn)銷售提供支持的，這些政策上都會全力推進(jìn)，提供支持。
結(jié)語
除了讓人興奮的“九期一”以外，還有很多我國在研的阿爾茲海默癥新藥即將面世。例如：
康弘藥業(yè)：治療阿爾茲海默癥新藥KH110已處于研發(fā)階段。
京新藥業(yè)：公司治療阿爾茲海默癥藥物卡巴拉汀膠囊已經(jīng)獲批，鹽酸美金剛已處于臨床中。
濟(jì)民制藥：與美加州大學(xué)爾灣分校在阿茲海默癥科研在中國的獨(dú)家合作伙伴，公司對其科研成果在中國技術(shù)轉(zhuǎn)化具有優(yōu)先權(quán)。
華海藥業(yè)：旗下子公司收到藥物臨床試驗(yàn)批件，該藥物用于治療阿爾茨海默癥。
未來讓我們共同期待！
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老年癡呆有藥治了，究竟是真的有的治，還是假傳？

如果獲得批準(zhǔn)，Aducanumab將成為第一種改善阿爾茨海默病臨床癥狀的藥物，它還將證明減少淀粉樣β-β在大腦中的積累將改善阿爾茨海默病的癥狀。“不是這樣。該藥此前曾宣布，對現(xiàn)有結(jié)果的分析表明，它不會減緩患者認(rèn)知功能的下降。

北大第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、教授孫永安于10月27日接受“科技日報”采訪?！霸撍幬镎f，它已經(jīng)被重新分析，并發(fā)現(xiàn)在一些人的積極結(jié)果。然后，它打算把它提交給FDA，但是FDA是否會批準(zhǔn)它，目前還不清楚。

今年3月，聯(lián)合開發(fā)抗阿爾茨海默病藥物Aduanumab的BiogenandEisai公司宣布，他們決定結(jié)束第三階段的臨床試驗(yàn)。對現(xiàn)有結(jié)果的分析表明，這種藥物不會減緩患者認(rèn)知功能的下降?！皩O永安說。

但在10月22日，一家美國生物技術(shù)公司宣布，它將在2020年初申請一種新的老年癡呆癥藥物。南，強(qiáng)調(diào)說，新英格蘭雜志曾經(jīng)寫過，對于美國的阿爾茨海默病患者有很多假藥、假藥、假藥，沒有治療這種疾病的辦法，所以你會發(fā)現(xiàn)各種其他的治療方法，治療應(yīng)該是標(biāo)準(zhǔn)的，特殊的認(rèn)知障礙患者門診服務(wù)，對神經(jīng)科醫(yī)生、老年人進(jìn)行調(diào)節(jié)、治療、治療，或能取得最好的效果，讓患者處于輕度-中度水平。

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