Nat,Mater：揭示肝臟清除納米材料機(jī)制

2016年08月31日訊 實(shí)現(xiàn)靶向療法潛力的最大挑戰(zhàn)之一就是阻止納米材料在肝臟或脾臟中積累。肝臟和脾臟是單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的一部分。它的任務(wù)過濾血液中的毒素。不幸的是，在執(zhí)行它的任務(wù)時(shí)，它已阻止納米藥物到達(dá)它們的靶位點(diǎn)。

為了解決這種難題，來自位于加拿大多倫多市的幾家研究機(jī)構(gòu)的研究人員利用量子點(diǎn)、金納米顆粒和二氧化硅納米顆粒，開展器官水平和亞器官水平的體外和體內(nèi)計(jì)算研究以便更好地理解單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和納米顆粒被捕獲的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)肝臟中的血流速度、細(xì)胞表型和物理位置在納米顆粒攝取中發(fā)揮著作用。他們指出未來的研究應(yīng)當(dāng)不僅涉及納米顆粒設(shè)計(jì)，而且也涉及某種類型的預(yù)處理。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月15日在線發(fā)表在Nature Materials期刊上，論文標(biāo)題為“Mechanism of hard-nanomaterial clearance by the liver”。

納米顆粒經(jīng)功能化處理后能夠靶向特定的細(xì)胞類型。這在治療癌癥和開發(fā)其他的靶向療法中有巨大的希望。然而，當(dāng)納米藥物在體內(nèi)測試時(shí)，它們被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)從血液中清除。這對所有類型的納米顆粒都是適用的。

在這項(xiàng)新的研究中，來自多倫多大學(xué)生物材料與生物醫(yī)學(xué)工程研究所的Kim M. Tsoi等人開展全器官和亞器官分析以便更好地理解單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如何攝取納米顆粒。在實(shí)驗(yàn)中，他們著重關(guān)注不可降解的“硬的”納米顆粒：量子點(diǎn)、金納米顆粒和二氧化硅納米顆粒。

在全器官水平上，Tsoi等人發(fā)現(xiàn)量子點(diǎn)首先被肝門三聯(lián)管附近的細(xì)胞清除，而且在首次通過肝竇狀隙時(shí)存在清除梯度。血液通過肝門三聯(lián)管流進(jìn)肝臟中，并通過中央靜脈流出肝臟。利用金納米顆粒也觀察到這種結(jié)果，而且不與它的表面功能化相關(guān)聯(lián)，盡管蛋白吸附似乎在納米顆粒攝取上發(fā)揮著作用。

下一個(gè)研究對象就是血液流速是否在納米顆粒攝取中發(fā)揮著作用。一旦到達(dá)肝臟，血液流動就會降低下來（從10--100 cm s-1下降到200--800 μm s-1）。Tsoi等人開發(fā)出一種數(shù)學(xué)模型，描述了肝臟內(nèi)的血液流動和納米顆粒捕獲的可能性。他們隨后將他們的計(jì)算結(jié)果與利用經(jīng)過量子點(diǎn)治療的大鼠開展的血細(xì)胞計(jì)數(shù)法獲得的結(jié)果進(jìn)行比較以便測試納米顆粒積累情況。顯著的是，盡管平流是對體內(nèi)血液流動的主要影響，但是擴(kuò)散是肝臟中的主要影響。他們發(fā)現(xiàn)肝臟捕獲納米顆粒的可能性增加了102--103倍，而且顆粒大小發(fā)揮著作用---顆粒越大，它越可能被肝臟吸附。

在亞器官水平上，Tsoi等人研究了哪些細(xì)胞類型在納米顆粒攝取中發(fā)揮著最大的作用。確定細(xì)胞攝取量子點(diǎn)的研究證實(shí)，與期待中的一樣，庫普弗細(xì)胞（Kupffer cell）吸附最大數(shù)量的量子點(diǎn)。然而，令人吃驚的是內(nèi)化到B細(xì)胞中的納米顆粒數(shù)量。在納米顆粒攝取中，B細(xì)胞似乎發(fā)揮著比想象中的更大的作用，不過庫普弗細(xì)胞仍然是清除納米顆粒的關(guān)鍵細(xì)胞。其他的細(xì)胞類型，包括內(nèi)皮細(xì)胞，也在清除納米顆粒中發(fā)揮著作用。

接下來，Tsoi等人通過研究脾臟中的納米顆粒攝取過程，測試了器官結(jié)構(gòu)是否影響肝臟中的納米顆粒攝取。他們發(fā)現(xiàn)在被脾臟清除的納米顆粒當(dāng)中，幾乎所有的納米顆粒都位于紅髓區(qū)。相比對全身的血液流動，在這個(gè)區(qū)域，血液流動減慢了。盡管一些納米顆粒停留在脾臟中，但是脾臟中的巨噬細(xì)胞要比肝臟中的庫普弗細(xì)胞吞噬更少的納米顆粒。這一點(diǎn)在體外和體內(nèi)的比較研究中得到證實(shí)。這就表明器官中的細(xì)胞類型在納米顆粒攝取中也發(fā)揮著作用。

這項(xiàng)研究為如何克服單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對納米顆粒的攝取提供了重要的見解?？茖W(xué)家們通常著重關(guān)注納米顆粒設(shè)計(jì)，但是這項(xiàng)研究提示著體內(nèi)環(huán)境在納米顆粒攝取中發(fā)揮著重要作用。研究人員指出操縱宿主環(huán)境可作為納米顆粒優(yōu)化的一種輔助策略。初步測試表明兩種可能的方法是改變血液流經(jīng)肝臟的速度和改變某些細(xì)胞的表型，這樣它們就不容易攝取納米顆粒。

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